Intervento contro l'angina microvascolare con la pillola gocciolante Danshen composta (MAIDS) (MAIDS)

1. Background della ricerca La malattia coronarica microvascolare (MVD) è una sindrome clinica che si riferisce all'evidenza di laboratorio di angina da sforzo o ischemia miocardica causata da anomalie strutturali e/o funzionali delle arteriole precoronariche e delle arteriole sotto l'influenza di molteplici fattori patogeni. I principali sintomi dei pazienti con malattia coronarica microvascolare sono attacchi di dolore toracico legati allo sforzo. È difficile distinguere i pazienti con malattia coronarica microvascolare dai pazienti con stenosi coronarica grave sulla base dei soli sintomi. Tuttavia, le seguenti caratteristiche cliniche suggeriscono che i pazienti hanno una malattia coronarica microvascolare. È più probabile. Innanzitutto è più comune nelle donne, rappresentando circa il 56%-79% dei pazienti con malattia coronarica microvascolare. Tuttavia, la maggior parte delle pazienti donne con malattia coronarica microvascolare manifestano i primi sintomi dopo la menopausa, il che non è diverso dalle tradizionali pazienti donne con malattia coronarica. In secondo luogo, la maggior parte dei sintomi sono indotti dallo sforzo, ma non è raro avere pazienti con dolore toracico silenzioso. Ci sono meno pazienti con malattia coronarica microvascolare che si presentano semplicemente con dolore toracico silenzioso. Una ridotta dilatazione coronarica, un aumento della stimolazione e della sensibilità simpatica e una costrizione coronarica mediata dall'esercizio fisico possono portare allo sviluppo di disfunzione microvascolare coronarica e ad una ridotta riserva di flusso coronarico. Attacchi ricorrenti di angina pectoris a lungo termine influenzano la qualità della vita del paziente. I pazienti con una riserva di flusso sanguigno coronarico o una riserva di perfusione miocardica significativamente ridotta, soprattutto le pazienti di sesso femminile, possono avere una maggiore incidenza di eventi cardiovascolari avversi.

   Per quanto riguarda il trattamento farmacologico, attualmente sono raccomandati i tradizionali metodi di trattamento anti-ischemico, tra cui i β-bloccanti, gli antagonisti degli ioni calcio e i nitrati. Se i sintomi persistono, altri farmaci includono gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, le statine, l'ivabradina, la ranolazina e i farmaci estrogeni. Tuttavia, non esiste un trattamento farmacologico clinico specifico. Studi di base e clinici sul composto della medicina tradizionale cinese Danshen Dripping Pill hanno scoperto che può migliorare la funzione endoteliale vascolare e alleviare l'angina pectoris ed è ampiamente utilizzato nella pratica clinica. Tuttavia, il suo effetto sulla funzione di riserva coronarica e sull’angina pectoris nella malattia microvascolare coronarica necessita di ulteriori ricerche cliniche per essere confermato.

2. Farmaco in studio Il farmaco principale studiato in questo studio è il composto Danshen Dripping Pill. Il composto Danshen Dripping Pills (Compound Danshen Dripping Pills, prodotto da Tasly Holding Group Co., Ltd.) è un preparato composto di medicina tradizionale cinese composto da Salvia miltiorrhiza, Panax notoginseng e Borneolo. Nel 1994 è stato approvato come farmaco per il trattamento della malattia coronarica e dell'angina pectoris. Ha una buona efficacia clinica e ha le caratteristiche di rapida insorgenza, bassa tossicità, piccole reazioni avverse ed elevata sicurezza.

I principi attivi delle pillole gocciolanti Danshen composte sono acidi fenolici idrosolubili come la salvia miltiorrhiza e le saponine di Panax notoginseng. Durante il processo di preparazione vengono aggiunti borneolo e materiali ausiliari e attraverso un processo specifico viene prodotta una dispersione solida altamente dispersa. I principi attivi del farmaco hanno un'elevata purezza, sono distribuiti uniformemente e possono essere rapidamente assorbiti attraverso la mucosa. Le pillole gocciolanti hanno un buon effetto di dispersione solida. Il principio è quello di fondere gli ingredienti e la matrice del farmaco in una soluzione solida e i principi attivi del farmaco sono allo stato molecolare o in forma estremamente fine. Lo stato cristallino è disperso in modo altamente uniforme nella matrice, con una rapida dissoluzione del farmaco e una maggiore biodisponibilità. Può essere assunto per via sublinguale e può alleviare rapidamente l'angina pectoris e la costrizione toracica.

Il composto Danshen Dripping Pill ha raggiunto un metodo di controllo della qualità dell'intero processo dai materiali medicinali, dagli intermedi ai preparati (GAP-GEP-GMP) attraverso il sistema di controllo della qualità dell'impronta digitale multifattore dei preparati composti di medicina cinese orale, migliorando ulteriormente la qualità dell'intero processo sistema di controllo del composto Danshen Dripping Pill, dopo aver testato e analizzato quasi 200 lotti di composto Salvia Miltiorrhizae Dropping Pills Extract e composto Salvia Miltiorrhizae Dropping Pills, la somiglianza è superiore al 90% e la qualità dei prodotti è stabile tra i lotti. È stato confermato attraverso lo studio tossicologico del composto Danshen Dripping Pill e l'uso clinico di centinaia di milioni di persone: non ha tossicità, poche reazioni avverse ed è sicuro e affidabile per un uso a lungo termine.

Essendo un medicinale brevettato cinese per il trattamento dell'angina pectoris stabile, il composto Danshen Dripping Pill è incluso nella categoria A del catalogo nazionale dei farmaci essenziali 2018 e nel catalogo dei farmaci dell'assicurazione medica di base nazionale, dell'assicurazione contro gli infortuni sul lavoro e dell'assicurazione sulla maternità del 2019. Sotto il nome di "Compound Danshen Dripping Pill", è stato scritto in più di 20 linee guida mediche nazionali o consenso, 15 dei quali coinvolgono il campo cardiovascolare, comprese le "Linee guida per la terapia razionale nella malattia coronarica (2a edizione)", " Farmaci per il miocardio acuto "Linee guida per la diagnosi e il trattamento dell'infarto mediante la medicina tradizionale cinese e occidentale integrata", "Raccomandazioni di esperti cinesi sull'applicazione clinica della pillola gocciolante Danshen composta", "Consenso degli esperti sulla diagnosi e il trattamento dell'aterosclerosi mediante la medicina tradizionale cinese integrata" e la medicina occidentale", ecc.

In termini di ricerca internazionale basata sull’evidenza, sono stati utilizzati studi RCT su ampi campioni, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e 1.004 pazienti sono stati inclusi in studi clinici di fase III presso 127 centri in 9 paesi/regioni in tutto il mondo, indicando che la FDA statunitense-Fase III I principali indicatori di efficacia clinica: aumentare significativamente il tempo piatto di esercizio del paziente e migliorare la tolleranza all'esercizio. Rispetto all'aumento del tempo di tolleranza all'ossigeno durante l'esercizio di farmaci simili, il composto Danshen Dripping Pill presenta evidenti vantaggi. Indicatori di efficacia secondari: ridurre efficacemente il numero di attacchi di angina a settimana e ridurre significativamente il dosaggio settimanale di nitroglicerina.

In termini di ricerca nazionale basata sull’evidenza: 1011 studi sul composto Danshen Dripping Pill per il trattamento dell’angina stabile, 16 meta-analisi, con un totale di arruolamenti di oltre 100.000 persone; 137 studi sul trattamento del periodo peri-PCI/trombolisi, il numero totale di partecipanti supera i 10.000; ci sono 36 studi sul composto Danshen Dripping Pill che migliora i disturbi della microcircolazione coronarica, colmando la lacuna nel trattamento della medicina occidentale.

Studio sistematico del composto Danshen Dripping Pill combinato con la medicina occidentale nel trattamento della malattia coronarica angina pectoris: sono stati inclusi 21 articoli, per un numero totale di casi di 2229. Il composto Danshen Dripping Pill combinato con la medicina occidentale può apportare benefici ai pazienti con angina pectoris con malattia coronarica, in particolare nel miglioramento dei sintomi clinici e dell'elettrocardiogramma. Ha effetti eccezionali sullo stato ischemico e sulla regolazione dei livelli di colesterolo.

Una meta-analisi basata sui database PubMed, EMBASE, CNKI e Wanfang ha studiato l’efficacia dell’aspirina combinata con il composto Danshen Dripping Pill nel trattamento della malattia coronarica. L'analisi ha incluso 14 studi randomizzati e controllati per un totale di 1.367 pazienti. I risultati hanno mostrato che la combinazione rispetto all'aspirina da sola, il farmaco può ottenere effetti terapeutici più significativi nell'alleviare i sintomi dell'angina pectoris e nel ridurre i lipidi nel sangue. Lu Yuhong et al. hanno diviso casualmente 128 pazienti con malattia coronarica in gruppi. Il gruppo di controllo ha assunto aspirina orale sulla base del trattamento convenzionale, mentre il gruppo di osservazione ha assunto Danshen Dropping Pills sulla base del trattamento convenzionale. Dopo 2 mesi, il tasso clinico effettivo totale dei pazienti nel gruppo di osservazione era significativamente più alto rispetto al gruppo di controllo. Rispetto a prima del trattamento, il tasso massimo di aggregazione piastrinica e i livelli di trombossano B2) dei due gruppi di pazienti erano significativamente ridotti, e la diminuzione nel gruppo di osservazione era più evidente di quella nel gruppo di controllo. Le "Linee guida per la diagnosi e il trattamento della medicina tradizionale cinese e occidentale integrata nell'infarto miocardico acuto", guidate dagli accademici Chen Keji, dall'accademico Ge Junbo e dal professor Zhang Minzhou, sono state formulate in collaborazione con esperti nei campi della medicina tradizionale cinese, Medicina occidentale, medicina tradizionale cinese e occidentale integrata e metodologia in tutto il paese. La linea guida afferma chiaramente che i composti Danshen Dripping Pill sono raccomandati per il trattamento dell'infarto miocardico acuto. Il livello di raccomandazione è il più alto della linea guida. La pillola gocciolante Danshen composta può alleviare il dolore toracico, ridurre il rischio di morte cardiaca del paziente e migliorare la funzione cardiaca del paziente. e il ruolo della qualità della vita.

3. Scopo della ricerca È stato condotto uno studio clinico multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo sul composto Danshen Dripping Pill e controllo in bianco in pazienti con angina pectoris microvascolare.

4. disegno della ricerca 4.1 Titolo dello studio e registrazione Il nome cinese di questo progetto è: Intervento sull'angina microvascolare con la pillola gocciolante Danshen composta. Nome inglese: Intervento sull'angina microvascolare con pillola gocciolante Danshen composta. Denominato studio MAIDS.

4.2 Disegno della ricerca: studio clinico multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato in parallelo con placebo.

4. 3 regimi di dosaggio (simulazione singola in doppio cieco)

1. Gruppo placebo: Placebo (l'aspetto è lo stesso del Compound Danshen Dripping Pill, ingrediente principale: amido. Unità di produzione: Tianjin Tasly Co., Ltd.), assunto per via orale dopo i pasti, 3 volte al giorno, 20 pillole ogni volta.
2. Gruppo di trattamento: composto Danshen Dripping Pill (Tianjin Tasly Co., Ltd.), assunto per via orale dopo i pasti, 3 volte al giorno, 20 pillole ogni volta.

Nota: il numero di lotto sulla confezione del farmaco è unificato come "161299". 5. Oggetti della ricerca 5.1 Origine dei pazienti: pazienti con dolore toracico che non presentavano evidente stenosi dell'arteria coronaria all'angiografia coronarica o all'esame TC coronarico sono stati ricoverati negli ambulatori e nei reparti dell'ospedale.

5.2Criteri di selezione _

1. Con sintomi tipici dell'angina da sforzo;
2. TC coronarica o angiografia con arteria coronaria normale o stenosi <50%, o stenosi coronarica residua <50% dopo rivascolarizzazione;
3. Lo spostamento ischemico verso il basso del tratto ST si riscontra nell'elettrocardiogramma a riposo o durante sforzo da sforzo (spostamento verso il basso orizzontale o discendente dietro il punto J >0,1 mv, durata 0,08 s);
4. Ecografia transtoracica prima e dopo l'iniezione endovenosa di adenosina per verificare il test di riserva del flusso sanguigno dell'arteria coronaria discendente anteriore CFR <2,5;
5. Il paziente ha accettato di partecipare a questo studio. 5.3 Criteri di esclusione (1) Di età inferiore a 30 anni o superiore a 75 anni; (2) Avere una storia di endoarterectomia carotidea o impianto di stent e avere una storia di ictus; (3) Miocardite, malattia pericardica, malattia valvolare e cardiomiopatia; (4) Diabete difficile da controllare (glicemia a digiuno >7,0 mmol/L); (5) Ipertensione incontrollabile (PAS>150 mmHg e/o PAD>90 mmHg); (6) Ipercolesterolemia familiare; (7) Arterite di Takayasu; (8) Coloro che sono in gravidanza o in allattamento, ovvero coloro che intendono avere un figlio entro un anno, ovvero coloro che non hanno adottato misure contraccettive efficaci durante l'età fertile; (9) Funzionalità epatica anormale (il livello di GPT nel siero supera 3,0 volte il limite superiore del valore normale) o funzionalità renale anormale (il livello di creatinina sierica supera 2 mg/dl); ( 10 ) Altre malattie respiratorie, digestive, del sangue, infettive, immunitarie, endocrine, neuropsichiatriche, tumorali clinicamente significative, ecc., che possono causare gravi pericoli ai pazienti; ( 11 ) Prendiamo gli apri dei canali K e i preparati della medicina tradizionale cinese che attivano la circolazione sanguigna e rimuovono la stasi del sangue per migliorare la microcircolazione; (12) Persone allergiche all'iniezione intraarteriosa di mezzi di contrasto, sangue ed emoderivati; (13) Pazienti che partecipano ad altri studi clinici.

6. Metodi di ricerca 6.1 Dimensione del campione I farmaci sperimentali e i farmaci di controllo in questo studio clinico saranno selezionati in base al numero di casi in un rapporto di 1:1. Nell'esperimento preliminare sono stati arruolati 100 pazienti.

6.2 Raggruppamento casuale Il metodo di randomizzazione adotta il metodo di randomizzazione centrale. Il sistema di randomizzazione centrale utilizza il software DAS2.1.1 per generare numeri casuali (00 1 -100) e numeri di confezione del farmaco ( B ZH001-100 ). I numeri casuali e i numeri della confezione del farmaco sono separati nel sistema. Il ricercatore passa l'Apply al sistema per ottenere il numero di confezione del farmaco per il soggetto. Il numero casuale e il numero di confezione del farmaco dello stesso soggetto sono diversi, ma i piani di trattamento corrispondenti sono coerenti all'interno del sistema.

6.3 Processo di ricerca Dopo aver firmato il modulo di consenso informato, i pazienti selezionati sono stati divisi nel gruppo di trattamento con il composto Danshen Dripping Pill e nel gruppo placebo secondo un metodo casuale, in doppio cieco e controllato con placebo. Dosaggio del composto Danshen Dripping Pill o placebo: 3 volte al giorno, 20 pillole ogni volta, per un totale di 6 mesi. Le visite di follow-up sono state condotte ogni 2 mesi e il periodo di follow-up è stato di 6 mesi in totale.

6.4 Fase di screening

1. Esame TC o CAG: l'esame TC o angiografico dell'arteria coronaria mostra che le arterie coronarie sono normali o stenotiche <50% e il vasospasmo epicardico coronarico è escluso;
2. Elettrocardiogramma: il test da sforzo a riposo o da sforzo mostra uno spostamento ischemico verso il basso del segmento ST, spostamento orizzontale o verso il basso dietro il punto J > 0,1 mv, della durata di 0,08 s.
3. Esami di laboratorio: digiuno superiore a 6 ore, routine del sangue, routine delle urine, glicemia a digiuno, alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, troponina, creatina fosfochinasi sierica, azoto ureico, creatinina, colesterolo totale plasmatico, trigliceridi, ipoglicemia I dati esistenti sulla densità delle lipoproteine il colesterolo, il colesterolo lipoproteico ad alta densità, la proteina C-reattiva ad alta sensibilità e il tempo di protrombina durante la fase di screening non possono più essere esaminati.
4. Ecocardiogramma:

Dopo aver firmato il modulo di consenso informato, verranno eseguite le seguenti ispezioni: Vedere Appendice 1 per i metodi di ispezione.

1. Esame ecografico di routine: immagini dinamiche bidimensionali dell'asse lungo parasternale del ventricolo sinistro, delle sezioni a quattro camere apicali, a due camere apicali, dell'asse lungo apicale e del livello dell'apice ventricolare sinistro, del livello del muscolo papillare e delle sezioni dell'asse corto del livello della valvola mitrale. Allo stesso tempo, il Doppler dell'onda di polso è stato utilizzato per ottenere lo spettro del flusso sanguigno diastolico dell'orifizio della valvola mitrale e il Doppler tissutale è stato utilizzato per ottenere lo spettro del movimento anulare della valvola mitrale. Vedere l'Appendice 1 per i dettagli.
2. Test dell'adenosina con contrasto acustico: in primo luogo, osservare l'arteria coronaria discendente anteriore sinistra distale sotto la guida color Doppler, misurare la velocità del flusso sanguigno con ultrasuoni Doppler pulsati, quindi somministrare l'agente di contrasto SonoVue (aggiungere 8,5 ml di soluzione salina sterile a una bottiglia) iniezione in bolo, quindi iniettare lentamente 5 ml di soluzione salina nell'arco di 20 secondi e misurare nuovamente la velocità del flusso sanguigno dell'arteria coronaria discendente anteriore sinistra distale. Infine, adenosina 140 µg.kg -1 minuto -1 è stato somministrato per 6 minuti mediante iniezione endovenosa continua con micropompa. Durante il processo di iniezione, è stata monitorata la velocità del flusso sanguigno coronarico. L'ecografia Pulse Doppler ha misurato la velocità massima del flusso sanguigno coronarico nell'arteria discendente anteriore distale sinistra. Ciò potrebbe ripetersi allo stesso tempo. Il contrasto acustico migliora i segnali spettrali.
3. Il test dell'adenosina registra contemporaneamente un elettrocardiogramma a 12 derivazioni.
4. Dopo aver registrato il flusso sanguigno coronarico nell'esame ecografico con mezzo di contrasto, le sezioni bidimensionali dell'asse corto dell'asse lungo parasternale del ventricolo sinistro, del cuore apicale a quattro camere, del cuore apicale a due camere, dell'asse lungo apicale e del livello dell'apice del ventricolo sinistro , sono stati registrati il ​​livello del muscolo papillare e il livello della valvola mitrale. immagini dinamiche.

6.5 Iscrizione e fase di follow-up

1. Raggruppamento dei casi 100 pazienti sono stati selezionati e divisi in modo casuale nel gruppo Compound Danshen Dripping Pill e nel gruppo di controllo, di 50 casi ciascuno. Composto Danshen Dripping Pill: 20 pillole, tre volte al giorno; Placebo: 20 pillole, tre volte al giorno.
2. Osservazione di follow-up Le osservazioni di follow-up sono state condotte a 2 mesi, 4 mesi e 6 mesi dopo l'inclusione, comprese le condizioni cliniche, gli esami di laboratorio e gli esami ecografici. Valutazione della sicurezza.

7. Valutazione dell'efficacia 7.1 Principali indicatori di osservazione Differenza nella riserva di flusso coronarico discendente anteriore sinistro (CFR) misurata mediante ecografia a 6 mesi rispetto al basale.

7.2 Indicatori secondari di osservazione

1. Differenza nella riserva di flusso coronarico discendente anteriore sinistro (CFR) misurata mediante ultrasuoni a 2 mesi e a 4 mesi rispetto al basale.
2. Numero di attacchi di angina a settimana;
3. Il momento in cui si verifica l'angina pectoris durante il test da sforzo; 4) Il momento in cui si verifica la depressione ischemica del segmento ST durante il test da sforzo.

8. Valutazione della sicurezza Comprese reazioni avverse cliniche, indicatori di laboratorio, ecc. 9. Osservazione e segnalazione di eventi avversi 9.1 Definizione di eventi avversi Gli eventi avversi si riferiscono a qualsiasi evento medico avverso che si verifica a un paziente in questo studio clinico dal momento in cui firma il documento modulo di consenso informato e viene selezionato per partecipare alla sperimentazione fino all'ultima visita di follow-up, indipendentemente dal fatto che tale evento sia causalmente correlato ai farmaci sopra menzionati. .

NOTA: una reazione avversa può essere qualsiasi disagio e segno inconscio (inclusi risultati anomali dei test di laboratorio), sintomo o malattia (nuova o in peggioramento) correlata al farmaco.

Gli eventi che soddisfano la definizione di eventi avversi includono:

• Esacerbazione di una malattia cronica o intermittente esistente, incluso aumento della frequenza e/o dell'intensità.
• Una malattia rilevata o diagnosticata di recente dopo l'assunzione del farmaco sperimentale, anche se poteva essere presente prima dell'inizio della sperimentazione.
• Segni, sintomi o sequele cliniche sospettate di essere causate da un'interazione.
• Segni, sintomi o sequele cliniche causate da sospetto sovradosaggio del farmaco sperimentale o di farmaci concomitanti (il sovradosaggio di per sé non è un evento avverso/evento avverso grave).
• La "mancanza di efficacia" o il "mancato raggiungimento dell'effetto farmacologico atteso" di per sé non viene segnalato come evento avverso o evento avverso grave. Tuttavia, anche i segni, i sintomi e/o le sequele cliniche dovute alla mancanza di efficacia verranno segnalati come eventi avversi o eventi avversi gravi se soddisfano la definizione di evento avverso o evento avverso grave.

Gli eventi che non soddisfano la definizione di evento avverso includono:

• Procedura medica o chirurgica (ad esempio endoscopia, appendicectomia); l'evento che precede la procedura è un evento avverso.
• Situazioni in cui non si verificherebbero eventi sanitari avversi (previdenziali e/o agevolazioni all'ammissione).

• Non si è verificato alcun peggioramento di malattie o condizioni preesistenti che erano presenti o rilevate all’inizio dello studio, ma si prevedevano solo fluttuazioni giornaliere.

  • malattia studiata o la progressione prevista, i segni o i sintomi della malattia studiata. A meno che la situazione non sia più grave del previsto.

Definizione di evento avverso grave "evento avverso grave" è un evento avverso che può verificarsi a qualsiasi dosaggio e che:

• causare la morte;
• minacciare la vita; Nota: "In pericolo di vita" significa che il soggetto è in pericolo di morte quando si verifica l'evento, non che teoricamente potrebbe verificarsi la morte se l'evento fosse più grave.
• Richiede ricovero ospedaliero o ricovero prolungato; Nota: in genere il ricovero si riferisce alla permanenza di un soggetto in ospedale o al pronto soccorso (di solito almeno durante la notte) per ricevere osservazione e/o cure che non possono essere completate nello studio del medico o in una clinica ambulatoriale. Le complicazioni che si verificano durante il ricovero sono considerate eventi avversi. Un evento è classificato come evento avverso grave se la complicanza prolunga il ricovero in ospedale o soddisfa i criteri per qualsiasi altro evento avverso grave. Quando non è possibile determinare se il "ricovero ospedaliero" sia avvenuto o fosse necessario, verrà trattato come un evento avverso grave.

Il ricovero elettivo che non peggiora una condizione preesistente rispetto al basale non è un evento avverso.

• Causa disabilità o compromette la capacità di lavorare e vivere; Nota: "Disabilità" si riferisce ad una sostanziale compromissione della capacità di un individuo di condurre una vita normale. Non include disturbi di scarsa rilevanza clinica, come mal di testa comuni, nausea, vomito, diarrea, influenza e traumi accidentali (come distorsioni alle caviglie), che possono influenzare la qualità della vita quotidiana ma non costituiranno un'interruzione sostanziale.
• Causare malformazioni congenite; In altri casi, il giudizio medico o scientifico dovrebbe determinare se la segnalazione degli eventi avversi sia appropriata. Ad esempio, alcuni eventi medici importanti potrebbero non essere immediatamente pericolosi per la vita, portando alla morte o al ricovero in ospedale, ma potrebbero danneggiare i soggetti o richiedere un intervento farmacologico o chirurgico per evitare gli eventi avversi gravi sopra elencati. Questi eventi dovrebbero essere considerati anche eventi avversi gravi, come cancro invasivo o maligno, broncospasmo allergico che richiede un attento monitoraggio al pronto soccorso o a domicilio, cachessia ematologica o convulsioni che non comportano ricovero ospedaliero, dipendenza da farmaci o abuso di farmaci.

9.2 Reazioni avverse ai farmaci Definizione: si riferisce a reazioni dannose che si verificano durante l'uso e il dosaggio normali di farmaci qualificati e non hanno nulla a che fare con lo scopo del farmaco.

Indicatori di giudizio causale per il giudizio sulle reazioni avverse:

Punto 1: Esiste una sequenza ragionevole tra il momento in cui si inizia il trattamento e il momento in cui appare il sospetto? Elemento 2: se la sospetta reazione avversa è conforme al tipo noto di reazione avversa del farmaco; Item 3: se la sospetta reazione avversa può essere spiegata dalla condizione patologica del paziente, dai farmaci concomitanti, dalle terapie concomitanti o dalle terapie precedenti; Punto 4: Dopo l'interruzione del farmaco o la riduzione della dose, se le sospette reazioni avverse sono ridotte o scomparse; Punto 5: Se la stessa reazione ricompare dopo aver utilizzato nuovamente il farmaco sospetto.

Criteri di giudizio di causalità: giudizio basato sull'ordine dei cinque indicatori di giudizio sopra indicati.

Spetta allo sperimentatore valutare le possibili associazioni tra eventi avversi, farmaci sperimentali e farmaci concomitanti secondo la tabella seguente.

Tabella di giudizio di causa ed effetto delle reazioni avverse

risultato critico Indice del giudizio Progetto 1 Progetto 2 Progetto 3 Punto 4 Punto 5 Decisamente correlato + + - + + probabilmente correlato + + - + ? può essere rilevante + + ± ± ? sospetto + - ± ± ? Impossibile correlato + - + - -

Spiegazione: + Affermazione, - Negazione, ± Difficile affermare o negare,? La situazione è sconosciuta.

1.Sulla base della tabella sopra, determinare la relazione tra i seguenti eventi avversi di grado 5 e il farmaco.

(1) Decisamente correlato, (2) Probabilmente correlato, (3) Possibilmente correlato, (4) Sospetto, (5) Impossibilmente correlato.

2. Il tasso di incidenza delle reazioni avverse viene calcolato utilizzando il numero totale di 1 + 2 + 3 + 4 casi come numeratore e tutti i casi selezionati che possono essere valutati per le reazioni avverse come denominatore.

9.3. Dovrebbe essere valutata la registrazione degli eventi avversi sulla base di una considerazione globale delle comorbidità e dei farmaci concomitanti, la loro rilevanza per l'esperimento. La rilevanza del farmaco è documentata in dettaglio dal medico.

Se viene scoperto un evento avverso, il medico osservante può decidere se interrompere l'osservazione in base alla condizione. I casi di interruzione del farmaco a causa di eventi avversi dovrebbero essere seguiti e indagati e i risultati dovrebbero essere registrati in dettaglio. Se durante o dopo il trattamento si verifica qualsiasi anomalia negli indicatori dei test di sicurezza (sangue, urina, feci di routine, elettrocardiogramma, funzionalità epatica, funzionalità renale), il modulo degli eventi avversi deve essere compilato tempestivamente, esaminato al momento opportuno e comunicato con l'oggetto Verrà condotta un'analisi completa sull'esordio, sul trattamento, ecc. per determinare se è correlato al farmaco sperimentale.

9.4 Gestione degli eventi avversi gravi Per qualsiasi evento avverso grave che si verifica durante lo studio (inclusi eventi che richiedono ricovero ospedaliero, ricovero prolungato, disabilità, compromissione della capacità lavorativa, pericolo di vita o di morte, causa di malformazioni congenite, ecc.) durante lo studio clinico, il ricercatore risponderà immediatamente alla richiesta del paziente. Oltre ad adottare misure di emergenza, il soggetto deve anche riferire immediatamente al comitato etico dell'Istituto nazionale per la sperimentazione clinica dei farmaci dell'ospedale Qilu dell'Università di Shandong e all'unità principale di ricerca Tianjin Tasly Co., Ltd., l'unità responsabile della ricerca. Il contenuto della segnalazione di eventi avversi gravi deve includere: nome del paziente, numero casuale, durata della partecipazione allo studio, data di inizio e data di fine degli eventi avversi gravi, intensità massima degli eventi avversi gravi, possibile relazione tra eventi avversi gravi e farmaci in studio, a causa di grave Se l'evento avverso ha richiesto una modifica del farmaco in studio, del trattamento somministrato al paziente a seguito dell'evento avverso grave, dei farmaci concomitanti se si è verificato l'evento avverso grave e dell'esito dell'evento avverso grave.

10. Gestione dei dati e analisi statistica 10.1 Gestione dei dati

1. Stabilire il database: l'amministratore dei dati crea un database EXCEL basato sul piano di ricerca e sul CRF e imposta la verifica logica secondo il piano di verifica dei dati (DVP). Rilascio all'uso dopo aver superato il test.
2. Immissione dei dati: il personale addetto all'immissione dei dati effettua doppie immissioni e doppi controlli indipendenti. I risultati incoerenti verranno controllati e corretti elemento per elemento rispetto al CRF fino a quando i risultati non saranno completamente coerenti.
3. Domande e risposte sui dati: una volta completato l'inserimento dei dati, l'amministratore dei dati effettua lo screening delle domande in base al piano di verifica manuale di DVP, apre l'accesso al database ai ricercatori e risponde alle domande in remoto. L'amministratore dei dati risponde alle domande e, se necessario, può porre nuovamente domande fino a quando i dati non saranno "puliti".
4. Blocco del database: dopo che il ricercatore principale, gli analisti statistici e i gestori dei dati firmano congiuntamente il "record di blocco del database", l'amministratore dei dati blocca il database.
5. Invio del database: l'amministratore dei dati invia il database allo statistico.

10.2 Set di dati di analisi statistica

1. Set di analisi completo (FAS): un insieme di tutti i casi arruolati in modo casuale che hanno utilizzato il farmaco in studio almeno una volta.
2. Set per protocollo (PPS): è un set di dati generato da soggetti che sono pienamente conformi al protocollo dello studio. La conformità include il trattamento ricevuto, la disponibilità della misurazione dell'endpoint primario e nessun impatto importante sul protocollo dello studio. Violazione ecc. L'analisi PPS è stata utilizzata per la misura dell'esito di efficacia primaria.
3. Set di dati di sicurezza (SS): dati effettivi che hanno ricevuto almeno un trattamento e avevano registrazioni di indicatori di sicurezza post-trattamento. L'incidenza delle reazioni avverse era basata sul numero di casi di SS come denominatore.

10.3 Metodi statistici 9.3.1 Analisi della distribuzione dei soggetti

1. Elencare il numero di soggetti selezionati e completato lo studio e determinare tre set di dati di analisi (FAS, PPS, SS).
2. Condurre un'analisi di classificazione sui motivi per cui non si è iscritto al PPS e calcolare il numero di soggetti nelle diverse categorie.
3. Stilare un elenco dettagliato delle classificazioni dei gruppi, compresi i motivi per non essere inclusi in PPS/FAS/SS.
4. Disegna un diagramma di flusso della distribuzione dei soggetti. 10.3.2 Dati demografici e analisi di base

Statistiche descrittive Informazioni demografiche e altri valori caratteristici di base:

1. Calcolare il numero di casi, media, deviazione standard, IC al 95%, valori minimo e massimo per le variabili continue.
2. Frequenza di calcolo dei dati di conteggio e classificazione e rapporto di composizione.
3. I risultati statistici inferenziali (valori P) sono elencati come risultati descrittivi. 10.3.3 Compliance farmacologica e analisi dei farmaci concomitanti

1. Calcolare la percentuale di soggetti con compliance terapeutica compresa tra 80% e 120% e utilizzare il test χ2 o il metodo della probabilità esatta di Fisher per confrontare le differenze tra i gruppi.
2. Esposizione ai farmaci, utilizzare il test t per confrontare le differenze tra i gruppi.
3. Calcolare la percentuale di soggetti con farmaci combinati e utilizzare il test χ2 o il metodo della probabilità esatta di Fisher per confrontare le differenze tra i gruppi.

10.3.4 Analisi di efficacia (1) Analisi dei principali indicatori di efficacia FR misurata mediante ultrasuoni a 6 mesi e la linea di base tra i due gruppi è stata confrontata utilizzando il t test.

(2) Analisi degli indicatori secondari di efficacia FR misurati mediante ultrasuoni a 2 mesi e 4 mesi e il basale è stato confrontato tra i due gruppi utilizzando il t test;

• Per il numero di attacchi di angina a settimana, è stato utilizzato il test t per confrontare le differenze tra i gruppi;

  • Per quanto riguarda il momento in cui si è verificata l'angina pectoris nel test da sforzo, è stato utilizzato il test t per confrontare le differenze tra i gruppi;

    • Il momento in cui si verifica lo spostamento ischemico verso il basso del segmento ST nel test da sforzo e il test t viene utilizzato per confrontare le differenze tra i gruppi; 10.3.5 Analisi della sicurezza (1) Calcolare l'incidenza di eventi/reazioni avverse, eventi/reazioni avverse gravi ed eventi/reazioni avverse che portano all'abbandono.

      (2) Elencare un elenco dettagliato di casi di vari eventi/reazioni avverse, eventi/reazioni avverse gravi ed eventi/reazioni avverse che hanno portato all'abbandono.

      (3) Elencare le tabelle incrociate dei test di laboratorio e degli elettrocardiogrammi prima e dopo la terapia.

      (4) Statistiche descrittive delle variazioni rispetto al basale negli esami di laboratorio, elettrocardiogrammi e segni vitali e valori misurati effettivi.

      (5) Fare un elenco dettagliato dei valori anomali nei test di laboratorio, negli elettrocardiogrammi e negli esami fisici.

10.3.6Software statistico

1. Analisi utilizzando il software S PSS.
2. Tutti i test statistici adottano test bilaterali e un valore P inferiore o uguale a 0,05 sarà considerato statisticamente significativo.
3. I metodi statistici dettagliati saranno forniti nel piano di analisi statistica.