Prospektywna walidacja kliniczna sekwencjonowania nowej generacji (NGS) i terapii kierowanej organoidami guza pochodzącego od pacjenta (PDO) u pacjentów z zaawansowanymi/nieoperacyjnymi guzami litymi (PDO)

Na podstawie świadomej zgody pacjenci poddawani są pobieraniu próbek tkanek (wycięcie radiologiczne, endoskopowe lub chirurgiczne). DNA jest ekstrahowane z tkanki i wysyłane do sekwencjonowania całego egzomu (WES), hodowli organoidów i testowania narkotyków. Mutacje DNA w modelach PDO zostaną określone za pomocą sekwencjonowania całego egzomu (WES). Obciążenie mutacyjne i profil genów kierujących zostaną ocenione pod kątem podobieństw do tych zidentyfikowanych w przypadku nowotworów pierwotnych. Wygenerowane dane genetyczne zostaną zinterpretowane pod kątem odpowiedzi na leki celowane molekularnie zatwierdzone przez FDA. Badacze będą badać kultury PDO oporne na dostępne opcje chemioterapii. Miałyby one wyjątkową wartość w badaniu wrażliwości na środki celowane, zapewniając alternatywne możliwości leczenia chorób opornych na chemioterapię. W oparciu o wcześniejsze doświadczenia zespół projektowy opracował standardowy protokół operacyjny (SOP) w tym obszarze i ustalił schemat analizy integracyjnej z wykorzystaniem danych genomu. Badania przesiewowe hodowli PDO i leków na podstawie genomu [ 12 ] Aby zapewnić przydatność kliniczną naszej platformy, badacze starają się dostarczać opcje leków dla każdego PDO w rozsądnych ramach czasowych. W ciągu typowo 4-6 tygodni badacze wygenerują organoidy, zbadają ich profil molekularny i przeprowadzą ex vivo badania przesiewowe leków, które pozwolą nam zindywidualizować terapię dla każdego pacjenta. Kwalifikujący się pacjenci są rozpatrywani przez komisję MDT, która przegląda historię przypadku pacjenta, wyniki badań laboratoryjnych i radiologicznych. Za świadomą zgodą na udział w badaniu pacjent zostaje pobrany (metodą radiologiczną, endoskopową lub chirurgiczną) tkanki guza. Pobrane próbki nowotworów poddaje się następnie ekstrakcji DNA w celu sekwencjonowania całego egzomu, hodowli organoidów i badania przesiewowego leku. Trwa to od 2 do 4 tygodni. W okresie przejściowym pacjent może otrzymać chemioterapię, lek docelowy lub terapię hormonalną pomiędzy momentem biopsji a dostępnością wyników badań przesiewowych leku. Zespół MDT dokona przeglądu wyników badań przesiewowych leku i zaleci zastosowanie leku z odpowiedzią w PDO. Jeżeli skuteczność kilku leków zostanie wykazana, ostateczną decyzję w sprawie wyboru środka chemioterapeutycznego lub leku celowanego podejmuje onkolog kierujący.

Ocena guza będzie przeprowadzana na początku badania, co 8 tygodni. Badacze zgłaszają wszystkie zdarzenia niepożądane i poważne zdarzenia niepożądane w oparciu o definicje zawarte w NCI CTCAE. Badacze zgłaszają wszystkie SAE do wspólnego NTEC-CUHK CREC w ciągu 24 godzin od ich wystąpienia. Starsi lekarze w CREC orzekali o wszystkich SAE.

Celem badaczy jest określenie skuteczności klinicznej leczenia przesiewowego pod kątem obecności leku NGS/PDO u pacjentów z nieoperacyjnymi/zaawansowanymi guzami litymi opornymi na konwencjonalną chemioterapię. Badacze korelują reakcję na lek PDO ex vivo z odpowiedzią kliniczną u tych pacjentów. Nasza hipoteza jest taka, że ​​badania przesiewowe leków WES i PDO mogą dokładnie zidentyfikować potencjalne leki, które zmniejszą rozmiar guza i przyniosą korzyści u tych pacjentów.

Badacze zakładają, że odpowiedź na leczenie w przypadku standardowego leczenia wynosi około 10%. Leczenie pod kontrolą PDO i NGS prawdopodobnie poprawi odsetek odpowiedzi do około 30% lub więcej. W pierwszym etapie zostanie zgromadzonych 10 pacjentów. Jeśli wystąpi jedna lub mniej odpowiedzi u tych 10 pacjentów, badanie zostanie zatrzymane. W przeciwnym razie zostanie zgromadzonych dodatkowych 19 pacjentów, co daje w sumie 29 pacjentów. Hipoteza zerowa zostanie odrzucona w przypadku zaobserwowania 6 lub więcej odpowiedzi u 29 pacjentów. Ten projekt daje współczynnik błędów typu 1 wynoszący 0,05 i moc 80%. Badacze planują włączyć do badania 40 lub więcej pacjentów w ciągu 2 lat, zakładając, że u około 20% pacjentów posiew PDO zakończy się niepowodzeniem.