Mikrovaskulär angina intervention med sammansatt Danshen Dripping Pill (MAIDS) (MAIDS)

1. Forskningsbakgrund Koronar mikrovaskulär sjukdom (MVD) är ett kliniskt syndrom som avser laboratoriebevis på ansträngande angina eller myokardischemi orsakad av strukturella och/eller funktionella abnormiteter av prekoronära arterioler och arterioler under påverkan av flera patogena faktorer. De huvudsakliga symtomen hos patienter med koronar mikrovaskulär sjukdom är ansträngningsrelaterade bröstsmärtanfall. Det är svårt att särskilja patienter med koronar mikrovaskulär sjukdom från patienter med svår kranskärlsstenos enbart baserat på symtom. Följande kliniska egenskaper tyder dock på att patienter har koronar mikrovaskulär sjukdom. Det är mer troligt. För det första är det vanligare hos kvinnor, och står för cirka 56%-79% av patienter med koronar mikrovaskulär sjukdom. De flesta kvinnliga patienter med koronar mikrovaskulär sjukdom har dock sina första symtom efter klimakteriet, vilket inte skiljer sig från traditionella kvinnliga patienter med kranskärlssjukdom. För det andra induceras de flesta symtomen av ansträngning, men det är inte ovanligt att ha patienter med tyst bröstsmärta. Det finns färre patienter med koronar mikrovaskulär sjukdom som helt enkelt upplever tyst bröstsmärta. Nedsatt kranskärlsdilatation, ökad sympatisk stimulering och känslighet och träningsmedierad kranskärlskonstriktion kan leda till utveckling av koronar mikrovaskulär dysfunktion och minskad koronarflödesreserv. Långvariga återkommande angina pectoris-attacker påverkar patientens livskvalitet. Patienter med signifikant reducerad koronar blodflödesreserv eller myokardperfusionsreserv, särskilt kvinnliga patienter, kan ha en högre incidens av biverkningar av kardiovaskulära händelser.

   När det gäller läkemedelsbehandling rekommenderas för närvarande traditionella anti-ischemiska behandlingsmetoder, inklusive β-blockerare, kalciumjonantagonister och nitrater. Om symtomen kvarstår inkluderar andra läkemedel angiotensinomvandlande enzymhämmare, statiner, ivabradin, ranolazin och östrogenläkemedel. Det finns dock ingen specifik klinisk läkemedelsbehandling. Grundläggande och kliniska studier av den traditionella kinesiska medicinen Compound Danshen Dripping Pill har funnit att det kan förbättra vaskulär endotelfunktion och lindra angina pectoris, och används i stor utsträckning i klinisk praxis. Dess effekt på koronar reservfunktion och angina pectoris vid koronar mikrovaskulär sjukdom behöver dock ytterligare klinisk forskning bekräftas.

2. Studieläkemedel Det huvudsakliga läkemedlet som studeras i denna studie är Compound Danshen Dripping Pill. Compound Danshen Dripping Pills (Compound Danshen Dripping Pills, producerad av Tasly Holding Group Co., Ltd.) är ett sammansatt traditionellt kinesiskt läkemedel som består av Salvia miltiorrhiza, Panax notoginseng och Borneol. 1994 godkändes det som ett läkemedel för behandling av kranskärlssjukdom och angina pectoris. Det har god klinisk effekt och har egenskaperna för snabbt insättande, låg toxicitet, små biverkningar och hög säkerhet.

De aktiva ingredienserna i sammansatta Danshen droppande piller är vattenlösliga fenolsyror som salvia miltiorrhiza och Panax notoginseng saponiner. Under beredningsprocessen tillsätts borneol och hjälpmaterial, och en starkt dispergerad fast dispersion framställs genom en specifik process. De aktiva ingredienserna i läkemedlet har hög renhet, är jämnt fördelade och kan snabbt absorberas genom slemhinnan. De droppande pillren har bra fast spridningseffekt. Principen är att smälta läkemedlets ingredienser och matris till en fast lösning, och de aktiva ingredienserna i läkemedlet är i molekylärt tillstånd eller i extremt fin form. Det kristallina tillståndet är mycket likformigt dispergerat i matrisen, med snabb läkemedelsupplösning och högre biotillgänglighet. Det kan tas sublingualt och kan snabbt lindra angina pectoris och tryck över bröstet.

Compound Danshen Dripping Pill har uppnått en kvalitetskontrollmetod i hela processen från medicinska material, intermediärer till preparat (GAP-GEP-GMP) genom multi-faktor fingeravtryckskvalitetskontrollsystem för sammansatta orala kinesiska medicinpreparat, vilket ytterligare förbättrar hela processens kvalitet kontrollsystem av Compound Danshen Dripping Pill , efter att ha testat och analyserat nästan 200 batcher av Compound Salvia Miltiorrhizae dropppiller extrakt och sammansatta Salvia Miltiorrhizae dropppiller, är likheten över 90 %, och kvaliteten på produkterna är stabil mellan batcherna. Det har bekräftats genom den toxikologiska studien av Compound Danshen Dripping Pill och den kliniska användningen av hundratals miljoner människor: den har ingen toxicitet, få biverkningar och är säker och pålitlig för långvarig användning.

Som en kinesisk patentmedicin för behandling av stabil angina pectoris ingår Compound Danshen Dripping Pill i kategori A i 2018 års National Essential Drugs Catalog och 2019 National Basic Medical Insurance, Work Insurance Insurance and Maternity Insurance Drug Catalogue. Under namnet "Compound Danshen Dripping Pill" har det skrivits in i mer än 20 nationella medicinska riktlinjer eller konsensus, varav 15 involverar det kardiovaskulära området, inklusive "Guidelines for Rational Medicine in Coronary Heart Disease (2nd Edition)", " Akut hjärtmuskelmedicinering "Riktlinjer för diagnos och behandling av infarkt med integrerad traditionell kinesisk och västerländsk medicin", "Kinesiska expertrekommendationer om den kliniska tillämpningen av sammansatt Danshen Dripping Pill", "Expertkonsensus om diagnos och behandling av ateroskleros genom integrerad traditionell kinesisk och västerländsk medicin", etc.

När det gäller internationell evidensbaserad forskning användes stora urval, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade RCT-studier och 1 004 patienter inkluderades i kliniska fas III-studier vid 127 centra i 9 länder/regioner runt om i världen, vilket indikerar att den amerikanska FDA-fas III De viktigaste kliniska effektindikatorerna: avsevärt öka patientens träningspass och förbättra träningstoleransen. Jämfört med den ökade tiden för träningssyretolerans för liknande läkemedel har Compound Danshen Dripping Pill uppenbara fördelar. Sekundära effektindikatorer: minskar effektivt antalet angina attacker per vecka och minskar avsevärt den veckovisa nitroglycerindosen.

När det gäller inhemsk evidensbaserad forskning: 1011 studier på Compound Danshen Dripping Pill för behandling av stabil angina, 16 metaanalyser, med en total inskrivning av mer än 100 000 personer; 137 studier om behandling av peri-PCI/trombolysperiod, det totala antalet deltagare överstiger 10000; det finns 36 studier på Compound Danshen Dripping Pill som förbättrar koronarmikrocirkulationsstörningar, vilket fyller tomrummet i västerländsk medicinsk behandling.

Systematisk studie av Compound Danshen Dripping Pill kombinerat med västerländsk medicin vid behandling av kranskärlssjukdom angina pectoris: 21 artiklar inkluderades, med ett totalt antal fall på 2229. Compound Danshen Dripping Pill kombinerat med västerländsk medicin kan gynna patienter med kranskärlssjukdom angina pectoris, särskilt för att förbättra kliniska symtom och elektrokardiogram. Det har enastående effekter på ischemiskt tillstånd och reglerar kolesterolnivåer.

En metaanalys baserad på databaserna PubMed, EMBASE, CNKI och Wanfang studerade effekten av aspirin i kombination med Compound Danshen Dripping Pill vid behandling av kranskärlssjukdom. Analysen inkluderade 14 randomiserade kontrollerade studier med totalt 1 367 patienter. Resultaten visade att kombinationen Jämfört med enbart acetylsalicylsyra kan läkemedlet uppnå mer betydande terapeutiska effekter för att lindra symtom på angina pectoris och sänka blodfetter. Lu Yuhong et al. slumpmässigt uppdelade 128 patienter med kranskärlssjukdom i grupper. Kontrollgruppen tog oral aspirin på basis av konventionell behandling, och observationsgruppen tog Danshen dropppiller på basis av konventionell behandling. Efter 2 månader var den totala kliniska effektiva frekvensen av patienterna i observationsgruppen signifikant högre än kontrollgruppen. Jämfört med före behandling var den maximala trombocytaggregationshastigheten och nivåerna av tromboxan B2) signifikant reducerade för de två grupperna av patienter, och minskningen i observationsgruppen var mer uppenbar än i kontrollgruppen. "Riktlinjer för diagnos och behandling av integrerad traditionell kinesisk och västerländsk medicin vid akut hjärtinfarkt", ledd av akademiker Chen Keji, akademiker Ge Junbo och professor Zhang Minzhou, formulerades i samarbete med experter inom traditionell kinesisk medicin, Västerländsk medicin, integrerad traditionell kinesisk och västerländsk medicin och metodik över hela landet. Riktlinjen anger tydligt att Compound Danshen Dripping Pill rekommenderas för behandling av akut hjärtinfarkt. Rekommendationsnivån är den högsta i riktlinjen. Compound Danshen Dripping Pill kan lindra bröstsmärtor, minska patientens risk för hjärtdöd och förbättra patientens hjärtfunktion. och livskvalitetens roll.

3. Forskningssyfte En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, multicenter klinisk studie av Compound Danshen Dripping Pill och blankkontroll utfördes på patienter med mikrovaskulär angina pectoris.

4. forskningsdesign 4.1 Studiens titel och registrering Det kinesiska namnet på detta projekt är: Microvascular Angina Intervention with Compound Danshen Dripping Pill. Engelskt namn: Microvascular Angina Intervention with Compound Danshen Dripping Pill. Kallas till som MAIDS Study.

4.2 Forskningsdesign: Randomiserad, dubbelblind, placebo parallellkontrollerad, klinisk multicenterstudie.

4. 3 doseringsregimer (dubbelblind enkel simulering)

1. Placebogrupp: Placebo (utseendet är detsamma som Compound Danshen Dripping Pill , huvudingrediens: stärkelse. Produktionsenhet: Tianjin Tasly Co., Ltd.), intas oralt efter måltid, 3 gånger om dagen, 20 piller varje gång.
2. Behandlingsgrupp: Compound Danshen Dripping Pill (Tianjin Tasly Co., Ltd.), intas oralt efter måltid, 3 gånger om dagen, 20 piller varje gång.

Obs: Batchnumret på läkemedelsförpackningen är enhetligt som " 161299 ". 5. Forskningsobjekt 5.1 Patientkälla: patienter med bröstsmärtor som inte hade någon tydlig kranskärlsstenos vid kranskärlsangiografi eller kranskärls-CT-undersökning togs in på sjukhusets polikliniker och avdelningar.

5.2Urvalskriterier _

1. Med typiska symtom på ansträngande angina;
2. Koronar CTA eller angiografi med normal kransartär eller <50 % stenos, eller <50 % kvarvarande kranskärlsstenos efter revaskularisering;
3. Ischemisk nedåtgående förskjutning av ST-segmentet hittas i elektrokardiogrammet vid vila eller under träningsstress (horisontell eller nedåtgående förskjutning nedåt bakom J-punkten >0,1mv, varar 0,08s);
4. Transthorax ultraljud före och efter intravenös adenosininjektion för att kontrollera den främre nedåtgående kransartärens blodflödesreservtest CFR <2,5;
5. Patienten gick med på att delta i denna studie. 5.3 Uteslutningskriterier (1) äldre än 30 år eller äldre än 75 år; (2) har en historia av karotis-endarterektomi eller stentimplantation och har en historia av stroke; (3) Myokardit, perikardsjukdom, valvulär sjukdom och kardiomyopati; (4) Svårkontrollerad diabetes (fastande blodsocker >7,0 mmol/L); (5) Okontrollerbar hypertoni (SBP>150 mmHg och/eller DBP>90 mmHg); (6) Familjär hyperkolesterolemi; (7) Takayasu arterit; ( 8 ) De som är gravida eller ammar, eller de som avser att skaffa barn inom ett år, eller de som inte har vidtagit effektiva preventivmedel under fertil ålder; ( 9 ) Onormal leverfunktion (serum-GPT-nivån överstiger 3,0 gånger den övre gränsen för normalvärdet) eller onormal njurfunktion (serumkreatininnivån överstiger 2 mg/dl); ( 10 ) Andra kliniskt signifikanta sjukdomar i andningsorganen, matsmältningsorganen, blod, infektioner, immunförsvar, endokrina, neuropsykiatriska sjukdomar, tumörsjukdomar, etc. som kan orsaka allvarlig fara för patienter; ( 11 ) Ta K-kanalöppnare och traditionella kinesiska medicinpreparat som aktiverar blodcirkulationen och tar bort blodstas för att förbättra mikrocirkulationen; (12) De som är allergiska mot intraarteriell injektion av kontrastmedel, blod och blodprodukter; (13) Patienter som deltar i andra kliniska studier.

6. Forskningsmetoder 6.1 Provstorlek De experimentella läkemedlen och kontrollläkemedlen i denna kliniska prövning kommer att väljas ut efter antalet fall i förhållandet 1:1. 100 patienter inkluderades i det preliminära experimentet.

6.2 Slumpmässig gruppering Randomiseringsmetoden använder den centrala randomiseringsmetoden. Det centrala randomiseringssystemet använder programvaran DAS2.1.1 för att generera slumptal (00 1 -100) och läkemedelsförpackningsnummer ( B ZH001-100 ). Slumptalen och läkemedelsförpackningsnumren separeras i systemet. Forskaren skickar ansökan till systemet för att få läkemedelsförpackningsnumret för försökspersonen. Det slumpmässiga antalet och läkemedelsförpackningsnumret för samma försöksperson är olika, men deras motsvarande behandlingsplaner är konsekventa inom systemet.

6.3 Forskningsprocess Efter att ha undertecknat formuläret för informerat samtycke delades de utvalda patienterna in i behandlingsgruppen Compound Danshen Dripping Pill och placebogruppen enligt en slumpmässig, dubbelblind, placebokontrollerad metod. Dosering av Compound Danshen Dripping Pill eller placebo: 3 gånger om dagen, 20 piller varje gång, i totalt 6 månader. Uppföljningsbesök gjordes varannan månad och uppföljningsperioden var totalt 6 månader.

6.4 Screeningsfas

1. CTA- eller CAG-undersökning: Kransartär CTA- eller angiografiundersökning visar att kranskärlen är normala eller stenotiska <50 %, och koronar epikardiell vasospasm är utesluten;
2. Elektrokardiogram: Vilo- eller ansträngningstest visar ischemisk nedåtgående förskjutning av ST-segmentet, horisontell eller nedåtgående förskjutning bakom J-punkten >0,1mv, varar 0,08s.
3. Laboratorietester: Fasta i mer än 6 timmar, blodrutin, urinrutin, fasteblodsocker, alaninaminotransferas, aspartataminotransferas, troponin, serumkreatinfosfokinas, ureakväve, kreatinin, totalt kolesterol i plasma, triglycerider, hypoglykemi. kolesterol, högdensitetslipoproteinkolesterol, högkänsligt C-reaktivt protein och protrombintid under screeningsfasen kan inte längre granskas.
4. Ekokardiogram:

Efter att ha skrivit på blanketten för informerat samtycke kommer följande inspektioner att utföras: Se bilaga 1 för inspektionsmetoder.

1. Rutinmässig ultraljudsundersökning: tvådimensionella dynamiska bilder av vänsterkammars parasternala långa axel, apikala fyrkammar-, apikala tvåkammar-, apikala långaxel- och vänsterkammarspetsnivå, papillär muskelnivå och mitralisklaffnivå med korta axlar. Samtidigt användes pulsvågsdoppler för att erhålla det diastoliska mitralisklaffmynningens blodflödesspektrum, och vävnadsdoppler användes för att erhålla mitralisklaffens ringformade rörelsespektrum. Se bilaga 1 för detaljer.
2. Akustiskt kontrast adenosintest: Först, observera den distala vänstra främre nedåtgående kransartären under färgdopplervägledning, mät blodflödeshastigheten med pulserande dopplerultraljud och administrera sedan kontrastmedlet SonoVue (tillsätt 8,5 ml steril koksaltlösning till en flaska) bolusinjektion, följt av långsam injicering av 5 ml normal koksaltlösning under 20 sekunder, och mätning av blodflödeshastigheten i den distala vänstra främre nedåtgående kransartären igen. Slutligen adenosin 140 µg.kg -1 min -1 gavs under 6 minuter genom kontinuerlig intravenös mikropumpinjektion. Under injektionsprocessen övervakades koronar blodflödeshastighet. Pulsdoppler-ultraljud mätte den maximala koronarblodflödeshastigheten i den distala vänstra främre nedåtgående artären. Detta kan upprepas samtidigt. Akustisk kontrast förstärker spektrala signaler.
3. Adenosintestet registrerar samtidigt ett elektrokardiogram med 12 avledningar.
4. Efter att ha registrerat koronarblodflödet i den kontrastförstärkta ultraljudsundersökningen, de tvådimensionella kortaxlade sektionerna av vänster ventrikulär parasternala långaxel, apikala fyrkammarhjärta, apikala tvåkammarhjärta, apikala långaxel och vänsterkammarspetsnivå , papillär muskelnivå och mitralisklaffnivå registrerades. dynamiska bilder.

6.5 Inskrivnings- och uppföljningsfas

1. Fallgruppering 100 patienter valdes ut och delades slumpmässigt in i Compound Danshen Dripping Pill-grupp och kontrollgrupp, 50 fall vardera. Compound Danshen Dripping Pill: 20 piller, tre gånger om dagen; Placebo: 20 piller, tre gånger om dagen.
2. Uppföljande observation Uppföljningsobservationer utfördes 2 månader, 4 månader och 6 månader efter inkluderingen, inklusive kliniska tillstånd, laboratorieundersökningar och ultraljudsundersökningar. Säkerhetsbedömning.

7. Effektutvärdering 7.1 Huvudobservationsindikatorer Skillnad i vänster främre nedåtgående koronarflödesreserv (CFR) mätt med ultraljud vid 6 månader jämfört med baslinjen.

7.2 Sekundära observationsindikatorer

1. Skillnad i vänster främre nedåtgående koronarflödesreserv (CFR) mätt med ultraljud vid 2 månader och 4 månader jämfört med baslinjen.
2. Antal angina attacker per vecka;
3. Den tidpunkt då angina pectoris uppträder i ansträngningstest; 4 ) Den tid då ischemisk ST-segmentdepression inträffar under träningstestning.

8. Säkerhetsbedömning Inklusive kliniska biverkningar, laboratorieindikatorer etc. 9. Observation och rapportering av biverkningar 9.1Definition av biverkningar Biverkningar avser alla biverkningar som inträffar för en patient i denna kliniska prövning från det att patienten undertecknar informerat samtycke och väljs ut att delta i prövningen till sista uppföljningsbesöket, oavsett om denna händelse är orsaksrelaterad till ovan nämnda läkemedel. .

OBS: En biverkning kan vara obehag och omedvetna tecken (inklusive onormala laboratorietestresultat), symtom eller sjukdom (ny eller försämrad) relaterade till medicinen.

Händelser som uppfyller definitionen av biverkningar inkluderar:

• Exacerbation av en existerande kronisk eller intermittent sjukdom, inklusive ökad frekvens och/eller intensitet.
• En sjukdom som nyligen upptäckts eller diagnostiserats efter att ha tagit prövningsläkemedlet, även om det kan ha funnits innan prövningen började.
• Tecken, symtom eller kliniska följdsjukdomar som misstänks orsakas av en interaktion.
• Tecken, symtom eller kliniska följdsjukdomar orsakade av misstänkt överdosering av prövningsläkemedlet eller samtidig medicinering (överdosering i sig är inte en biverkning/allvarlig biverkning).
• " Brist på effekt " eller " misslyckande att uppnå den förväntade farmakologiska effekten " rapporteras inte som en biverkning eller allvarlig biverkning . Däremot kommer tecken, symtom och/eller kliniska följdsjukdomar på grund av bristande effekt också att rapporteras som biverkningar eller allvarliga biverkningar om de uppfyller definitionen av en biverkning eller allvarlig biverkning.

Händelser som inte uppfyller definitionen av en negativ händelse inkluderar:

• Medicinsk eller kirurgisk procedur (t.ex. endoskopi, blindtarmsoperation); händelsen som leder fram till proceduren är en negativ händelse.
• Situationer där negativa medicinska händelser inte skulle inträffa (social trygghet och/eller underlättande av intagning).

• Det fanns ingen försämring av redan existerande sjukdomar eller tillstånd som fanns eller upptäcktes i början av försöket, bara förväntade dagliga fluktuationer.

  • sjukdom som studeras, eller förväntad progression, tecken eller symtom på sjukdomen som studeras. Om inte situationen är allvarligare än väntat.

Definition av allvarlig biverkning "allvarlig biverkning" är en biverkning som kan inträffa vid vilken dos som helst och kommer att:

• orsaka döden;
• hotar livet; Obs: " Livshotande " betyder att försökspersonen är i livsfara när händelsen inträffar, inte att döden teoretiskt skulle kunna resultera om händelsen var mer allvarlig.
• Kräver sjukhusvistelse eller långvarig sjukhusvistelse; Obs: Vanligtvis syftar sjukhusvistelse på att en patient stannar på sjukhuset eller akutmottagningen (vanligtvis åtminstone över natten) för att få observation och/eller behandling som inte kan slutföras på läkarmottagningen eller polikliniken. Komplikationer som uppstår under sjukhusvistelse anses vara biverkningar. En händelse klassificeras som en allvarlig biverkning om komplikationen förlänger sjukhusvistelsen eller uppfyller kriterierna för någon annan allvarlig biverkning. När det inte kan fastställas om "inläggning på sjukhus" inträffade eller var nödvändig, kommer det att behandlas som en allvarlig biverkning.

Elektiv sjukhusvistelse som inte förvärrar ett redan existerande tillstånd jämfört med baseline är inte en biverkning.

• Orsakar funktionsnedsättning, eller påverkar förmågan att arbeta och leva; Obs: " Funktionshinder " hänvisar till en väsentlig försämring av en individs förmåga att leva ett normalt liv. Det inkluderar inte obehag av liten klinisk betydelse, såsom vanlig huvudvärk, illamående, kräkningar, diarré, influensa och oavsiktligt trauma (såsom stukade fotleder), som kan påverka kvaliteten på det dagliga livet men inte utgöra en väsentlig störning.
• Orsaka medfödda missbildningar; I andra fall bör medicinsk eller vetenskaplig bedömning avgöra om rapportering av biverkningar är lämplig. Till exempel kan vissa viktiga medicinska händelser inte vara omedelbart livshotande, leda till dödsfall eller sjukhusvistelse, men kan skada försökspersoner eller kräva läkemedel eller kirurgiskt ingrepp för att undvika de allvarliga biverkningar som anges ovan. Dessa händelser bör också betraktas som allvarliga biverkningar, såsom invasiv eller malign cancer, allergisk bronkospasm som kräver noggrann övervakning på akuten eller hemma, hematologisk kakexi eller kramper som inte leder till sjukhusvistelse, drogberoende eller drogmissbruk.

9.2 Biverkningar av läkemedel Definition: Avser skadliga reaktioner som uppstår vid normal användning och dosering av kvalificerade läkemedel och som inte har något att göra med syftet med medicinering.

Causal bedömningsindikatorer för biverkningsbedömning:

Punkt 1 : Finns det en rimlig sekvens mellan tidpunkten för påbörjad medicinering och tidpunkten då misstanken uppstår? Punkt 2: Huruvida den misstänkta biverkningen överensstämmer med läkemedlets kända biverkningstyp; Punkt 3: Huruvida den misstänkta biverkningen kan förklaras av patientens patologiska tillstånd, samtidiga mediciner, samtidiga behandlingar eller tidigare behandlingar; Punkt 4: Efter att ha stoppat läkemedlet eller minskat dosen, om de misstänkta biverkningarna minskar eller försvinner; Punkt 5: Huruvida samma reaktion återkommer efter att ha använt det misstänkta läkemedlet igen.

Kriterier för bedömning av kausalitet: Bedömning baserat på ordningen på ovanstående fem bedömningsindikatorer.

Det är upp till utredaren att utvärdera möjliga samband mellan biverkningar, försöksläkemedel och samtidig medicinering enligt tabellen nedan.

Bedömningstabell för biverkningar orsak och verkan

kritiskt resultat Bedömningsindex Projekt 1 Projekt 2 Projekt 3 Punkt 4 Punkt 5 Definitivt relaterat + + - + + förmodligen relaterat + + - + ? kan vara relevant + + ± ± ? misstänkt + - ± ± ? Omöjligt relaterat + - + - -

Förklaring: + Bekräftelse, - Negation, ± Svårt att bekräfta eller förneka,? Situationen är okänd.

1. Baserat på tabellen ovan, bestäm sambandet mellan följande biverkningar av grad 5 och läkemedlet.

( 1 ) Definitivt släkt, ( 2 ) Förmodligen släkt, ( 3 ) Möjligen släkt, ( 4 ) Misstänkt, ( 5 ) Omöjligt släkt.

2. Incidensfrekvensen för biverkningar beräknas med det totala antalet 1 + 2 + 3 + 4 fall som täljare, och alla utvalda fall som kan utvärderas för biverkningar som nämnare.

9.3 Registrering av biverkningar på grundval av omfattande överväganden av komorbiditeter och samtidig medicinering, deras relevans för experimentet bör utvärderas. Läkemedlets relevans och dokumenterat i detalj av läkaren.

Om en oönskad händelse upptäcks kan den observerande läkaren besluta om observationen ska avbrytas baserat på tillståndet. Fall av utsättning av läkemedel på grund av biverkningar bör följas upp och utredas, och resultaten bör registreras i detalj. Om någon avvikelse i säkerhetstestindikatorer (blod, urin, avföringsrutin, elektrokardiogram, leverfunktion, njurfunktion) inträffar under eller efter behandlingen, ska biverkningsformuläret fyllas i i tid, granskas vid lämplig tidpunkt och meddelas med ämnet En omfattande analys kommer att göras av debut, behandling etc. för att avgöra om det är relaterat till det experimentella läkemedlet.

9.4 Hantering av allvarliga biverkningar För alla allvarliga biverkningar som inträffar under prövningen (inklusive händelser som kräver sjukhusvistelse, långvarig sjukhusvistelse, funktionshinder, påverkar arbetsförmågan, äventyrar liv eller död, orsakar medfödda missbildningar, etc.) under den kliniska prövningen, forskaren ska omedelbart svara på patientens begäran. Förutom att vidta nödåtgärder måste försökspersonen också omedelbart rapportera till den etiska kommittén vid National Drug Clinical Trial Institution vid Shandong University Qilu Hospital och huvudforskningsenheten Tianjin Tasly Co., Ltd., den enhet som ansvarar för forskningen. Innehållet i rapporten om allvarliga biverkningar bör inkludera: patientens namn, slumpmässigt antal, längd på studiedeltagande, startdatum och stoppdatum för allvarliga biverkningar, maximal intensitet av allvarliga biverkningar, eventuellt samband mellan allvarliga biverkningar och studieläkemedel, på grund av allvarligt Huruvida biverkningen krävde en förändring av studieläkemedlet, behandlingen som gavs till patienten till följd av den allvarliga biverkningen, samtidig medicinering om den allvarliga biverkningen inträffade och resultatet av den allvarliga biverkningen.

10. Datahantering och statistisk analys 10.1Datahantering

1. Upprätta databas: Dataadministratören upprättar en EXCEL-databas baserat på forskningsplanen och CRF, och sätter upp logisk verifiering enligt dataverifieringsplanen (DVP). Släpp för användning efter godkänt test.
2. Datainmatning: Datainmatningspersonal genomför oberoende dubbelinmatningar och dubbelkontroller. Inkonsekventa resultat kommer att kontrolleras och korrigeras punkt för punkt mot CRF tills resultaten är helt konsekventa.
3. Datafrågor och svar: Efter att datainmatningen är klar genomför dataadministratören frågegranskning enligt DVP:s manuella verifieringsplan, öppnar databasåtkomst för forskare och svarar på frågor på distans. Dataadministratören svarar på frågor och kan ställa frågor igen vid behov tills uppgifterna är "rena".
4. Databaslåsning: Efter att huvudforskaren, statistikanalytiker och dataansvariga gemensamt skrivit under "databaslåsposten" låser dataadministratören databasen.
5. Databasinlämning: Dataadministratören skickar databasen till statistikern.

10.2 Datauppsättning för statistisk analys

1. Fullständig analysuppsättning (FAS): en uppsättning av alla slumpmässigt registrerade fall som använde studieläkemedlet minst en gång.
2. Per-protocol set (PPS): Det är en datauppsättning som genereras av försökspersoner som är helt kompatibla med försöksprotokollet. Överensstämmelse inkluderar den mottagna behandlingen, tillgången till primär endpoint-mätning och ingen större påverkan på prövningsprotokollet. Överträdelse etc. PPS-analys användes för det primära effektutfallsmåttet.
3. Säkerhetsdatauppsättning (SS): Faktiska data som har fått minst en behandling och som har register över säkerhetsindikatorer efter behandling. Förekomsten av biverkningar baserades på antalet SS-fall som nämnare.

10.3Statistiska metoder 9.3.1 Ämnesfördelningsanalys

1. Lista antalet försökspersoner som valts ut och genomförde försöket och bestäm tre analysdatauppsättningar (FAS, PPS, SS).
2. Genomför en klassificeringsanalys av orsakerna till att inte gå in i PPS och beräkna antalet ämnen i olika kategorier.
3. Gör en detaljerad lista över gruppklassificeringar, inklusive skälen till att inte inkluderas i PPS/FAS/SS.
4. Rita ett flödesschema över ämnesfördelningen. 10.3.2 Demografisk data och baslinjeanalys

Beskrivande statistik Demografisk information och andra baslinjekarakteristiska värden:

1. Beräkna antalet fall, medelvärde, standardavvikelse, 95%CI, minimi- och maximivärden för kontinuerliga variabler.
2. Räkne- och betygsdataberäkningsfrekvens och sammansättningsförhållande.
3. Inferentiella statistiska resultat (P-värden) listas som beskrivande resultat. 10.3.3 Läkemedelsefterlevnad och samtidig läkemedelsanalys

1. Beräkna procentandelen av försökspersoner med läkemedelsöverensstämmelse i intervallet 80 %-120 %, och använd χ2-testet eller Fishers exakta sannolikhetsmetod för att jämföra skillnader mellan grupper.
2. Läkemedelsexponering, använd t-test för att jämföra skillnader mellan grupper.
3. Beräkna procentandelen av försökspersoner med kombinerade mediciner och använd χ2-testet eller Fishers exakta sannolikhetsmetod för att jämföra skillnader mellan grupper.

10.3.4 Effektanalys (1) Analys av huvudeffektindikatorer FR uppmätt med ultraljud vid 6 månader och baslinjen mellan de två grupperna jämfördes med t-test.

(2) Analys av sekundära effektivitetsindikatorer FR uppmätt med ultraljud vid 2 månader och 4 månader och baslinjen jämfördes mellan de två grupperna med t-test;

• För antalet angina attacker per vecka användes t-test för att jämföra skillnaderna mellan grupperna;

  • För tiden då angina pectoris uppträdde i ansträngningstest användes t-test för att jämföra skillnaderna mellan grupperna;

    • Den tid då ischemiskt ST-segment nedåt förskjuts i ansträngningstestet, och t-testet används för att jämföra skillnaderna mellan grupperna; 10.3.5 Säkerhetsanalys (1) Beräkna förekomsten av biverkningar/reaktioner, allvarliga biverkningar/reaktioner och biverkningar/reaktioner som leder till avhopp.

      (2) Lista en detaljerad lista över fall av olika biverkningar/reaktioner, allvarliga biverkningar/reaktioner och biverkningar/reaktioner som leder till avhopp.

      (3) Lista korstabellerna för laboratorietester och elektrokardiogram före och efter medicinering.

      (4) Beskrivande statistik över förändringar från baslinjen i laboratorieundersökningar, elektrokardiogram och vitala tecken och faktiska uppmätta värden.

      (5) Gör en detaljerad lista över onormala värden i laboratorietester, elektrokardiogram och fysiska undersökningar.

10.3.6Statistisk programvara

1. Analys med hjälp av programvaran S PSS.
2. Alla statistiska tester använder tvåsidiga tester, och ett P-värde mindre än eller lika med 0,05 kommer att betraktas som statistiskt signifikant.
3. Detaljerade statistiska metoder kommer att tillhandahållas i den statistiska analysplanen.