Prospektive klinische Validierung der durch Next Generation Sequencing (NGS) und patientenabgeleitete Tumororganoide (PDO) gesteuerten Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenen/inoperablen soliden Tumoren (PDO)

Im Rahmen der Einwilligung nach Aufklärung werden den Patienten Gewebeproben entnommen (radiologische, endoskopische oder chirurgische Entfernung). DNA wird aus Gewebe extrahiert und zur Sequenzierung des gesamten Exoms (WES), zur Organoidkultur und zum Drogentest geschickt. DNA-Mutationen in PDO-Modellen werden mithilfe der Whole-Exome-Sequenzierung (WES) bestimmt. Die Mutationslast und das Profil der Treibergene werden auf Ähnlichkeiten mit denen bei primären Krebsarten untersucht. Die generierten genetischen Daten werden im Hinblick auf die Reaktion auf von der FDA zugelassene molekulare Targeting-Medikamente interpretiert. Die Forscher würden PDO-Kulturen untersuchen, die gegen verfügbare chemotherapeutische Optionen resistent sind. Sie wären von außerordentlichem Wert für die Untersuchung der Empfindlichkeit gegenüber zielgerichteten Wirkstoffen und würden alternative Behandlungsmöglichkeiten für chemorefraktäre Erkrankungen bieten. Basierend auf früheren Erfahrungen hat das Projektteam ein Standard Operational Protocol (SOP) in diesem Bereich entwickelt und eine Pipeline für die integrative Analyse mit Genomdaten etabliert. PDO-Kultur und genomgesteuertes Arzneimittelscreening [ 12 ] Um den klinischen Nutzen unserer Plattform sicherzustellen, sind die Forscher bestrebt, Arzneimitteloptionen für jedes PDO innerhalb eines sinnvollen Zeitrahmens bereitzustellen. In diesem Rahmen von typischerweise 4–6 Wochen sollen die Forscher Organoide erzeugen, ihr molekulares Profil untersuchen und ein Ex-vivo-Wirkstoffscreening durchführen, das es uns ermöglichen würde, die Therapie für jeden Patienten individuell anzupassen. Geeignete Patienten werden in einem MDT-Forum behandelt, wo die Krankengeschichte sowie die Labor- und radiologischen Ergebnisse der Patienten besprochen werden. Mit der Einwilligung nach Aufklärung zur Teilnahme an der Studie wird dem Patienten eine Gewebeprobe aus seinem Tumor entnommen (durch radiologische, endoskopische oder chirurgische Methoden). Die entnommenen Tumoren werden dann einer DNA-Extraktion zur Sequenzierung des gesamten Exoms, zur Organoidkultur und zum Drogenscreening unterzogen. Dies dauert zwischen 2 und 4 Wochen. In der Zwischenzeit darf der Patient zwischen dem Zeitpunkt der Biopsie und dem Vorliegen der Ergebnisse des Arzneimittelscreenings ein Chemotherapeutikum, ein Zielwirkstoff oder eine Hormontherapie erhalten. Ein MDT überprüft die Ergebnisse des Arzneimittelscreenings und empfiehlt die Verwendung eines Arzneimittels mit einer Reaktion in einem PDO. Wenn sich mehrere Medikamente als wirksam erweisen, liegt die letzte Entscheidung über die Wahl des Chemo- oder zielgerichteten Wirkstoffs beim überweisenden Onkologen.

Tumorbeurteilungen werden zu Studienbeginn alle 8 Wochen durchgeführt. Die Prüfer melden alle unerwünschten Ereignisse und schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf der Grundlage der Definitionen im NCI CTCAE. Ermittler melden alle SAEs innerhalb von 24 Stunden nach ihrem Auftreten dem Joint NTEC-CUHK CREC. Die leitenden Ärzte des CREC beurteilten alle SAEs.

Ziel der Forscher ist es, die klinische Wirksamkeit einer durch NGS/PDO-Arzneimittelscreening gesteuerten Behandlung bei Patienten mit inoperablen/fortgeschrittenen soliden Tumoren, die auf eine konventionelle Chemotherapie nicht ansprechen, zu bestimmen. Forscher korrelieren die Reaktion auf PDO-Arzneimittel ex vivo mit der klinischen Reaktion bei diesen Patienten. Unsere Hypothese ist, dass das WES- und PDO-Arzneimittelscreening Kandidatenmedikamente genau identifizieren kann, die die Tumorgröße reduzieren und diesen Patienten Vorteile bringen.

Die Forscher gehen davon aus, dass das Ansprechen auf die Behandlung bei der Standardbehandlung etwa 10 % beträgt. Eine PDO- und NGS-gesteuerte Behandlung wird die Ansprechrate wahrscheinlich auf etwa 30 % oder mehr verbessern. In der ersten Phase werden 10 Patienten aufgenommen. Wenn bei diesen 10 Patienten ein oder weniger Ansprechen auftritt, wird die Studie abgebrochen. Andernfalls werden weitere 19 Patienten gezählt, also insgesamt 29. Die Nullhypothese wird abgelehnt, wenn bei 29 Patienten 6 oder mehr Antworten beobachtet werden. Dieses Design ergibt eine Fehlerrate vom Typ 1 von 0,05 und eine Leistung von 80 %. Die Forscher planen, über einen Zeitraum von zwei Jahren 40 oder mehr Patienten aufzunehmen, wobei sie davon ausgehen, dass bei etwa 20 % der Patienten die PDO-Kultur erfolglos bleibt.