Mikrovaskuläre Angina-Intervention mit der zusammengesetzten Danshen Dripping Pill (MAIDS) (MAIDS)

1. Forschungshintergrund Bei der koronaren mikrovaskulären Erkrankung (MVD) handelt es sich um ein klinisches Syndrom, bei dem es sich um Labornachweise einer Belastungsangina oder einer Myokardischämie handelt, die durch strukturelle und/oder funktionelle Anomalien präkoronarer Arteriolen und Arteriolen unter dem Einfluss mehrerer pathogener Faktoren verursacht werden. Die Hauptsymptome von Patienten mit koronarer mikrovaskulärer Erkrankung sind belastungsbedingte Brustschmerzattacken. Es ist schwierig, Patienten mit koronarer mikrovaskulärer Erkrankung allein aufgrund der Symptome von Patienten mit schwerer Koronarstenose zu unterscheiden. Die folgenden klinischen Merkmale deuten jedoch darauf hin, dass Patienten an einer koronaren mikrovaskulären Erkrankung leiden. Es ist wahrscheinlicher. Erstens kommt es häufiger bei Frauen vor und macht etwa 56–79 % der Patienten mit koronarer mikrovaskulärer Erkrankung aus. Allerdings treten bei den meisten Patientinnen mit koronarer mikrovaskulärer Erkrankung die ersten Symptome nach der Menopause auf, was sich nicht von herkömmlichen Patientinnen mit koronarer Herzkrankheit unterscheidet. Zweitens werden die meisten Symptome durch Anstrengung hervorgerufen, es ist jedoch nicht ungewöhnlich, dass Patienten unter stillen Brustschmerzen leiden. Es gibt weniger Patienten mit koronarer mikrovaskulärer Erkrankung, die lediglich mit stillen Brustschmerzen vorstellig werden. Eine beeinträchtigte Koronardilatation, eine erhöhte sympathische Stimulation und Empfindlichkeit sowie eine durch körperliche Betätigung verursachte Koronarverengung können zur Entwicklung einer koronaren mikrovaskulären Dysfunktion und einer verringerten Koronarflussreserve führen. Langfristig wiederkehrende Angina-pectoris-Anfälle beeinträchtigen die Lebensqualität des Patienten. Bei Patienten mit deutlich verringerter koronarer Blutflussreserve oder myokardialer Perfusionsreserve, insbesondere bei weiblichen Patienten, kann es zu einer höheren Inzidenz unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse kommen.

   Was die medikamentöse Behandlung betrifft, werden derzeit traditionelle antiischämische Behandlungsmethoden empfohlen, darunter β-Blocker, Calciumionenantagonisten und Nitrate. Wenn die Symptome anhalten, sind andere Medikamente wie Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer, Statine, Ivabradin, Ranolazin und Östrogen-Medikamente hilfreich. Es gibt jedoch keine spezifische klinische medikamentöse Behandlung. Grundlegende und klinische Studien der traditionellen chinesischen Medizin „Danshen Dripping Pill“ haben ergeben, dass sie die Gefäßendothelfunktion verbessern und Angina pectoris lindern kann und in der klinischen Praxis häufig eingesetzt wird. Seine Wirkung auf die koronare Reservefunktion und Angina pectoris bei koronaren mikrovaskulären Erkrankungen muss jedoch durch weitere klinische Forschung bestätigt werden.

2. Studienmedikament Das in dieser Studie untersuchte Hauptmedikament ist die Compound Danshen Dripping Pill. Compound Danshen Dripping Pills (Compound Danshen Dripping Pills, hergestellt von Tasly Holding Group Co., Ltd.) ist ein zusammengesetztes Präparat der traditionellen chinesischen Medizin, das aus Salvia miltiorrhiza, Panax notoginseng und Borneol besteht. Im Jahr 1994 wurde es als Medikament zur Behandlung von koronarer Herzkrankheit und Angina pectoris zugelassen. Es hat eine gute klinische Wirksamkeit und zeichnet sich durch einen schnellen Wirkungseintritt, eine geringe Toxizität, geringe Nebenwirkungen und eine hohe Sicherheit aus.

Die Wirkstoffe der zusammengesetzten Danshen-Tropftabletten sind wasserlösliche Phenolsäuren wie Salvia Miltiorrhiza und Panax Notoginseng-Saponine. Während des Herstellungsprozesses werden Borneol und Hilfsstoffe zugesetzt und durch ein spezielles Verfahren eine hochdisperse Feststoffdispersion hergestellt. Die Wirkstoffe des Arzneimittels weisen eine hohe Reinheit auf, sind gleichmäßig verteilt und können schnell über die Schleimhaut aufgenommen werden. Die tropfenden Pillen haben eine gute Feststoffdispersionswirkung. Das Prinzip besteht darin, die Arzneimittelbestandteile und die Matrix zu einer festen Lösung zu schmelzen, und die Wirkstoffe des Arzneimittels liegen im molekularen Zustand oder in extrem feiner Form vor. Der kristalline Zustand ist sehr gleichmäßig in der Matrix verteilt, mit schneller Wirkstoffauflösung und höherer Bioverfügbarkeit. Es kann sublingual eingenommen werden und kann Angina pectoris und Engegefühl in der Brust schnell lindern.

Compound Danshen Dripping Pill hat durch das Multi-Faktor-Fingerabdruck-Qualitätskontrollsystem zusammengesetzter oraler chinesischer Medizinpräparate eine Methode zur Qualitätskontrolle des gesamten Prozesses von medizinischen Materialien über Zwischenprodukte bis hin zu Präparaten (GAP-GEP-GMP) erreicht und so die Qualität des gesamten Prozesses weiter verbessert Kontrollsystem von Compound Danshen Dripping Pill: Nach dem Testen und Analysieren von fast 200 Chargen Compound Salvia Miltiorrhizae Dropping Pills Extract und Compound Salvia Miltiorrhizae Dropping Pills beträgt die Ähnlichkeit über 90 % und die Qualität der Produkte ist zwischen den Chargen stabil. Es wurde durch die toxikologische Studie der Compound Danshen Dripping Pill und die klinische Anwendung bei Hunderten Millionen Menschen bestätigt: Es weist keine Toxizität auf, weist nur wenige Nebenwirkungen auf und ist sicher und zuverlässig für die Langzeitanwendung.

Als chinesisches Patentarzneimittel zur Behandlung der stabilen Angina pectoris ist die Compound Danshen Dripping Pille in der Kategorie A des National Essential Drugs Catalogue 2018 und des National Basic Medical Insurance, Work Injury Insurance and Mothern Insurance Drug Catalogue 2019 enthalten. Unter dem Namen „Compound Danshen Dripping Pill“ wurde es in mehr als 20 nationale medizinische Leitlinien oder Konsens aufgenommen, von denen 15 den kardiovaskulären Bereich betreffen, darunter „Guidelines for Rational Medication in Coronary Heart Disease (2nd Edition)“, „ Akute Myokardmedikation „Richtlinien für die Diagnose und Behandlung von Infarkten durch integrierte traditionelle chinesische und westliche Medizin“, „Empfehlungen chinesischer Experten zur klinischen Anwendung der zusammengesetzten Danshen-Tropfpille“, „Expertenkonsens zur Diagnose und Behandlung von Atherosklerose durch integrierte traditionelle chinesische Medizin“. und westliche Medizin“ usw.

Im Hinblick auf die internationale evidenzbasierte Forschung wurden randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte RCT-Studien mit großen Stichproben verwendet und 1.004 Patienten in klinische Studien der Phase III in 127 Zentren in 9 Ländern/Regionen auf der ganzen Welt eingeschlossen dass die US-FDA-Phase III Die wichtigsten klinischen Wirksamkeitsindikatoren sind: die Belastungszeit des Patienten deutlich zu erhöhen und die Belastungstoleranz zu verbessern. Verglichen mit der Erhöhung der Sauerstofftoleranz bei körperlicher Betätigung ähnlicher Medikamente hat die Compound Danshen Dripping Pill offensichtliche Vorteile. Sekundäre Wirksamkeitsindikatoren: Reduzieren Sie effektiv die Anzahl der Angina-Attacken pro Woche und reduzieren Sie die wöchentliche Nitroglycerindosis erheblich.

In Bezug auf inländische evidenzbasierte Forschung: 1011 Studien zu Compound Danshen Dripping Pill zur Behandlung stabiler Angina pectoris, 16 Metaanalysen mit einer Gesamtrekrutierung von mehr als 100.000 Personen; 137 Studien zur Behandlung von Peri-PCI/Thrombolyse-Periode, die Gesamtzahl der Teilnehmer übersteigt 10.000; Es gibt 36 Studien zur Compound Danshen Dripping Pill, die koronare Mikrozirkulationsstörungen verbessert und die Lücke in der Behandlung in der westlichen Medizin schließt.

Systematische Untersuchung der zusammengesetzten Danshen Dripping Pill in Kombination mit westlicher Medizin zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit Angina pectoris: 21 Artikel wurden einbezogen, mit einer Gesamtzahl von Fällen von 2229. Die Kombination der Danshen Dripping Pill mit westlicher Medizin kann Patienten mit koronarer Herzkrankheit (Angina pectoris) von Nutzen sein, insbesondere durch die Verbesserung der klinischen Symptome und des Elektrokardiogramms. Es hat hervorragende Auswirkungen auf den ischämischen Zustand und die Regulierung des Cholesterinspiegels.

Eine auf PubMed-, EMBASE-, CNKI- und Wanfang-Datenbanken basierende Metaanalyse untersuchte die Wirksamkeit von Aspirin in Kombination mit der Compound Danshen Dripping Pill bei der Behandlung von koronarer Herzkrankheit. Die Analyse umfasste 14 randomisierte kontrollierte Studien mit insgesamt 1.367 Patienten. Die Ergebnisse zeigten, dass die Kombination im Vergleich zu Aspirin allein eine signifikantere therapeutische Wirkung bei der Linderung der Angina pectoris-Symptome und der Senkung der Blutfette erzielen kann. Lu Yuhong et al. teilten 128 Patienten mit koronarer Herzkrankheit nach dem Zufallsprinzip in Gruppen ein. Die Kontrollgruppe nahm orales Aspirin auf der Grundlage einer konventionellen Behandlung ein, und die Beobachtungsgruppe nahm Danshen-Tropfentabletten auf der Grundlage einer konventionellen Behandlung ein. Nach 2 Monaten war die gesamte klinische Wirksamkeitsrate der Patienten in der Beobachtungsgruppe signifikant höher als in der Kontrollgruppe. Im Vergleich zu vor der Behandlung waren die maximale Thrombozytenaggregationsrate und die Thromboxan-B2)-Spiegel der beiden Patientengruppen deutlich reduziert, wobei der Rückgang in der Beobachtungsgruppe deutlicher war als in der Kontrollgruppe. Die „Leitlinien für die Diagnose und Behandlung der integrierten traditionellen chinesischen und westlichen Medizin bei akutem Myokardinfarkt“ unter der Leitung der Akademiker Chen Keji, Akademiker Ge Junbo und Professor Zhang Minzhou wurden in Zusammenarbeit mit Experten auf den Gebieten der traditionellen chinesischen Medizin formuliert. Westliche Medizin, integrierte traditionelle chinesische und westliche Medizin sowie Methodik im ganzen Land. In der Leitlinie heißt es eindeutig, dass die zusammengesetzten Danshen Dripping Pills zur Behandlung eines akuten Myokardinfarkts empfohlen werden. Die Empfehlungsstufe ist die höchste in der Richtlinie. Die zusammengesetzte Danshen Dripping Pill kann Brustschmerzen lindern, das Risiko eines Herztodes des Patienten verringern und die Herzfunktion des Patienten verbessern. und die Rolle der Lebensqualität.

3. Forschungszweck: Bei Patienten mit mikrovaskulärer Angina pectoris wurde eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische klinische Studie mit der zusammengesetzten Danshen Dripping Pille und einer Blindkontrolle durchgeführt.

4. Forschungsdesign 4.1 Studientitel und Registrierung Der chinesische Name dieses Projekts lautet: Mikrovaskuläre Angina-Intervention mit Compound Danshen Dripping Pill. Englischer Name: Mikrovaskuläre Angina-Intervention mit der zusammengesetzten Danshen Dripping Pille. Wird als MAIDS-Studie bezeichnet.

4.2 Forschungsdesign: Randomisierte, doppelblinde, placeboparallel kontrollierte, multizentrische klinische Studie.

4. 3 Dosierungsschemata (doppelblinde Einzelsimulation)

1. Placebo-Gruppe: Placebo (das Aussehen ist das gleiche wie bei Compound Danshen Dripping Pill, Hauptbestandteil: Stärke. Produktionseinheit: Tianjin Tasly Co., Ltd.), oral nach den Mahlzeiten eingenommen, dreimal täglich, jeweils 20 Tabletten.
2. Behandlungsgruppe: Compound Danshen Dripping Pill (Tianjin Tasly Co., Ltd.), oral nach den Mahlzeiten eingenommen, dreimal täglich, jeweils 20 Tabletten.

Hinweis: Die Chargennummer auf der Arzneimittelverpackung lautet einheitlich „161299“. 5. Forschungsobjekte 5.1 Herkunft der Patienten: Patienten mit Brustschmerzen, die bei der Koronarangiographie oder Koronar-CT-Untersuchung keine offensichtliche Koronararterienstenose aufwiesen, wurden in die Ambulanzen und Stationen des Krankenhauses eingeliefert.

5.2Auswahlkriterien _

1. Mit typischen Symptomen einer Belastungsangina;
2. Koronare CTA oder Angiographie mit normaler Koronararterie oder <50 % Stenose oder <50 % Restkoronarstenose nach Revaskularisierung;
3. Im Ruhe- oder Belastungselektrokardiogramm findet sich eine ischämische Abwärtsverschiebung des ST-Segments (horizontale oder abfallende Abwärtsverschiebung hinter dem J-Punkt >0,1 mV, Dauer 0,08 s);
4. Transthorakaler Ultraschall vor und nach intravenöser Adenosininjektion zur Überprüfung des Blutflussreservetests der vorderen absteigenden Koronararterie, CFR <2,5;
5. Der Patient stimmte der Teilnahme an dieser Studie zu. 5.3 Ausschlusskriterien (1) jünger als 30 Jahre oder älter als 75 Jahre; (2) in der Vergangenheit eine Karotisendarteriektomie oder eine Stentimplantation sowie einen Schlaganfall in der Vorgeschichte haben; (3) Myokarditis, Perikarderkrankung, Herzklappenerkrankung und Kardiomyopathie; (4) schwer kontrollierbarer Diabetes (Nüchternblutzucker > 7,0 mmol/l); (5) unkontrollierbare Hypertonie (SBP > 150 mmHg und/oder DBP > 90 mmHg); (6) Familiäre Hypercholesterinämie; (7) Takayasu-Arteriitis; ( 8 ) Personen, die schwanger sind oder stillen, oder Personen, die beabsichtigen, innerhalb eines Jahres ein Kind zu bekommen, oder Personen, die im gebärfähigen Alter keine wirksamen Verhütungsmaßnahmen ergriffen haben; ( 9 ) Abnormale Leberfunktion (Serum-GPT-Spiegel übersteigt das 3,0-fache der Obergrenze des Normalwerts) oder abnormale Nierenfunktion (Serum-Kreatininspiegel übersteigt 2 mg/dl); ( 10 ) Andere klinisch bedeutsame Atemwegs-, Verdauungs-, Blut-, Infektions-, Immun-, endokrine, neuropsychiatrische, Tumorerkrankungen usw., die eine ernsthafte Gefahr für Patienten darstellen können; (11) Nehmen Sie K-Kanal-Öffner und Präparate der traditionellen chinesischen Medizin ein, die die Blutzirkulation aktivieren und Blutstauungen beseitigen, um die Mikrozirkulation zu verbessern; (12) Personen, die gegen die intraarterielle Injektion von Kontrastmitteln, Blut und Blutprodukten allergisch sind; (13) Patienten, die an anderen klinischen Studien teilnehmen.

6. Forschungsmethoden 6.1 Stichprobengröße Die experimentellen Medikamente und Kontrollmedikamente in dieser klinischen Studie werden entsprechend der Fallzahl im Verhältnis 1:1 ausgewählt. 100 Patienten wurden in das Vorexperiment aufgenommen.

6.2 Zufällige Gruppierung Die Randomisierungsmethode übernimmt die zentrale Randomisierungsmethode. Das zentrale Randomisierungssystem nutzt die Software DAS2.1.1 zur Generierung von Zufallszahlen (00 1 -100) und Arzneimittelverpackungsnummern (B ZH001-100). Im System werden Zufallszahlen und Arzneimittelverpackungsnummern getrennt. Der Forscher übergibt den Antrag an das System, um die Arzneimittelverpackungsnummer für den Probanden zu erhalten. Die Zufallszahl und die Arzneimittelverpackungsnummer desselben Subjekts sind unterschiedlich, aber ihre entsprechenden Behandlungspläne sind innerhalb des Systems konsistent.

6.3 Forschungsprozess Nach der Unterzeichnung der Einverständniserklärung wurden die ausgewählten Patienten nach einer zufälligen, doppelblinden, placebokontrollierten Methode in die Behandlungsgruppe mit der Compound Danshen Dripping Pille und die Placebogruppe eingeteilt. Dosierung der Compound Danshen Dripping Pille oder Placebo: 3-mal täglich, jeweils 20 Tabletten, für insgesamt 6 Monate. Nachuntersuchungen wurden alle 2 Monate durchgeführt und die Nachbeobachtungszeit betrug insgesamt 6 Monate.

6.4 Screening-Phase

1. CTA- oder CAG-Untersuchung: Eine CTA- oder Angiographie-Untersuchung der Koronararterien zeigt, dass die Koronararterien normal oder <50 % stenotisch sind und ein koronarer epikardialer Vasospasmus ausgeschlossen ist;
2. Elektrokardiogramm: Der Ruhe- oder Belastungstest zeigt eine ischämische Abwärtsverschiebung des ST-Segments, eine horizontale oder Abwärtsverschiebung hinter dem J-Punkt > 0,1 mV, die 0,08 Sekunden anhält.
3. Labortests: Fasten für mehr als 6 Stunden, Blutuntersuchung, Urinuntersuchung, Nüchternblutzucker, Alaninaminotransferase, Aspartataminotransferase, Troponin, Serumkreatinphosphokinase, Harnstoffstickstoff, Kreatinin, Gesamtcholesterin im Plasma, Triglyceride, Hypoglykämie. Die vorhandenen Daten zur Dichte von Lipoproteinen Cholesterin, High-Density-Lipoprotein-Cholesterin, hochempfindliches C-reaktives Protein und Prothrombinzeit während der Screening-Phase können nicht mehr überprüft werden.
4. Echokardiogramm:

Nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung werden die folgenden Inspektionen durchgeführt: Inspektionsmethoden finden Sie in Anhang 1.

1. Routinemäßige Ultraschalluntersuchung: zweidimensionale dynamische Bilder der linksventrikulären parasternalen Längsachse, der apikalen Vierkammer, der apikalen Zweikammer, der apikalen Längsachse und der linksventrikulären Apexebene, der Papillarmuskelebene und der Kurzachsenebene der Mitralklappe. Gleichzeitig wurde Pulswellen-Doppler verwendet, um das diastolische Spektrum des Blutflusses der Mitralklappenöffnung zu erhalten, und Gewebe-Doppler wurde verwendet, um das Spektrum der ringförmigen Bewegung der Mitralklappe zu erhalten. Einzelheiten finden Sie in Anhang 1.
2. Akustischer Kontrast-Adenosin-Test: Beobachten Sie zunächst die distale linke vordere absteigende Koronararterie unter Farbdoppler-Kontrolle, messen Sie die Blutflussgeschwindigkeit mit gepulstem Doppler-Ultraschall und verabreichen Sie dann das Kontrastmittel SonoVue (fügen Sie 8,5 ml sterile Kochsalzlösung zu einer Flasche hinzu) als Bolusinjektion. Anschließend werden langsam 5 ml normale Kochsalzlösung über 20 Sekunden injiziert und die Blutflussgeschwindigkeit der distalen linken vorderen absteigenden Koronararterie erneut gemessen. Schließlich Adenosin 140 µg.kg -1 Minute -1 wurde 6 Minuten lang durch kontinuierliche intravenöse Mikropumpeninjektion verabreicht. Während des Injektionsvorgangs wurde die Geschwindigkeit des koronaren Blutflusses überwacht. Mit dem Puls-Doppler-Ultraschall wurde die maximale koronare Blutflussgeschwindigkeit in der distalen linken vorderen absteigenden Arterie gemessen. Dies könnte gleichzeitig wiederholt werden. Akustischer Kontrast verstärkt Spektralsignale.
3. Der Adenosintest zeichnet gleichzeitig ein 12-Kanal-Elektrokardiogramm auf.
4. Nach der Erfassung des koronaren Blutflusses in der kontrastmittelverstärkten Ultraschalluntersuchung wurden die zweidimensionalen Kurzachsenschnitte der linksventrikulären parasternalen Längsachse, des apikalen Vierkammerherzens, des apikalen Zweikammerherzens, der apikalen Längsachse und der linksventrikulären Apexebene ermittelt , Papillarmuskelniveau und Mitralklappenniveau wurden aufgezeichnet. dynamische Bilder.

6.5 Einschreibungs- und Nachbereitungsphase

1. Fallgruppe: 100 Patienten wurden ausgewählt und nach dem Zufallsprinzip in eine Compound Danshen Dripping Pill-Gruppe und eine Kontrollgruppe mit jeweils 50 Fällen aufgeteilt. Compound Danshen Dripping Pill: 20 Tabletten, dreimal täglich; Placebo: 20 Tabletten, dreimal täglich.
2. Nachbeobachtung Nachbeobachtungen wurden 2 Monate, 4 Monate und 6 Monate nach der Aufnahme durchgeführt, einschließlich klinischer Zustände, Laboruntersuchungen und Ultraschalluntersuchungen. Sicherheitsbewertung.

7. Wirksamkeitsbewertung 7.1 Hauptbeobachtungsindikatoren Unterschied in der linken vorderen absteigenden Koronarflussreserve (CFR), gemessen durch Ultraschall nach 6 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert.

7.2 Sekundäre Beobachtungsindikatoren

1. Unterschied in der linken vorderen absteigenden Koronarflussreserve (CFR), gemessen durch Ultraschall nach 2 Monaten und 4 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert.
2. Anzahl der Angina-Attacken pro Woche;
3. Der Zeitpunkt, zu dem im Belastungstest Angina pectoris auftritt; 4) Der Zeitpunkt, zu dem während eines Belastungstests eine ischämische ST-Segment-Senkung auftritt.

8. Sicherheitsbewertung Einschließlich klinischer Nebenwirkungen, Laborindikatoren usw. 9. Beobachtung und Meldung unerwünschter Ereignisse 9.1 Definition unerwünschter Ereignisse Unter unerwünschten Ereignissen versteht man jedes unerwünschte medizinische Ereignis, das bei einem Patienten in dieser klinischen Studie ab dem Zeitpunkt auftritt, an dem der Patient das Protokoll unterzeichnet Sie müssen eine Einverständniserklärung abgeben und werden für die Teilnahme an der Studie bis zur letzten Nachuntersuchung ausgewählt, unabhängig davon, ob dieses Ereignis in einem ursächlichen Zusammenhang mit den oben genannten Medikamenten steht. .

HINWEIS: Eine unerwünschte Reaktion kann jegliches Unbehagen und unbewusste Anzeichen (einschließlich abnormaler Labortestergebnisse), Symptome oder Krankheiten (neu oder sich verschlimmernd) im Zusammenhang mit dem Medikament sein.

Zu den Ereignissen, die der Definition unerwünschter Ereignisse entsprechen, gehören:

• Verschlimmerung einer bestehenden chronischen oder intermittierenden Erkrankung, einschließlich erhöhter Häufigkeit und/oder Intensität.
• Eine Krankheit, die nach der Einnahme des Prüfpräparats neu entdeckt oder diagnostiziert wird, auch wenn sie möglicherweise bereits vor Beginn der Studie vorhanden war.
• Anzeichen, Symptome oder klinische Folgen, bei denen der Verdacht besteht, dass sie durch eine Wechselwirkung verursacht werden.
• Anzeichen, Symptome oder klinische Folgen, die durch eine vermutete Überdosierung des Prüfpräparats oder einer Begleitmedikation verursacht werden (eine Überdosierung selbst ist kein unerwünschtes Ereignis/schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis).
• „Mangelnde Wirksamkeit“ oder „Ausbleiben der erwarteten pharmakologischen Wirkung“ selbst werden nicht als unerwünschtes Ereignis oder schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis gemeldet. Allerdings werden auch Anzeichen, Symptome und/oder klinische Folgen aufgrund mangelnder Wirksamkeit als unerwünschte Ereignisse oder schwerwiegende unerwünschte Ereignisse gemeldet, wenn sie der Definition eines unerwünschten Ereignisses oder schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses entsprechen.

Zu den Ereignissen, die nicht der Definition eines unerwünschten Ereignisses entsprechen, gehören:

• Medizinischer oder chirurgischer Eingriff (z. B. Endoskopie, Blinddarmentfernung); Das dem Eingriff vorangehende Ereignis ist ein unerwünschtes Ereignis.
• Situationen, in denen keine unerwünschten medizinischen Ereignisse eintreten würden (Sozialversicherung und/oder Aufnahmeerleichterung).

• Es gab keine Verschlechterung bereits bestehender Krankheiten oder Zustände, die zu Beginn des Versuchs vorhanden waren oder festgestellt wurden, sondern lediglich erwartete Schwankungen von Tag zu Tag.

  • die untersuchte Krankheit oder der erwartete Verlauf, die Anzeichen oder Symptome der untersuchten Krankheit. Es sei denn, die Situation ist ernster als erwartet.

Definition eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses „schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis“ ist ein unerwünschtes Ereignis, das bei jeder Dosis auftreten kann und Folgendes bewirkt:

• Den Tod verursachen;
• lebensbedrohlich; Hinweis: „Lebensbedrohlich“ bedeutet, dass die Person zum Zeitpunkt des Eintretens des Ereignisses in Todesgefahr ist, und nicht, dass der Tod theoretisch eintreten könnte, wenn das Ereignis schwerwiegender wäre.
• Erfordert einen Krankenhausaufenthalt oder einen längeren Krankenhausaufenthalt; Hinweis: Unter einem Krankenhausaufenthalt versteht man in der Regel den Aufenthalt einer Person im Krankenhaus oder in der Notaufnahme (normalerweise mindestens über Nacht), um eine Beobachtung und/oder Behandlung zu erhalten, die nicht in der Arztpraxis oder Ambulanz durchgeführt werden kann. Komplikationen, die während des Krankenhausaufenthalts auftreten, gelten als unerwünschte Ereignisse. Ein Ereignis wird als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis eingestuft, wenn die Komplikation den Krankenhausaufenthalt verlängert oder die Kriterien für ein anderes schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis erfüllt. Wenn nicht festgestellt werden kann, ob ein „Krankenhausaufenthalt“ stattgefunden hat oder notwendig war, wird er als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis behandelt.

Ein elektiver Krankenhausaufenthalt, der eine bereits bestehende Erkrankung im Vergleich zum Ausgangswert nicht verschlimmert, ist kein unerwünschtes Ereignis.

• Verursacht eine Behinderung oder beeinträchtigt die Arbeits- und Lebensfähigkeit; Hinweis: „Behinderung“ bezieht sich auf eine erhebliche Beeinträchtigung der Fähigkeit einer Person, ein normales Leben zu führen. Beschwerden von geringer klinischer Bedeutung wie häufige Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Grippe und unfallbedingte Traumata (z. B. verstauchte Knöchel) werden nicht berücksichtigt und können die Lebensqualität im Alltag beeinträchtigen, stellen aber keine wesentliche Beeinträchtigung dar.
• Angeborene Fehlbildungen verursachen; In anderen Fällen sollte eine medizinische oder wissenschaftliche Beurteilung darüber entscheiden, ob die Meldung unerwünschter Ereignisse angemessen ist. Einige wichtige medizinische Ereignisse sind beispielsweise möglicherweise nicht unmittelbar lebensbedrohlich und führen zum Tod oder zu einem Krankenhausaufenthalt, können den Probanden jedoch schaden oder einen medikamentösen oder chirurgischen Eingriff erfordern, um die oben aufgeführten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse zu vermeiden. Diese Ereignisse sollten auch als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse betrachtet werden, wie z. B. invasiver oder bösartiger Krebs, allergischer Bronchospasmus, der eine engmaschige Überwachung in der Notaufnahme oder zu Hause erfordert, hämatologische Kachexie oder Krämpfe, die nicht zu einem Krankenhausaufenthalt, Drogenabhängigkeit oder Drogenmissbrauch führen.

9.2 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Definition: Bezieht sich auf schädliche Reaktionen, die bei normaler Anwendung und Dosierung qualifizierter Arzneimittel auftreten und nichts mit dem Zweck des Arzneimittels zu tun haben.

Kausale Beurteilungsindikatoren für die Beurteilung unerwünschter Reaktionen:

Punkt 1: Gibt es einen sinnvollen zeitlichen Ablauf zwischen dem Beginn der Medikation und dem Zeitpunkt des Auftretens des Verdachts? Punkt 2: Ob die vermutete Nebenwirkung mit der bekannten Nebenwirkungsart des Arzneimittels übereinstimmt; Punkt 3: Ob die vermutete Nebenwirkung durch den pathologischen Zustand des Patienten, Begleitmedikamente, Begleittherapien oder frühere Therapien erklärt werden kann; Punkt 4: Nach Absetzen des Arzneimittels oder Reduzierung der Dosis, ob die vermuteten Nebenwirkungen verringert sind oder verschwunden sind; Punkt 5: Ob die gleiche Reaktion nach erneutem Konsum der verdächtigen Droge erneut auftritt.

Kriterien für die Beurteilung der Kausalität: Beurteilung auf der Grundlage der Reihenfolge der oben genannten fünf Beurteilungsindikatoren.

Es obliegt dem Prüfer, mögliche Zusammenhänge zwischen unerwünschten Ereignissen, Studienmedikamenten und Begleitmedikamenten gemäß der folgenden Tabelle zu bewerten.

Tabelle zur Beurteilung von Ursache und Wirkung von Nebenwirkungen

kritisches Ergebnis Beurteilungsindex Projekt 1 Projekt 2 Projekt 3 Punkt 4 Punkt 5 Definitiv verwandt + + - + + wahrscheinlich verwandt + + - + ? kann relevant sein + + ± ± ? verdächtig + - ± ± ? Unmöglich verwandt + - + - -

Erklärung: + Bestätigung, - Verneinung, ± Schwer zu bestätigen oder zu leugnen,? Die Situation ist unbekannt.

1. Bestimmen Sie anhand der obigen Tabelle den Zusammenhang zwischen den folgenden unerwünschten Ereignissen 5. Grades und dem Arzneimittel.

(1) Definitiv verwandt, (2) Wahrscheinlich verwandt, (3) Möglicherweise verwandt, (4) Verdächtig, (5) Unmöglich verwandt.

2. Die Inzidenzrate unerwünschter Reaktionen wird unter Verwendung der Gesamtzahl von 1 + 2 + 3 + 4 Fällen als Zähler und aller ausgewählten Fälle, die hinsichtlich unerwünschter Reaktionen ausgewertet werden können, als Nenner berechnet.

9.3 Bei der Erfassung von unerwünschten Ereignissen soll auf Basis einer umfassenden Berücksichtigung von Komorbiditäten und Begleitmedikamenten die Relevanz für das Experiment beurteilt werden. Die Relevanz des Arzneimittels wird vom Arzt detailliert dokumentiert.

Wenn ein unerwünschtes Ereignis festgestellt wird, kann der beobachtende Arzt auf der Grundlage der Erkrankung entscheiden, ob die Beobachtung beendet werden soll. Fälle, in denen das Medikament aufgrund unerwünschter Ereignisse abgesetzt wurde, sollten weiterverfolgt und untersucht werden, und die Ergebnisse sollten detailliert aufgezeichnet werden. Wenn während oder nach der Behandlung eine Anomalie bei Sicherheitstestindikatoren (Blut, Urin, Stuhlgang, Elektrokardiogramm, Leberfunktion, Nierenfunktion) auftritt, sollte das Formular für unerwünschte Ereignisse rechtzeitig ausgefüllt, zu gegebener Zeit überprüft und mitgeteilt werden Mit dem Thema wird eine umfassende Analyse des Beginns, der Behandlung usw. durchgeführt, um festzustellen, ob es mit dem experimentellen Medikament zusammenhängt.

9.4 Umgang mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen Für alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, die während der klinischen Studie auftreten (einschließlich Ereignisse, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, längerer Krankenhausaufenthalt, Behinderung, Beeinträchtigung der Arbeitsfähigkeit, Gefährdung von Leben oder Tod, die Entstehung angeborener Missbildungen usw.), ist der Forscher verantwortlich wird umgehend auf die Anfrage des Patienten reagieren. Neben der Ergreifung von Notfallmaßnahmen muss sich der Proband auch unverzüglich bei der Ethikkommission der National Drug Clinical Trial Institution des Qilu Hospital der Shandong University und der Hauptforschungseinheit Tianjin Tasly Co., Ltd., der für die Forschung verantwortlichen Einheit, melden. Der Inhalt des Berichts über schwerwiegende unerwünschte Ereignisse sollte Folgendes umfassen: Name des Patienten, Zufallszahl, Dauer der Studienteilnahme, Start- und Enddatum schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, maximale Intensität schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, möglicher Zusammenhang zwischen schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und Studienmedikamenten, aufgrund schwerwiegender Nebenwirkungen. Ob das unerwünschte Ereignis eine Änderung des Studienmedikaments erforderte, der Behandlung, die dem Patienten aufgrund des schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses verabreicht wurde, der Begleitmedikation, wenn das schwerwiegende unerwünschte Ereignis auftrat, und des Ergebnisses des schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses.

10. Datenverwaltung und statistische Analyse 10.1 Datenverwaltung

1. Datenbank einrichten: Der Datenadministrator richtet eine EXCEL-Datenbank auf der Grundlage des Forschungsplans und des CRF ein und richtet die logische Überprüfung gemäß dem Datenverifizierungsplan (DVP) ein. Freigabe zur Nutzung nach bestandener Prüfung.
2. Dateneingabe: Das Dateneingabepersonal führt unabhängige Doppeleingaben und Doppelkontrollen durch. Inkonsistente Ergebnisse werden Punkt für Punkt anhand des CRF überprüft und korrigiert, bis die Ergebnisse vollständig konsistent sind.
3. Datenfragen und -antworten: Nachdem die Dateneingabe abgeschlossen ist, führt der Datenadministrator eine Fragenüberprüfung gemäß dem manuellen Verifizierungsplan von DVP durch, öffnet den Datenbankzugriff für Forscher und beantwortet Fragen aus der Ferne. Der Datenverwalter beantwortet Fragen und kann bei Bedarf erneut Fragen stellen, bis die Daten „sauber“ sind.
4. Datenbanksperre: Nachdem der Hauptforscher, statistische Analysten und Datenmanager gemeinsam den „Datenbanksperrdatensatz“ unterzeichnet haben, sperrt der Datenadministrator die Datenbank.
5. Datenbankübermittlung: Der Datenverwalter übermittelt die Datenbank an den Statistiker.

10.2 Statistischer Analysedatensatz

1. Vollständiger Analysesatz (FAS): ein Satz aller zufällig aufgenommenen Fälle, die das Studienmedikament mindestens einmal verwendet haben.
2. Per-Protocol-Set (PPS): Hierbei handelt es sich um einen Datensatz, der von Probanden erstellt wurde, die das Studienprotokoll vollständig einhalten. Die Einhaltung umfasst die erhaltene Behandlung, die Verfügbarkeit der Messung des primären Endpunkts und keine größeren Auswirkungen auf das Studienprotokoll. Verstöße usw. Die PPS-Analyse wurde für die primäre Wirksamkeitsergebnismessung verwendet.
3. Sicherheitsdatensatz (SS): Tatsächliche Daten, die mindestens eine Behandlung erhalten haben und über Sicherheitsindikatoraufzeichnungen nach der Behandlung verfügten. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen basierte auf der Anzahl der SS-Fälle als Nenner.

10.3 Statistische Methoden 9.3.1 Subjektverteilungsanalyse

1. Listen Sie die Anzahl der ausgewählten und abgeschlossenen Probanden auf und bestimmen Sie drei Analysedatensätze (FAS, PPS, SS).
2. Führen Sie eine Klassifizierungsanalyse zu den Gründen für die Nichtteilnahme an PPS durch und berechnen Sie die Anzahl der Probanden in verschiedenen Kategorien.
3. Erstellen Sie eine detaillierte Liste der Gruppenklassifizierungen, einschließlich der Gründe für die Nichteinbeziehung in PPS/FAS/SS.
4. Zeichnen Sie ein Flussdiagramm der Themenverteilung. 10.3.2 Demografische Daten und Basisanalyse

Beschreibende Statistiken Demografische Informationen und andere Basismerkmalswerte:

1. Berechnen Sie die Anzahl der Fälle, den Mittelwert, die Standardabweichung, das 95 %-KI sowie die Minimal- und Maximalwerte für kontinuierliche Variablen.
2. Berechnungshäufigkeit und Zusammensetzungsverhältnis der Zähl- und Gehaltsdaten.
3. Inferenzstatistische Ergebnisse (P-Werte) werden als deskriptive Ergebnisse aufgeführt. 10.3.3 Medikamenteneinhaltung und Begleitmedikationsanalyse

1. Berechnen Sie den Prozentsatz der Probanden mit einer Medikamenteneinhaltung im Bereich von 80 % bis 120 % und verwenden Sie den χ2-Test oder die exakte Wahrscheinlichkeitsmethode nach Fisher, um Unterschiede zwischen Gruppen zu vergleichen.
2. Medikamentenexposition, verwenden Sie den T-Test, um Unterschiede zwischen Gruppen zu vergleichen.
3. Berechnen Sie den Prozentsatz der Probanden mit kombinierten Medikamenten und verwenden Sie den χ2-Test oder die exakte Wahrscheinlichkeitsmethode nach Fisher, um Unterschiede zwischen Gruppen zu vergleichen.

10.3.4 Wirksamkeitsanalyse (1) Analyse der wichtigsten Wirksamkeitsindikatoren FR wurde nach 6 Monaten mittels Ultraschall gemessen und der Ausgangswert zwischen den beiden Gruppen wurde mithilfe des t-Tests verglichen.

(2) Analyse der sekundären Wirksamkeitsindikatoren FR, gemessen durch Ultraschall nach 2 Monaten und 4 Monaten, und der Ausgangswert wurde zwischen den beiden Gruppen mithilfe des t-Tests verglichen;

• Für die Anzahl der Angina-Attacken pro Woche wurde der T-Test verwendet, um die Unterschiede zwischen den Gruppen zu vergleichen;

  • Für den Zeitpunkt des Auftretens von Angina pectoris im Belastungstest wurde der t-Test verwendet, um die Unterschiede zwischen den Gruppen zu vergleichen;

    • Der Zeitpunkt, zu dem im Belastungstest eine Abwärtsverschiebung des ischämischen ST-Segments auftritt, und der t-Test wird verwendet, um die Unterschiede zwischen Gruppen zu vergleichen; 10.3.5 Sicherheitsanalyse (1) Berechnen Sie die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse/Reaktionen, schwerwiegender unerwünschter Ereignisse/Reaktionen und unerwünschter Ereignisse/Reaktionen, die zum Abbruch führen.

      (2) Listen Sie eine detaillierte Liste der Fälle verschiedener unerwünschter Ereignisse/Reaktionen, schwerwiegender unerwünschter Ereignisse/Reaktionen und unerwünschter Ereignisse/Reaktionen auf, die zum Schulabbruch führten.

      (3) Listen Sie die Kreuztabellen der Labortests und Elektrokardiogramme vor und nach der Medikation auf.

      (4) Beschreibende Statistik der Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert bei Laboruntersuchungen, Elektrokardiogrammen und Vitalfunktionen sowie tatsächlich gemessenen Werten.

      (5) Erstellen Sie eine detaillierte Liste der abnormalen Werte in Labortests, Elektrokardiogrammen und körperlichen Untersuchungen.

10.3.6Statistische Software

1. Analyse mit der S PSS-Software.
2. Bei allen statistischen Tests werden zweiseitige Tests verwendet, und ein P-Wert kleiner oder gleich 0,05 wird als statistisch signifikant angesehen.
3. Detaillierte statistische Methoden werden im statistischen Analyseplan bereitgestellt.