Prospectieve klinische validatie van Next Generation Sequencing (NGS) en patiënt-afgeleide tumororganoïden (PDO) geleide therapie bij patiënten met geavanceerde/inoperabele solide tumoren (PDO)

Bij geïnformeerde toestemming ondergaan patiënten weefselmonsters (radiologische, endoscopische of chirurgische excisie). DNA wordt uit weefsel geëxtraheerd en verzonden voor Whole-Exome Sequencing (WES), organoïdekweek en medicijntests. DNA-mutaties in PDO-modellen zullen worden bepaald met behulp van Whole-Exome Sequencing (WES). Mutatielast en driver-genenprofiel zullen worden beoordeeld op overeenkomsten met die geïdentificeerd bij primaire kankers. De gegenereerde genetische gegevens zullen worden geïnterpreteerd als reactie op door de FDA goedgekeurde moleculaire doelgerichte medicijnen. Onderzoekers zouden PDO-culturen bestuderen die resistent zijn tegen beschikbare chemotherapeutische opties. Ze zouden van uitzonderlijke waarde zijn bij het bestuderen van de gevoeligheid voor gerichte middelen, waardoor alternatieve behandelingsopties voor chemo-refractaire ziekten kunnen worden geboden. Op basis van ervaringen uit het verleden heeft het projectteam een ​​standaard operationeel protocol (SOP) in het gebied ontwikkeld en een pijplijn opgezet voor integratieve analyse met genoomgegevens. PDO-cultuur en genoomgestuurde geneesmiddelenscreening [ 12 ] Om de klinische bruikbaarheid van ons platform te garanderen, streven onderzoekers ernaar om geneesmiddelopties voor elke BOB binnen een zinvol tijdsbestek te leveren. In dit kader van doorgaans vier tot zes weken zullen onderzoekers organoïden genereren, hun moleculair profiel bestuderen en ex vivo screening van geneesmiddelen uitvoeren, waardoor we de therapie voor elke patiënt kunnen individualiseren. Patiënten die in aanmerking komen, worden gezien in een MDT-bord waar de ziektegeschiedenis, laboratorium- en radiologische resultaten van de patiënt worden beoordeeld. Met geïnformeerde toestemming voor deelname aan het onderzoek ondergaat de patiënt weefselmonsters van zijn tumor (via radiologische, endoscopische of chirurgische methoden). Bemonsterde tumoren worden vervolgens onderworpen aan DNA-extractie voor volledige exome-sequencing, organoïdekweek en screening van geneesmiddelen. Dit duurt tussen de 2 en 4 weken. In de tussentijd mag de patiënt een chemotherapiemiddel, een doelmiddel of hormoontherapie krijgen tussen het tijdstip van de biopsie en de beschikbaarheid van de resultaten van de geneesmiddelenscreening. Een MDT zal de resultaten van de geneesmiddelenscreening beoordelen en het gebruik van een geneesmiddel aanbevelen met een respons in een PDO. Wanneer wordt aangetoond dat verschillende geneesmiddelen werkzaam zijn, heeft de verwijzende oncoloog de uiteindelijke beslissingsbevoegdheid bij de keuze van het chemo- of gerichte middel.

Tumorbeoordelingen zullen bij baseline elke 8 weken worden uitgevoerd. Onderzoekers rapporteren alle bijwerkingen en ernstige bijwerkingen op basis van de definities in NCI CTCAE. Onderzoekers melden alle SAE's binnen 24 uur na het optreden ervan aan de gezamenlijke NTEC-CUHK CREC. Senior artsen bij CREC beoordeelden alle SAE's.

Onderzoekers streven ernaar de klinische werkzaamheid vast te stellen van NGS/PDO-medicijnscreeninggeleide behandeling bij patiënten met inoperabele/gevorderde solide tumoren die ongevoelig zijn voor conventionele chemotherapie. Onderzoekers brengen de respons op PDO-medicijnen ex vivo in verband met de klinische respons bij deze patiënten. Onze hypothese is dat WES- en PDO-medicijnscreening kandidaat-geneesmiddelen die de tumorgrootte zullen verkleinen en voordelen bij deze patiënten kunnen opleveren, nauwkeurig kunnen identificeren.

Onderzoekers gaan ervan uit dat de behandelingsrespons bij een standaardbehandeling ongeveer 10% zal zijn. Een PDO- en NGS-geleide behandeling zal het responspercentage waarschijnlijk verbeteren tot ongeveer 30% of meer. In de eerste fase zullen 10 patiënten worden verzameld. Als er één of minder respons is, wordt bij deze 10 patiënten het onderzoek stopgezet. Anders komen er nog eens 19 patiënten bij, voor een totaal van 29. De nulhypothese wordt verworpen als er bij 29 patiënten zes of meer reacties worden waargenomen. Dit ontwerp levert een type 1-foutpercentage van 0,05 en een vermogen van 80% op. Onderzoekers zijn van plan om over een periode van twee jaar 40 of meer patiënten te inschrijven, in de veronderstelling dat bij ongeveer 20% van de patiënten de PDO-kweek niet succesvol is.