Validation clinique prospective de la thérapie guidée par séquençage de nouvelle génération (NGS) et par organoïdes tumoraux dérivés du patient (PDO) chez les patients atteints de tumeurs solides avancées/inopérables (PDO)

Sous consentement éclairé, les patients subissent un prélèvement de tissus (excision radiologique, endoscopique ou chirurgicale). L'ADN est extrait des tissus et envoyé pour le séquençage de l'exome entier (WES), la culture organoïde et les tests de dépistage de drogues. Les mutations de l'ADN dans les modèles PDO seront déterminées à l'aide du séquençage de l'exome entier (WES). La charge mutationnelle et le profil des gènes conducteurs seront évalués pour déterminer leurs similitudes avec ceux identifiés dans les cancers primaires. Les données génétiques générées seront interprétées pour la réponse aux médicaments de ciblage moléculaire approuvés par la FDA. Les enquêteurs étudieraient les cultures PDO résistantes aux options chimiothérapeutiques disponibles. Ils seraient d'une valeur exceptionnelle pour étudier la sensibilité aux agents ciblés, offrant ainsi des options de traitement alternatives pour les maladies chimio-réfractaires. Sur la base de l'expérience passée, l'équipe du projet a développé un protocole opérationnel standard (SOP) dans la région et établi un pipeline d'analyse intégrative avec des données génomiques. Culture PDO et dépistage de médicaments guidé par le génome [ 12 ] Pour garantir l'utilité clinique de notre plateforme, les enquêteurs visent à proposer des options de médicaments pour chaque PDO dans un délai significatif. Dans ce cadre d'une durée généralement de 4 à 6 semaines, les enquêteurs doivent générer des organoïdes, étudier leur profil moléculaire et entreprendre un dépistage de médicaments ex vivo qui nous permettrait d'individualiser le traitement pour chaque patient. Les patients éligibles sont vus dans un comité PCT où les antécédents des patients, les résultats de laboratoire et radiologiques sont examinés. Avec son consentement éclairé à la participation à l'essai, le patient subit un prélèvement de tissus sur sa tumeur (par des méthodes radiologiques, endoscopiques ou chirurgicales). Les tumeurs échantillonnées sont ensuite soumises à une extraction d’ADN pour le séquençage de l’exome entier, la culture organoïde et le criblage de médicaments. Cela prend entre 2 et 4 semaines. Entre-temps, le patient est autorisé à recevoir un agent de chimiothérapie, un agent cible ou une hormonothérapie entre le moment de la biopsie et la disponibilité des résultats de dépistage du médicament. Un MDT examinera les résultats du dépistage des médicaments et recommandera l’utilisation d’un médicament avec une réponse dans un PDO. Lorsque plusieurs médicaments s'avèrent efficaces, l'oncologue référent a le pouvoir discrétionnaire final sur le choix de l'agent chimio ou ciblé.

Des évaluations tumorales seront effectuées au départ, toutes les 8 semaines. Les enquêteurs signalent tous les événements indésirables et événements indésirables graves sur la base des définitions du NCI CTCAE. Les enquêteurs signalent tous les EIG au CREC conjoint NTEC-CUHK dans les 24 heures suivant leur apparition. Les médecins principaux du CREC ont évalué tous les EIG.

Les enquêteurs visent à déterminer l'efficacité clinique du traitement guidé par le dépistage des médicaments NGS/PDO chez les patients atteints de tumeurs solides inopérables/avancées réfractaires à la chimiothérapie conventionnelle. Les enquêteurs corrèlent la réponse au médicament PDO ex vivo à la réponse clinique chez ces patients. Notre hypothèse est que le dépistage des médicaments WES et PDO peut identifier avec précision les médicaments candidats qui réduiront la taille de la tumeur et conféreront des avantages à ces patients.

Les enquêteurs supposent qu'une réponse au traitement avec un traitement standard est d'environ 10 %. Un traitement guidé par PDO et NGS améliorera probablement le taux de réponse à environ 30 % ou plus. Dans la première étape, 10 patients seront comptabilisés. S'il y a une ou moins de réponse, chez ces 10 patients, l'étude sera arrêtée. Sinon, 19 patients supplémentaires seront comptabilisés pour un total de 29. L'hypothèse nulle sera rejetée si 6 réponses ou plus sont observées chez 29 patients. Cette conception donne un taux d'erreur de type 1 de 0,05 et une puissance de 80 %. Les enquêteurs prévoient d'inscrire 40 patients ou plus sur une période de 2 ans, en supposant que chez environ 20 % des patients, la culture PDO échoue.