复方丹参滴丸微血管心绞痛干预（MAIDS） (MAIDS)

1. 研究背景冠状微血管疾病（MVD）是指冠状动脉前小动脉和小动脉在多种致病因素影响下，引起结构和/或功能异常而引起的劳力性心绞痛或心肌缺血的实验室证据的临床综合征。 冠状动脉微血管疾病患者的主要症状是劳累相关的胸痛发作。 仅根据症状很难区分冠状动脉微血管疾病患者和严重冠状动脉狭窄患者。 然而，以下临床特征提示患者患有冠状动脉微血管疾病。 可能性更大。 首先，多见于女性，约占冠状动脉微血管病变患者的56%-79%。 然而，大多数女性冠心病微血管疾病患者的首发症状是在绝经后，这与传统的女性冠心病患者没有什么不同。 其次，大多数症状是由劳累引起的，但无症状胸痛的患者也不少见。 仅表现为无症状胸痛的冠状动脉微血管疾病患者较少。 冠状动脉扩张受损、交感神经刺激和敏感性增加以及运动介导的冠状动脉收缩可导致冠状动脉微血管功能障碍和冠状动脉血流储备减少。 心绞痛长期反复发作影响患者的生活质量。 冠脉血流储备或心肌灌注储备显着降低的患者，尤其是女性患者，心血管不良事件的发生率可能较高。

   在药物治疗方面，目前推荐传统的抗缺血治疗方法，包括β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂和硝酸盐类药物。 如果症状持续，其他药物包括血管紧张素转换酶抑制剂、他汀类药物、伊伐布雷定、雷诺嗪和雌激素药物。 但临床上尚无特效药物治疗。 中药复方丹参滴丸的基础和临床研究发现，其具有改善血管内皮功能、缓解心绞痛的作用，在临床上得到广泛应用。 但其对冠状动脉储备功能和冠状动脉微血管疾病心绞痛的影响尚需进一步的临床研究证实。

2. 研究药物本研究主要研究的药物为复方丹参滴丸。 复方丹参滴丸（复方丹参滴丸，天士力控股集团有限公司生产）是由丹参、三七、冰片组成的复方中药制剂。 1994年被批准为治疗冠心病、心绞痛的药物。 临床疗效良好，具有起效快、毒性低、不良反应小、安全性高等特点。

复方丹参滴丸的有效成分为丹参、三七皂苷等水溶性酚酸类物质。 制备过程中添加冰片及辅料，通过特定工艺制成高度分散的固体分散体。 该药物有效成分纯度高、分散均匀、能通过粘膜快速吸收。 滴丸具有良好的固体分散效果。 其原理是将药物成分与基质熔化成固溶体，药物活性成分呈分子状态或极细形态。 晶态高度均匀地分散在基质中，药物溶出速度快，生物利用度较高。 舌下含服，能快速缓解心绞痛、胸闷。

复方丹参滴丸通过复方口服中药制剂多因素指纹图谱质量控制体系，实现了从药材、中间体到制剂的全过程质量控制方法（GAP-GEP-GMP），进一步提高了全过程质量复方丹参滴丸控制系统，经对近200批次复方丹参滴丸提取物和复方丹参滴丸进行检测分析，相似度达到90%以上，批次间产品质量稳定。 经过复方丹参滴丸的毒理学研究和亿万人的临床使用证实：无毒性，不良反应少，长期服用安全可靠。

复方丹参滴丸作为治疗稳定型心绞痛的中成药，被列入2018年国家基本药物目录A类和2019年国家基本医疗保险、工伤保险、生育保险药品目录。 以“复方丹参滴丸”为名，被写入20余部国家医学指南或共识，其中15部涉及心血管领域，包括《冠心病合理用药指南（第二版）》、《急性心肌用药《梗死中西医结合诊治指南》、《复方丹参滴丸临床应用中国专家建议》、《动脉粥样硬化中西医结合诊治专家共识》及西医》等。

国际循证研究方面，采用大样本、随机、双盲、安慰剂对照的RCT研究，在全球9个国家/地区的127个中心纳入1004名患者进行III期临床研究，表明美国FDA三期试验表明主要临床疗效指标为：显着增加患者的运动平缓时间，提高运动耐量。 与同类药物运动耐氧量增加时间相比，复方丹参滴丸具有明显优势。 次要疗效指标：有效减少每周心绞痛发作次数，显着减少每周硝酸甘油用量。

国内循证研究方面：复方丹参滴丸治疗稳定型心绞痛研究1011项，Meta分析16项，总入组人数超过10万人； 137项围PCI/溶栓期治疗研究，总参与人数超过10000人；复方丹参滴丸改善冠脉微循环障碍研究36项，填补了西药治疗的空白。

复方丹参滴丸联合西药治疗冠心病心绞痛的系统研究：纳入文献21篇，总例数2229例。 复方丹参滴丸联合西药治疗，对冠心病心绞痛患者有一定的益处，尤其是改善临床症状和心电图。 它对缺血状态和调节胆固醇水平具有突出的作用。

基于PubMed、EMBASE、CNKI、万方数据库的Meta分析研究阿司匹林联合复方丹参滴丸治疗冠心病的疗效。 该分析包括 14 项随机对照试验，共有 1,367 名患者参与。 结果表明，与单用阿司匹林相比，该药在缓解心绞痛症状、降低血脂方面能取得更显着的治疗效果。 卢玉红等.将128名冠心病患者随机分为几组。 对照组在常规治疗基础上口服阿司匹林,观察组在常规治疗基础上服用丹参滴丸。 2个月后观察组患者临床总有效率显着高于对照组。 与治疗前相比,两组患者最大血小板聚集率、血栓素B2)水平均显着降低,且观察组降低幅度较对照组更为明显。 由陈克基院士、葛均波院士、张民洲教授牵头，会同中医领域专家制定的《急性心肌梗死中西医结合诊疗指南》，西医、中西医结合、全国各地的方法论。 指南明确推荐复方丹参滴丸用于治疗急性心肌梗死。 推荐级别为指南中最高。 复方丹参滴丸可以缓解胸痛，降低患者心源性死亡的风险，改善患者的心功能。 以及生活质量的作用。

3.研究目的对微血管心绞痛患者进行复方丹参滴丸和空白对照的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究。

4. 研究设计 4.1 研究名称及注册 本项目中文名称为：复方丹参滴丸微血管心绞痛干预。 英文名称：复方丹参滴丸微血管心绞痛干预。 简称 MAIDS 研究。

4.2 研究设计：随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床研究。

4. 3种给药方案（双盲单次模拟）

1. 安慰剂组：安慰剂（外观与复方丹参滴丸相同，主要成分：淀粉。 生产单位：天津天士力股份有限公司），饭后口服，每日3次，每次20粒。
2. 治疗组：复方丹参滴丸（天津天士力股份有限公司），饭后口服，每日3次，每次20粒。

注：药品包装上的批号统一为“161299”。 5.研究对象 5.1患者来源：本院门诊及病房收治的因胸痛而经冠状动脉造影或冠状动脉CT检查无明显冠状动脉狭窄的患者。

5.2选择标准_

1. 具有劳力性心绞痛的典型症状；
2. 冠状动脉CTA或血管造影显示冠状动脉正常或狭窄<50%，或血运重建后残余冠状动脉狭窄<50%；
3. 静息或运动应激时心电图发现ST段缺血性下移（J点后水平或下斜下移>0.1mv，持续0.08s）；
4. 静脉腺苷注射前后经胸超声检查冠状动脉前降支血流储备试验CFR<2.5；
5. 患者同意参加这项研究。 5.3 排除标准 （1）年龄小于30岁或大于75岁； （2）有颈动脉内膜剥脱术或支架植入史，有脑卒中病史； (3)心肌炎、心包疾病、瓣膜病、心肌病； （4）难以控制的糖尿病（空腹血糖>7.0mmol/L）； (5)无法控制的高血压(收缩压>150毫米汞柱和/或舒张压>90毫米汞柱)； (6)家族性高胆固醇血症； (7)大动脉炎； （8）怀孕或哺乳期，或一年内打算生育者，或育龄期未采取有效避孕措施者； （9）肝功能异常（血清GPT水平超过正常值上限的3.0倍）或肾功能异常（血清肌酐水平超过2mg/dl）； （10）其他有临床意义的呼吸、消化、血液、感染、免疫、内分泌、神经精神、肿瘤疾病等，可能对患者造成严重危险的； （11）服用钾通道开放剂和活血化瘀中药制剂，改善微循环； (12)对动脉内注射造影剂、血液、血液制品过敏者； (13)正在参加其他临床研究的患者。

6.研究方法 6.1样本量 本次临床试验的实验药物和对照药物按照病例数按1:1的比例选取。 100名患者参加了初步实验。

6.2 随机分组随机分组方法采用中心随机法。 中央随机化系统采用DAS2.1.1软件生成随机数（00 1 -100）和药品包装号（B ZH001-100）。 系统中随机号与药品包装号是分开的。 研究人员通过向系统申请，获取受试者的药包编号。 同一受试者的随机号和药品包装号不同，但其对应的治疗方案在系统内是一致的。

6.3 研究过程签署知情同意书后，按照随机、双盲、安慰剂对照的方法将入选患者分为复方丹参滴丸治疗组和安慰剂组。 复方丹参滴丸或安慰剂用量：每日3次，每次20粒，共6个月。 每2个月进行一次随访，共计随访6个月。

6.4 筛选阶段

1. CTA或CAG检查：冠状动脉CTA或血管造影检查显示冠状动脉正常或狭窄<50%，排除冠状动脉心外膜血管痉挛；
2. 心电图：静息或运动负荷试验可见ST段缺血性下移，J点后水平或下移>0.1mv，持续0.08s。
3. 实验室检查：空腹6小时以上、血常规、尿常规、空腹血糖、丙氨酸转氨酶、门冬氨酸转氨酶、肌钙蛋白、血清肌酸磷酸激酶、尿素氮、肌酐、血浆总胆固醇、甘油三酯、低血糖、密度脂蛋白现有数据筛选阶段的胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、高敏C反应蛋白、凝血酶原时间不再复查。
4. 超声心动图：

签署知情同意书后，将进行以下检查：检查方法见附件1。

1. 常规超声检查：左心室胸骨旁长轴、心尖四腔、心尖二腔、心尖长轴及左心室心尖平面、乳头肌平面、二尖瓣平面短轴切面二维动态图像。 同时利用脉冲多普勒获得舒张期二尖瓣口血流频谱，利用组织多普勒获得二尖瓣环形运动频谱。 详情请参见附录1。
2. 声学腺苷对比试验：首先在彩色多普勒引导下观察远端冠状动脉左前降支，用脉冲多普勒超声测量血流速度，然后给予造影剂SonoVue（一瓶加8.5ml无菌生理盐水）推注，随后在20秒内缓慢注射5ml生理盐水，再次测量冠状动脉左前降支远端的血流速度。 最后，腺苷140 µg.kg -1分钟 -1通过连续静脉微泵注射给予6分钟。 在注射过程中，监测冠状动脉血流速度。 脉冲多普勒超声测量左前降支远端的最大冠状动脉血流速度。 这可以同时重复。 声学对比度增强了光谱信号。
3. 腺苷测试同时记录 12 导联心电图。
4. 超声造影记录冠脉血流后，左心室胸骨旁长轴、心尖四腔心、心尖二腔心、心尖长轴及左心室心尖平面的二维短轴切面记录乳头肌水平和二尖瓣水平。 动态图像。

6.5 登记和随访阶段

1. 病例分组选取100例患者，随机分为复方丹参滴丸组和对照组，每组50例。 复方丹参滴丸：20丸，每日3次；安慰剂：20 粒，每日 3 次。
2. 随访观察入组后2个月、4个月、6个月进行随访观察，包括临床情况、实验室检查、超声检查等。 安全评估。

7.疗效评价 7.1主要观察指标 6个月时超声测量左冠状动脉前降支血流储备（CFR）与基线的差异。

7.2 次要观察指标

1. 2 个月和 4 个月时超声测量的左前降支冠状动脉血流储备 (CFR) 与基线相比的差异。
2. 每周心绞痛发作次数；
3. 运动试验中出现心绞痛的时间； 4）运动试验时出现缺血性ST段压低的时间。

8. 安全性评估 包括临床不良反应、实验室指标等。 9. 不良事件观察和报告 9.1 不良事件的定义 不良事件是指自患者签署临床试验之日起，患者在本次临床试验中发生的任何不良医疗事件。知情同意书并被选择参加试验至最后一次随访，无论该事件是否与上述药物存在因果关系。 。

注意：不良反应可能是与药物相关的任何不适和无意识体征（包括异常的实验室测试结果）、症状或疾病（新发或恶化）。

符合不良事件定义的事件包括：

• 现有慢性或间歇性疾病恶化，包括频率和/或强度增加。
• 服用研究药物后新发现或诊断的疾病，即使该疾病可能在试验开始前就已存在。
• 怀疑由相互作用引起的体征、症状或临床后遗症。
• 疑似过量服用研究药物或合并用药引起的体征、症状或临床后遗症（过量本身不是不良事件/严重不良事件）。
• “缺乏功效”或“未能达到预期药理作用”本身不报告为不良事件或严重不良事件。 然而，由于缺乏疗效而导致的体征、症状和/或临床后遗症，如果符合不良事件或严重不良事件的定义，也将被报告为不良事件或严重不良事件。

不符合不良事件定义的事件包括：

• 医疗或外科手术（例如内窥镜检查、阑尾切除术）；导致手术的事件是不良事件。
• 不会发生不良医疗事件的情况（社会保障和/或入院便利）。

• 试验开始时存在或检测到的现有疾病或状况没有恶化，只有预期的日常波动。

  • 正在研究的疾病，或正在研究的疾病的预期进展、体征或症状。 除非情况比预想的更严重。

严重不良事件的定义“严重不良事件”是指在任何剂量下都可能发生的不良事件，并且会：

• 导致死亡；
• 威胁生命；注：“危及生命”是指事件发生时对象有死亡危险，而不是事件更严重时理论上可能导致死亡。
• 需要住院或长期住院；注：通常住院是指受试者留在医院或急诊室（通常至少过夜）接受无法在医生办公室或门诊完成的观察和/或治疗。 住院期间发生的并发症被视为不良事件。 如果并发症延长住院时间或符合任何其他严重不良事件的标准，则该事件被归类为严重不良事件。 当无法确定“住院”是否发生或是否必要时，将被视为严重不良事件。

与基线相比，择期住院治疗未使原有病情恶化，则不是不良事件。

• 造成残疾，或影响工作、生活能力；注：“残疾”是指个人正常生活能力严重受损。 不包括临床意义不大的不适，如常见的头痛、恶心、呕吐、腹泻、流感和意外外伤（如脚踝扭伤），这些症状可能会影响日常生活质量，但不会构成实质性干扰。
• 造成先天畸形；在其他情况下，医学或科学判断应确定不良事件报告是否适当。 例如，一些重要的医疗事件可能不会立即危及生命，导致死亡或住院治疗，但可能会伤害受试者或需要药物或手术干预以避免上述严重不良事件。 这些事件还应被视为严重不良事件，例如侵袭性或恶性癌症、需要在急诊室或家中密切监测的过敏性支气管痉挛、血液恶病质或不会导致住院治疗的惊厥、药物依赖或药物滥用。

9.2 药品不良反应 定义：指在合格药品正常使用和用量下发生的、与用药目的无关的有害反应。

不良反应判断的因果判断指标：

第 1 项：开始用药的时间和出现怀疑的时间之间是否存在合理的顺序？ 第2项：疑似不良反应是否符合药品已知的不良反应类型；第3项：疑似不良反应是否可以通过患者的病理状况、联合用药、联合治疗或既往治疗来解释；第4项：停药或减少剂量后，疑似不良反应是否减轻或消失；第5项：再次使用可疑药物后是否再次出现相同反应。

因果判断标准：根据以上五个判断指标的顺序进行判断。

研究者应根据下表评估不良事件、试验药物和联合用药之间可能存在的关联。

不良反应因果判断表

关键结果 判断指数 项目 1 项目 2 项目 3 项目 4 项目 5 肯定相关 + + - + + 可能相关 + + - + ？ 可能相关 + + ± ± ? 可疑 + - ± ± ? 不可能相关+ - + - -

解释：+肯定，-否定，±难以肯定或否定，？ 情况未知。

1.根据上表判断下列5级不良事件与药物之间的关系。

(1) 肯定相关，(2) 可能相关，(3) 可能相关，(4) 可疑，(5) 不可能相关。

2.不良反应发生率以1+2+3+4例总数为分子，所有入选的可评价不良反应的病例为分母计算。

9.3在综合考虑合并症和合并用药的基础上记录不良事件，并评价其与实验的相关性。 药物的相关性并由医生详细记录。

如果发现不良事件，观察医师可以根据情况决定是否终止观察。 对因不良事件停药的病例应进行跟踪调查，并详细记录结果。 治疗期间或治疗后出现安全性检测指标（血、尿、便常规、心电图、肝功能、肾功能）异常，应及时填写不良事件表，适时复核，并沟通与受试者的发病、治疗等情况进行综合分析，以确定是否与实验药物有关。

9.4 严重不良事件的处理对于临床试验过程中发生的任何严重不良事件（包括需要住院、长期住院、致残、影响工作能力、危及生命或死亡、造成先天畸形等事件），研究者应立即响应患者的请求。 除采取紧急措施外，受试者还必须立即向山东大学齐鲁医院国家药物临床试验机构伦理委员会和负责研究的主要研究单位天津天士力股份有限公司报告。 严重不良事件报告的内容应包括：患者姓名、随机编号、参与研究的时间、严重不良事件的开始日期和停止日期、严重不良事件的最大强度、严重不良事件与研究药物之间可能的关系、由于严重不良事件是否需要改变研究药物、因严重不良事件而给予患者的治疗、严重不良事件发生时的伴随药物治疗以及严重不良事件的结果。

10 数据管理与统计分析 10.1 数据管理

1. 建立数据库：数据管理员根据研究计划和CRF建立EXCEL数据库，并根据数据验证计划（DVP）建立逻辑验证。 测试合格后放行使用。
2. 数据录入：数据录入人员进行独立的双重录入和双重检查。 不一致的结果将对照CRF逐项检查和修正，直至结果完全一致。
3. 数据问答：数据录入完成后，数据管理员根据DVP的手动验证计划进行问题筛选，向研究人员开放数据库访问，并远程解答问题。 数据管理员回答问题，并可以在必要时再次提出问题，直到数据“干净”。
4. 数据库锁定：主要研究员、统计分析人员和数据管理人员共同签署《数据库锁定记录》后，数据管理员对数据库进行锁定。
5. 数据库提交：数据管理员将数据库提交给统计员。

10.2 统计分析数据集

1. 完整分析集（FAS）：至少使用过一次研究药物的所有随机入组病例的集合。
2. 符合试验方案集（PPS）：是由完全符合试验方案的受试者生成的数据集。 依从性包括接受的治疗、主要终点测量的可用性以及对试验方案没有重大影响。 违规等。PPS 分析用于主要疗效结果测量。
3. 安全数据集（SS）：接受至少一种治疗并有治疗后安全指标记录的实际数据。 不良反应发生率以SS病例数为分母。

10.3统计方法 9.3.1受试者分布分析

1. 列出选择并完成试验的受试者数量，并确定三个分析数据集（FAS、PPS、SS）。
2. 对未进入PPS的原因进行分类分析，并计算不同类别的受试者数量。
3. 详细列出群体分类，包括未纳入 PPS/FAS/SS 的原因。
4. 绘制主题分布流程图。 10.3.2 人口统计数据和基线分析

描述性统计人口统计信息和其他基线特征值：

1. 计算连续变量的病例数、平均值、标准差、95%CI、最小值和最大值。
2. 计数和分级数据计算频率和成分比例。
3. 推论统计结果（P 值）列为描述性结果。 10.3.3 用药依从性和伴随用药分析

1. 计算用药依从性在80%-120%范围内的受试者百分比，并使用χ2检验或Fisher精确概率法比较组间差异。
2. 药物暴露，使用t检验比较组间差异。
3. 计算联合用药受试者的百分比，并使用χ2检验或Fisher精确概率法比较组间差异。

10.3.4 疗效分析 (1)主要疗效指标分析 6个月时超声测得的FR及两组间基线比较采用t检验。

（2）分析2个月、4个月超声测量的次要疗效指标FR，并采用t检验比较两组基线；

• 对于每周心绞痛发作次数，采用t检验比较组间差异；

  • 运动试验中心绞痛发生时间采用t检验比较组间差异；

    • 运动试验中出现缺血性ST段下移的时间，采用t检验比较组间差异； 10.3.5 安全性分析 (1) 计算不良事件/反应、严重不良事件/反应、导致退出的不良事件/反应的发生率。

      （2）详细列出各种不良事件/反应、严重不良事件/反应、导致退出的不良事件/反应的病例。

      (3)列出用药前后实验室检查和心电图的交叉表。

      （四）实验室检查、心电图、生命体征较基线变化及实测值的描述性统计。

      （5）详细列出化验、心电图、体检等异常值。

10.3.6统计软件

1. 使用S PSS 软件进行分析。
2. 所有统计检验均采用双侧检验，P值小于或等于0.05视为具有统计显着性。
3. 统计分析计划中将提供详细的统计方法。