Interwencja w przypadku dławicy mikronaczyniowej za pomocą złożonej pigułki kroplowej Danshen (MAIDS) (MAIDS)

1. Tło badawcze Choroba mikronaczyniowa wieńcowa (MVD) to zespół kliniczny odnoszący się do laboratoryjnych objawów dławicy wysiłkowej lub niedokrwienia mięśnia sercowego spowodowanego strukturalnymi i/lub funkcjonalnymi nieprawidłowościami tętniczek przedwieńcowych i tętniczek pod wpływem wielu czynników chorobotwórczych. Głównymi objawami pacjentów z chorobą mikrokrążenia wieńcowego są napady bólu w klatce piersiowej związane z wysiłkiem fizycznym. Trudno jest odróżnić pacjentów z chorobą mikrokrążenia wieńcowego od pacjentów z ciężkim zwężeniem tętnicy wieńcowej na podstawie samych objawów. Jednakże poniższe cechy kliniczne sugerują, że u pacjentów występuje choroba mikronaczyniowa wieńcowa. Jest to bardziej prawdopodobne. Przede wszystkim częściej występuje u kobiet, u około 56–79% pacjentów z chorobą mikrokrążenia wieńcowego. Jednakże u większości pacjentek z chorobą mikrokrążenia wieńcowego pierwsze objawy występują po menopauzie, co nie różni się od sytuacji u kobiet cierpiących na tradycyjną chorobę wieńcową. Po drugie, większość objawów jest wywołana wysiłkiem, ale nierzadko zdarzają się pacjenci z cichym bólem w klatce piersiowej. Mniej pacjentów z chorobą mikrokrążenia wieńcowego zgłasza się po prostu z cichym bólem w klatce piersiowej. Upośledzone poszerzenie naczyń wieńcowych, zwiększona stymulacja i wrażliwość układu współczulnego oraz zwężenie naczyń wieńcowych wywołane wysiłkiem fizycznym mogą prowadzić do rozwoju dysfunkcji mikrokrążenia wieńcowego i zmniejszonej rezerwy przepływu wieńcowego. Długotrwałe nawracające ataki dusznicy bolesnej wpływają na jakość życia pacjenta. U pacjentów ze znacznie zmniejszoną rezerwą przepływu wieńcowego lub rezerwą perfuzji mięśnia sercowego, zwłaszcza u kobiet, ryzyko wystąpienia niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych może być częstsze.

   W leczeniu farmakologicznym obecnie zalecane są tradycyjne metody leczenia przeciw niedokrwieniu, w tym β-blokery, antagoniści jonów wapnia i azotany. Jeśli objawy nie ustąpią, należy zastosować inne leki, takie jak inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, statyny, iwabradyna, ranolazyna i leki estrogenowe. Jednakże nie ma specyficznego klinicznego leczenia farmakologicznego. Podstawowe i kliniczne badania tradycyjnej medycyny chińskiej związku Danshen Dripping Pill wykazały, że może on poprawić funkcję śródbłonka naczyń i złagodzić dusznicę bolesną, i jest szeroko stosowany w praktyce klinicznej. Jednakże jego wpływ na funkcję rezerwy wieńcowej i dławicę piersiową w chorobie mikronaczyniowej wieńcowej wymaga dalszych badań klinicznych w celu potwierdzenia.

2. Badany lek Głównym lekiem badanym w tym badaniu jest pigułka Dripping Compound Danshen. Compound Danshen Dripping Pills (Compound Danshen Dripping Pills, produkowane przez Tasly Holding Group Co., Ltd.) to złożony preparat tradycyjnej medycyny chińskiej składający się z Salvia miltiorrhiza, Panax notoginseng i Borneol. W 1994 roku został zatwierdzony jako lek do leczenia choroby niedokrwiennej serca i dławicy piersiowej. Ma dobrą skuteczność kliniczną i charakteryzuje się szybkim początkiem, niską toksycznością, niewielkimi reakcjami niepożądanymi i wysokim bezpieczeństwem.

Aktywnymi składnikami kroplujących tabletek Danshen są rozpuszczalne w wodzie kwasy fenolowe, takie jak szałwia miltiorrhiza i saponiny Panax notoginseng. Podczas procesu przygotowania dodaje się borneol i materiały pomocnicze, a w specjalnym procesie wytwarza się wysoce zdyspergowaną stałą dyspersję. Aktywne składniki leku charakteryzują się wysoką czystością, są równomiernie rozproszone i szybko wchłaniają się przez błonę śluzową. Kapiące pigułki mają dobry efekt dyspersji stałej. Zasada polega na stopieniu składników leku i matrycy w stały roztwór, a aktywne składniki leku są w stanie molekularnym lub w wyjątkowo drobnej postaci. Stan krystaliczny jest bardzo równomiernie rozproszony w matrycy, charakteryzuje się szybkim rozpuszczaniem leku i wyższą biodostępnością. Można go przyjmować podjęzykowo i może szybko złagodzić dusznicę bolesną i ucisk w klatce piersiowej.

Firma Compound Danshen Dripping Pill opracowała metodę pełnej kontroli jakości procesu, od materiałów leczniczych, półproduktów po preparaty (GAP-GEP-GMP) poprzez wieloczynnikowy system kontroli jakości odcisków palców złożonych doustnych preparatów medycyny chińskiej, co jeszcze bardziej poprawia jakość całego procesu system kontroli leku Compound Danshen Dripping Pill, po przetestowaniu i przeanalizowaniu prawie 200 partii ekstraktu z Salvia Miltiorrhizae Dropping Pills i Compound Salvia Miltiorrhizae Dropping Pills, podobieństwo wynosi ponad 90%, a jakość produktów jest stabilna pomiędzy partiami. Zostało to potwierdzone w badaniach toksykologicznych związku Dripping Pill Compound Danshen i zastosowaniu klinicznym na setkach milionów ludzi: nie ma toksyczności, ma niewiele działań niepożądanych oraz jest bezpieczny i niezawodny w długotrwałym stosowaniu.

Jako chiński opatentowany lek stosowany w leczeniu stabilnej dławicy piersiowej, Compound Danshen Dripping Pill znajduje się w kategorii A w krajowym katalogu leków niezbędnych na rok 2018 oraz w katalogu leków na rok 2019 w krajowym podstawowym ubezpieczeniu medycznym, ubezpieczeniu od obrażeń przy pracy i ubezpieczeniu macierzyńskim. Pod nazwą „Związek Danshen Dripping Pill” została wpisana do ponad 20 krajowych wytycznych lub konsensusu medycznego, z których 15 dotyczy zagadnień sercowo-naczyniowych, w tym „Wytyczne dotyczące racjonalnego leczenia choroby niedokrwiennej serca (wydanie 2)”, „ Leki na ostry mięsień sercowy „Wytyczne dotyczące diagnozowania i leczenia zawału metodą zintegrowanej tradycyjnej medycyny chińskiej i zachodniej”, „Zalecenia chińskiego eksperta dotyczące klinicznego zastosowania złożonej pigułki kroplowej Danshen”, „Konsensus ekspertów w sprawie diagnozowania i leczenia miażdżycy metodą zintegrowanej tradycyjnej medycyny chińskiej i Medycyna Zachodnia” itp.

Jeśli chodzi o międzynarodowe badania oparte na dowodach, wykorzystano randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badania RCT na dużej próbie, a 1004 pacjentów włączono do badań klinicznych III fazy w 127 ośrodkach w 9 krajach/regionach na całym świecie, co wskazuje że amerykańska faza FDA III. Główne wskaźniki skuteczności klinicznej: znacznie zwiększają czas wykonywania ćwiczeń przez pacjenta i poprawiają tolerancję wysiłku. W porównaniu z wydłużeniem czasu trwania tolerancji tlenu podczas ćwiczeń w przypadku podobnych leków, Compound Danshen Dripping Pill ma oczywiste zalety. Drugorzędne wskaźniki skuteczności: skutecznie zmniejszają liczbę ataków dusznicy bolesnej w tygodniu i znacznie zmniejszają tygodniową dawkę nitrogliceryny.

W zakresie krajowych badań opartych na dowodach: 1011 badań dotyczących leku Compound Danshen Dripping Pill w leczeniu stabilnej dławicy piersiowej, 16 metaanaliz, na których łącznie wzięło udział ponad 100 000 osób; 137 badań dotyczących leczenia okresu okołoPCI/trombolizy, łączna liczba uczestników przekracza 10000; istnieje 36 badań dotyczących związku Danshen Dripping Pill poprawiającego zaburzenia mikrokrążenia wieńcowego, wypełniającego lukę w leczeniu medycyny zachodniej.

Systematyczne badanie związku leku Danshen Dripping Pill w połączeniu z medycyną zachodnią w leczeniu choroby niedokrwiennej serca, dławicy piersiowej: uwzględniono 21 artykułów, a łączna liczba przypadków wyniosła 2229. Złożona pigułka Danshen Dripping Pill w połączeniu z medycyną zachodnią może przynieść korzyści pacjentom z chorobą niedokrwienną serca, dławicą piersiową, szczególnie w poprawie objawów klinicznych i elektrokardiogramu. Wykazuje znakomite działanie na stan niedokrwienny i reguluje poziom cholesterolu.

Metaanaliza oparta na bazach danych PubMed, EMBASE, CNKI i Wanfang badała skuteczność aspiryny w połączeniu ze związkiem Danshen Dripping Pill w leczeniu choroby niedokrwiennej serca. Analiza obejmowała 14 randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych, w których wzięło udział łącznie 1367 pacjentów. Wyniki wykazały, że w porównaniu z samą aspiryną lek może osiągnąć bardziej znaczące efekty terapeutyczne w łagodzeniu objawów dusznicy bolesnej i obniżeniu poziomu lipidów we krwi. Lu Yuhong i in. losowo podzielono 128 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca na grupy. Grupa kontrolna przyjmowała doustnie aspirynę w ramach leczenia konwencjonalnego, a grupa obserwacyjna przyjmowała tabletki Danshen Dropping Pills w ramach leczenia konwencjonalnego. Po 2 miesiącach całkowity odsetek skutecznych klinicznie pacjentów w grupie obserwacyjnej był znacząco wyższy niż w grupie kontrolnej. W porównaniu z sytuacją przed leczeniem, maksymalna szybkość agregacji płytek krwi i poziom tromboksanu B2) w obu grupach pacjentów uległy znacznemu obniżeniu, a spadek w grupie obserwacyjnej był bardziej wyraźny niż w grupie kontrolnej. „Wytyczne dotyczące diagnostyki i leczenia zintegrowanej tradycyjnej medycyny chińskiej i zachodniej w ostrym zawale mięśnia sercowego”, kierowane przez naukowców Chen Keji, akademika Ge Junbo i profesora Zhanga Minzhou, zostały opracowane we współpracy z ekspertami w dziedzinie tradycyjnej medycyny chińskiej, Medycyna zachodnia, zintegrowana tradycyjna medycyna chińska i zachodnia oraz metodologia w całym kraju. Wytyczne wyraźnie stwierdzają, że pigułki kroplowe Compound Danshen są zalecane w leczeniu ostrego zawału mięśnia sercowego. Poziom zalecenia jest najwyższy w wytycznych. Złożona pigułka Danshen Dripping Pill może złagodzić ból w klatce piersiowej, zmniejszyć ryzyko śmierci sercowej pacjenta i poprawić czynność serca pacjenta. oraz rola jakości życia.

3. Cel badania Randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, wieloośrodkowe badanie kliniczne dotyczące pigułki kapiącej Compound Danshen i ślepej próby przeprowadzono u pacjentów z dławicą piersiową mikronaczyniową.

4. projekt badawczy 4.1 Tytuł badania i rejestracja Chińska nazwa tego projektu brzmi: Interwencja dławicy mikronaczyniowej za pomocą złożonej pigułki kroplowej Danshen. Angielska nazwa: Interwencja dławicy mikronaczyniowej za pomocą złożonej pigułki Danshen. Określane jako badanie MAIDS.

4.2 Projekt badania: Randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane równolegle placebo, wieloośrodkowe badanie kliniczne.

4. 3 schematy dawkowania (pojedyncza symulacja z podwójnie ślepą próbą)

1. Grupa placebo: Placebo (wygląd jest taki sam jak Compound Danshen Dripping Pill, główny składnik: skrobia. Jednostka produkcyjna: Tianjin Tasly Co., Ltd.), przyjmowana doustnie po posiłkach, 3 razy dziennie po 20 tabletek.
2. Grupa leczona: Złożona pigułka kroplująca Danshen (Tianjin Tasly Co., Ltd.), przyjmowana doustnie po posiłku, 3 razy dziennie po 20 tabletek.

Uwaga: Numer serii na opakowaniu leku jest ujednolicony jako „161299”. 5. Obiekt badań 5.1 Źródło danych pacjentów: Do przychodni i oddziałów szpitalnych przyjmowani byli pacjenci z bólami w klatce piersiowej, u których w koronarografii i badaniu TK tętnic wieńcowych nie stwierdzono wyraźnego zwężenia tętnicy wieńcowej.

5.2 Kryteria wyboru _

1. Z typowymi objawami dławicy wysiłkowej;
2. CTA lub angiografia wieńcowa z prawidłową tętnicą wieńcową lub zwężeniem <50% lub <50% resztkowym zwężeniem tętnicy wieńcowej po rewaskularyzacji;
3. Niedokrwienne przesunięcie odcinka ST w dół stwierdza się w elektrokardiogramie w spoczynku lub podczas wysiłku fizycznego (przesunięcie poziome lub opadające w dół za punktem J > 0,1 mv, trwające 0,08 s);
4. USG przezklatkowe przed i po dożylnym wstrzyknięciu adenozyny w celu sprawdzenia rezerwy przepływu krwi w tętnicy wieńcowej przedniej zstępującej CFR <2,5;
5. Pacjentka wyraziła zgodę na udział w tym badaniu. 5.3 Kryteria wykluczenia (1) Wiek poniżej 30 lat lub powyżej 75 lat; (2) przebyli endarterektomię tętnicy szyjnej lub wszczepienie stentu oraz przebyli udar; (3) Zapalenie mięśnia sercowego, choroba osierdzia, choroba zastawek i kardiomiopatia; (4) Trudna do kontrolowania cukrzyca (glikemia na czczo >7,0 mmol/l); (5) Niekontrolowane nadciśnienie (SBP>150 mmHg i/lub DBP>90 mmHg); (6) Rodzinna hipercholesterolemia; (7) zapalenie tętnic Takayasu; ( 8 ) Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, osoby planujące mieć dziecko w ciągu najbliższego roku lub osoby, które w wieku rozrodczym nie zastosowały skutecznych środków antykoncepcyjnych; ( 9 ) Nieprawidłowa czynność wątroby (poziom GPT w surowicy przekracza 3,0-krotność górnej granicy normy) lub nieprawidłowa czynność nerek (poziom kreatyniny w surowicy przekracza 2 mg/dl); ( 10 ) Inne istotne klinicznie choroby układu oddechowego, trawiennego, krwi, infekcyjne, immunologiczne, endokrynologiczne, neuropsychiatryczne, nowotworowe itp., które mogą powodować poważne zagrożenie dla pacjentów; ( 11 ) Weź środki otwierające kanały K i preparaty tradycyjnej medycyny chińskiej, które aktywują krążenie krwi i usuwają zastój krwi, poprawiając mikrokrążenie; (12) Osoby uczulone na dotętnicze wstrzykiwanie środków kontrastowych, krwi i produktów krwiopochodnych; (13) Pacjenci biorący udział w innych badaniach klinicznych.

6. Metody badawcze 6.1 Wielkość próby Leki eksperymentalne i leki kontrolne w tym badaniu klinicznym zostaną wybrane na podstawie liczby przypadków w stosunku 1:1. Do wstępnego eksperymentu włączono 100 pacjentów.

6.2 Grupowanie losowe Metoda randomizacji wykorzystuje centralną metodę randomizacji. Centralny system randomizacji wykorzystuje oprogramowanie DAS2.1.1 do generowania liczb losowych (00 1 -100) i numerów opakowań leków (B ZH001-100). W systemie oddzielone są losowe liczby i numery opakowań leków. Badacz przekazuje do systemu Aplikację w celu uzyskania numeru opakowania leku dla badanego. Liczba losowa i numer opakowania leku tego samego pacjenta są różne, ale odpowiadające im plany leczenia są spójne w systemie.

6.3 Proces badawczy Po podpisaniu formularza świadomej zgody, wybrani pacjenci zostali podzieleni na grupę leczoną Compound Danshen Dripping Pill i grupę placebo, zgodnie z losową, podwójnie ślepą metodą kontrolowaną placebo. Dawkowanie Compound Danshen Dripping Pill lub placebo: 3 razy dziennie po 20 tabletek za każdym razem, łącznie przez 6 miesięcy. Wizyty kontrolne odbywały się co 2 miesiące, a całkowity okres obserwacji wynosił 6 miesięcy.

6.4 Faza przeglądu

1. Badanie CTA lub CAG: Badanie CTA lub angiografia tętnic wieńcowych wykazuje, że tętnice wieńcowe są prawidłowe lub zwężone < 50% i wykluczony jest skurcz naczyń nasierdziowych wieńcowych;
2. Elektrokardiogram: Test wysiłkowy spoczynkowy lub wysiłkowy wykazuje niedokrwienne przesunięcie odcinka ST w dół, przesunięcie w poziomie lub w dół za punktem J > 0,1 mv, trwające 0,08 s.
3. Badania laboratoryjne: Poszczenie powyżej 6 godzin, rutyna krwi, rutyna moczu, poziom glukozy we krwi na czczo, aminotransferaza alaninowa, aminotransferaza asparaginianowa, troponina, fosfokinaza kreatynowa w surowicy, azot mocznikowy, kreatynina, cholesterol całkowity w osoczu, triglicerydy, hipoglikemia Istniejące dane dotyczące lipoprotein gęstości nie można już oceniać cholesterolu, cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości, białka C-reaktywnego o wysokiej czułości i czasu protrombinowego w fazie przesiewowej.
4. Echokardiogram:

Po podpisaniu formularza świadomej zgody zostaną przeprowadzone następujące inspekcje: Patrz Załącznik 1, aby zapoznać się z metodami inspekcji.

1. Rutynowe badanie ultrasonograficzne: dwuwymiarowe obrazy dynamiczne lewej komory przymostkowej w osi długiej, koniuszkowej czterojamowej, koniuszkowej dwujamowej, koniuszkowej długiej osi i poziomu wierzchołka lewej komory, poziomu mięśnia brodawkowatego oraz przekrojów w osi krótkiej na poziomie zastawki mitralnej. W tym samym czasie do uzyskania widma przepływu krwi w rozkurczowym ujściu zastawki mitralnej zastosowano Doppler falowy, a do uzyskania widma ruchu pierścienia zastawki mitralnej wykorzystano Doppler tkankowy. Szczegóły znajdziesz w Załączniku 1.
2. Akustyczny kontrastowy test adenozyny: Najpierw obejrzyj dystalną lewą przednią zstępującą tętnicę wieńcową pod kontrolą kolorowego Dopplera, zmierz prędkość przepływu krwi za pomocą pulsacyjnego USG Dopplera, a następnie podaj środek kontrastowy SonoVue (do jednej butelki dodaj 8,5 ml sterylnej soli fizjologicznej) wstrzyknij bolus, następnie powoli wstrzyknięto 5 ml soli fizjologicznej przez 20 sekund i ponownie zmierzono prędkość przepływu krwi w dystalnej lewej przedniej zstępującej tętnicy wieńcowej. Na koniec adenozyna 140 µg.kg -1 minuta -1 podawano przez 6 minut w drodze ciągłego dożylnego wstrzyknięcia mikropompy. Podczas wstrzyknięcia monitorowano prędkość przepływu krwi w naczyniach wieńcowych. W badaniu USG Pulse Doppler zmierzono maksymalną prędkość przepływu wieńcowego w dystalnej lewej tętnicy zstępującej przedniej. Można to powtórzyć w tym samym czasie. Kontrast akustyczny wzmacnia sygnały widmowe.
3. Test adenozyny rejestruje jednocześnie 12-odprowadzeniowy elektrokardiogram.
4. Po zarejestrowaniu przepływu wieńcowego w badaniu USG ze wzmocnieniem kontrastowym, dwuwymiarowe przekroje w osi krótkiej osi długiej przymostkowej lewej komory, serca koniuszkowego czterojamowego, serca dwujamowego koniuszkowego, osi długiej koniuszka i poziomu wierzchołka lewej komory rejestrowano poziom mięśnia brodawkowatego i poziom zastawki mitralnej. dynamiczne obrazy.

6.5 Faza rejestracji i kontynuacji

1. Grupowanie przypadków Wybrano 100 pacjentów i losowo podzielono ich na grupę Tabletki Dripping Compound Danshen i grupę kontrolną, po 50 przypadków w każdej. Mieszanka Danshen Dripping Pill: 20 tabletek, trzy razy dziennie; Placebo: 20 tabletek, trzy razy dziennie.
2. Obserwacje kontrolne Obserwacje kontrolne przeprowadzono po 2 miesiącach, 4 miesiącach i 6 miesiącach od włączenia, obejmując stan kliniczny, badania laboratoryjne i badania ultrasonograficzne. Ocena bezpieczeństwa.

7. Ocena skuteczności 7.1 Główne wskaźniki obserwacyjne Różnica w lewej przedniej zstępującej rezerwie przepływu wieńcowego (CFR) mierzonej ultrasonograficznie po 6 miesiącach w porównaniu z wartością wyjściową.

7.2 Wskaźniki obserwacji wtórnej

1. Różnica w lewej przedniej zstępującej rezerwie przepływu wieńcowego (CFR) mierzona ultrasonograficznie po 2 i 4 miesiącach w porównaniu z wartością wyjściową.
2. Liczba ataków dusznicy bolesnej na tydzień;
3. Czas wystąpienia dławicy piersiowej w próbie wysiłkowej; 4) Czas, w którym podczas próby wysiłkowej występuje niedokrwienne obniżenie odcinka ST.

8. Ocena bezpieczeństwa W tym kliniczne działania niepożądane, wskaźniki laboratoryjne itp. 9. Obserwacja i zgłaszanie zdarzeń niepożądanych 9.1 Definicja zdarzeń niepożądanych Zdarzenia niepożądane odnoszą się do każdego niepożądanego zdarzenia medycznego, które wystąpi u pacjenta w tym badaniu klinicznym od chwili podpisania przez pacjenta umowy formularz świadomej zgody i zostaje zakwalifikowana do udziału w badaniu do ostatniej wizyty kontrolnej, niezależnie od tego, czy zdarzenie to ma związek przyczynowy z w/w lekami. .

UWAGA: Reakcją niepożądaną może być dyskomfort i nieświadome objawy (w tym nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych), objawy lub choroba (nowa lub pogarszająca się) związana z lekiem.

Zdarzenia spełniające definicję zdarzeń niepożądanych obejmują:

• Zaostrzenie istniejącej choroby przewlekłej lub okresowej, w tym zwiększona częstotliwość i/lub intensywność.
• Choroba nowo wykryta lub zdiagnozowana po zażyciu badanego leku, nawet jeśli mogła występować przed rozpoczęciem badania.
• Oznaki, objawy lub następstwa kliniczne, które podejrzewa się, że są spowodowane interakcją.
• Oznaki, objawy lub następstwa kliniczne spowodowane podejrzeniem przedawkowania badanego leku lub leku towarzyszącego (samo przedawkowanie nie jest zdarzeniem niepożądanym/poważnym zdarzeniem niepożądanym).
• Sam „brak skuteczności” lub „nieosiągnięcie oczekiwanego efektu farmakologicznego” nie jest zgłaszany jako zdarzenie niepożądane lub poważne zdarzenie niepożądane. Jednakże oznaki, objawy i/lub następstwa kliniczne wynikające z braku skuteczności będą również zgłaszane jako zdarzenia niepożądane lub poważne zdarzenia niepożądane, jeśli spełniają definicję zdarzenia niepożądanego lub poważnego zdarzenia niepożądanego.

Do zdarzeń niespełniających definicji zdarzenia niepożądanego zalicza się:

• Zabieg medyczny lub chirurgiczny (np. endoskopia, wycięcie wyrostka robaczkowego); zdarzenie poprzedzające procedurę jest zdarzeniem niepożądanym.
• Sytuacje, w których nie wystąpiłyby niepożądane zdarzenia medyczne (zabezpieczenie społeczne i/lub ułatwienia w przyjęciu).

• Nie zaobserwowano pogorszenia istniejących wcześniej chorób lub stanów, które były obecne lub wykryte na początku badania, a jedynie oczekiwane codzienne wahania.

  • badana choroba lub oczekiwany postęp, oznaki i objawy badanej choroby. Chyba, że ​​sytuacja jest poważniejsza, niż się spodziewano.

Definicja poważnego zdarzenia niepożądanego „Poważne zdarzenie niepożądane” to zdarzenie niepożądane, które może wystąpić przy dowolnej dawce i które:

• powodować śmierć;
• zagrażanie życiu; Uwaga: „Zagrażające życiu” oznacza, że ​​podmiotowi grozi śmierć w momencie wystąpienia zdarzenia, a nie, że teoretycznie śmierć mogłaby nastąpić, gdyby zdarzenie było poważniejsze.
• Wymaga hospitalizacji lub długotrwałej hospitalizacji; Uwaga: Zazwyczaj hospitalizacja odnosi się do pacjenta przebywającego w szpitalu lub na izbie przyjęć (zwykle co najmniej przez noc) w celu obserwacji i/lub leczenia, którego nie można przeprowadzić w gabinecie lekarskim lub przychodni. Powikłania powstałe w trakcie hospitalizacji uznawane są za zdarzenia niepożądane. Zdarzenie jest klasyfikowane jako poważne zdarzenie niepożądane, jeśli powikłanie wydłuża hospitalizację lub spełnia kryteria innego poważnego zdarzenia niepożądanego. Jeżeli nie można ustalić, czy „hospitalizacja” miała miejsce lub była konieczna, będzie ona traktowana jako poważne zdarzenie niepożądane.

Planowa hospitalizacja, która nie powoduje pogorszenia istniejącego stanu chorobowego w porównaniu ze stanem wyjściowym, nie jest zdarzeniem niepożądanym.

• Powoduje niepełnosprawność lub wpływa na zdolność do pracy i życia; Uwaga: „Niepełnosprawność” odnosi się do znacznego upośledzenia zdolności jednostki do prowadzenia normalnego życia. Nie obejmuje dolegliwości o niewielkim znaczeniu klinicznym, takich jak częste bóle głowy, nudności, wymioty, biegunka, grypa oraz przypadkowe urazy (np. skręcenia stawu skokowego), które mogą mieć wpływ na jakość codziennego życia, ale nie będą stanowić istotnego zakłócenia.
• Powodować wady wrodzone; W innych przypadkach ocena medyczna lub naukowa powinna określić, czy właściwe jest zgłaszanie zdarzeń niepożądanych. Na przykład niektóre ważne zdarzenia medyczne mogą nie zagrażać bezpośrednio życiu i nie prowadzić do śmierci lub hospitalizacji, ale mogą wyrządzić krzywdę uczestnikom lub wymagać interwencji farmakologicznej lub chirurgicznej w celu uniknięcia wymienionych powyżej poważnych zdarzeń niepożądanych. Zdarzenia te należy również uznać za poważne zdarzenia niepożądane, takie jak rak inwazyjny lub złośliwy, alergiczny skurcz oskrzeli wymagający ścisłego monitorowania na izbie przyjęć lub w domu, kacheksja hematologiczna lub drgawki nie powodujące hospitalizacji, uzależnienie od narkotyków lub nadużywanie narkotyków.

9.2 Niepożądane reakcje na leki Definicja: Odnoszą się do szkodliwych reakcji, które występują podczas normalnego stosowania i dawkowania kwalifikowanych leków i nie mają nic wspólnego z przeznaczeniem leku.

Wskaźniki oceny przyczynowej dla oceny działań niepożądanych:

Pozycja 1: Czy istnieje rozsądna kolejność pomiędzy momentem rozpoczęcia leczenia a momentem pojawienia się podejrzenia? Pozycja 2: Czy podejrzewane działanie niepożądane jest zgodne ze znanym typem działania niepożądanego leku; Punkt 3: Czy podejrzewane działanie niepożądane można wytłumaczyć stanem patologicznym pacjenta, przyjmowanymi jednocześnie lekami, towarzyszącymi terapiami lub wcześniejszymi terapiami; Punkt 4: Czy po odstawieniu leku lub zmniejszeniu dawki podejrzewane działania niepożądane uległy zmniejszeniu lub ustąpieniu; Punkt 5: Czy ta sama reakcja pojawia się ponownie po ponownym użyciu podejrzanego leku.

Kryteria oceny przyczynowości: Ocena oparta na kolejności powyższych pięciu wskaźników oceny.

Do badacza należy ocena możliwych powiązań między zdarzeniami niepożądanymi, badanymi lekami i lekami towarzyszącymi, zgodnie z poniższą tabelą.

Tabela oceny przyczyn i skutków działań niepożądanych

wynik krytyczny Wskaźnik oceny Projekt 1 Projekt 2 Projekt 3 Pozycja 4 Pozycja 5 Zdecydowanie powiązane + + - + + prawdopodobnie powiązane + + - + ? może być istotne + + ± ±? podejrzane + - ± ± ? Niemożliwie powiązane + - + - -

Wyjaśnienie: + Afirmacja, - Negacja, ± Trudno potwierdzić lub zaprzeczyć,? Sytuacja jest nieznana.

1. Na podstawie powyższej tabeli określić związek pomiędzy następującymi zdarzeniami niepożądanymi 5. stopnia a lekiem.

(1) Zdecydowanie powiązane, (2) Prawdopodobnie powiązane, (3) Prawdopodobnie powiązane, (4) Podejrzane, (5) Niemożliwie powiązane.

2. Częstość występowania działań niepożądanych oblicza się, przyjmując w liczniku całkowitą liczbę przypadków 1 + 2 + 3 + 4, a w mianowniku wszystkie wybrane przypadki, które można ocenić pod kątem działań niepożądanych.

9.3 Rejestrowanie zdarzeń niepożądanych na podstawie wszechstronnego rozważenia chorób współistniejących i stosowanych jednocześnie leków powinno zostać ocenione pod kątem ich znaczenia dla eksperymentu. Znaczenie leku i szczegółowo udokumentowane przez lekarza.

W przypadku wykrycia zdarzenia niepożądanego lekarz obserwujący może zdecydować, czy zakończyć obserwację, w zależności od schorzenia. Przypadki odstawienia leku z powodu działań niepożądanych należy monitorować i badać, a wyniki należy szczegółowo rejestrować. Jeżeli w trakcie leczenia lub po jego zakończeniu wystąpią jakiekolwiek nieprawidłowości we wskaźnikach badań bezpieczeństwa (krew, mocz, rutyna kału, elektrokardiogram, czynność wątroby, czynność nerek), należy terminowo wypełnić formularz zdarzenia niepożądanego, sprawdzić go w odpowiednim czasie i przekazać z pacjentem. Przeprowadzona zostanie wszechstronna analiza początku, leczenia itp. w celu ustalenia, czy ma to związek z lekiem eksperymentalnym.

9.4 Postępowanie w przypadku poważnych zdarzeń niepożądanych W przypadku wszelkich poważnych zdarzeń niepożądanych, które wystąpią podczas badania klinicznego (w tym zdarzeń wymagających hospitalizacji, długotrwałej hospitalizacji, niepełnosprawności, wpływających na zdolność do pracy, zagrażających życiu lub śmierci, powodujących wady wrodzone itp.) podczas badania klinicznego, badacz niezwłocznie ustosunkuje się do prośby pacjenta. Oprócz podjęcia środków nadzwyczajnych pacjent musi również natychmiast zgłosić się do komisji etycznej Krajowego Instytutu Badań Klinicznych Leków przy szpitalu Qilu Uniwersytetu w Shandong oraz głównej jednostki badawczej Tianjin Tasly Co., Ltd., jednostki odpowiedzialnej za badanie. Treść raportu o poważnych zdarzeniach niepożądanych powinna zawierać: imię i nazwisko pacjenta, liczbę losową, długość udziału w badaniu, datę rozpoczęcia i zakończenia poważnych zdarzeń niepożądanych, maksymalne nasilenie poważnych zdarzeń niepożądanych, możliwy związek pomiędzy poważnymi zdarzeniami niepożądanymi a badanym lekiem, z powodu poważnego Czy zdarzenie niepożądane wymagało zmiany badanego leku, leczenia zastosowanego u pacjenta w wyniku poważnego zdarzenia niepożądanego, leków towarzyszących w przypadku wystąpienia poważnego zdarzenia niepożądanego oraz wyniku poważnego zdarzenia niepożądanego.

10. Zarządzanie danymi i analiza statystyczna 10.1 Zarządzanie danymi

1. Utworzenie bazy danych: Administrator danych zakłada bazę danych EXCEL w oparciu o plan badawczy i CRF oraz przeprowadza weryfikację logiczną zgodnie z planem weryfikacji danych (DVP). Dopuszczenie do użytku po pozytywnym przejściu testu.
2. Wprowadzanie danych: Personel wprowadzający dane przeprowadza niezależne podwójne wpisy i podwójne kontrole. Niespójne wyniki będą sprawdzane i korygowane pozycja po pozycji zgodnie z CRF, aż wyniki będą całkowicie spójne.
3. Pytania i odpowiedzi dotyczące danych: Po zakończeniu wprowadzania danych administrator danych przeprowadza selekcję pytań zgodnie z planem ręcznej weryfikacji DVP, udostępnia badaczom dostęp do bazy danych i zdalnie odpowiada na pytania. Administrator danych odpowiada na pytania i w razie potrzeby może zadawać pytania ponownie, do czasu, aż dane zostaną „czyste”.
4. Blokowanie bazy danych: Po wspólnym podpisaniu przez głównego badacza, analityków statystycznych i menedżerów danych „rekordu blokady bazy danych” administrator danych blokuje bazę danych.
5. Przekazanie bazy danych: Administrator danych przekazuje bazę danych statystykowi.

10.2 Zbiór danych analizy statystycznej

1. Pełny zbiór analizy (FAS): zbiór wszystkich losowo włączonych przypadków, które co najmniej raz stosowały badany lek.
2. Zestaw per-protocol (PPS): Jest to zestaw danych wygenerowany przez uczestników, którzy w pełni przestrzegają protokołu badania. Zgodność obejmuje otrzymane leczenie, dostępność pomiaru pierwszorzędowego punktu końcowego i brak większego wpływu na protokół badania. Naruszenie itp. Do głównego pomiaru skuteczności wykorzystano analizę PPS.
3. Zestaw danych o bezpieczeństwie (SS): rzeczywiste dane, które otrzymały co najmniej jedno leczenie i dla których zarejestrowano wskaźniki bezpieczeństwa po leczeniu. Częstość występowania działań niepożądanych obliczono na podstawie liczby przypadków SS jako mianownika.

10.3 Metody statystyczne 9.3.1 Analiza rozkładu podmiotowego

1. Wymień liczbę pacjentów wybranych i ukończyło badanie oraz określ trzy zestawy danych do analizy (FAS, PPS, SS).
2. Przeprowadź analizę klasyfikacyjną dotyczącą powodów nie wstąpienia do PPS i oblicz liczbę przedmiotów w poszczególnych kategoriach.
3. Sporządź szczegółową listę klasyfikacji grupowych, zawierającą powody nieuwzględnienia w PPS/FAS/SS.
4. Narysuj schemat blokowy dystrybucji przedmiotów. 10.3.2 Dane demograficzne i analiza wyjściowa

Statystyki opisowe Informacje demograficzne i inne podstawowe wartości charakterystyczne:

1. Oblicz liczbę przypadków, średnią, odchylenie standardowe, 95% CI, wartości minimalne i maksymalne dla zmiennych ciągłych.
2. Częstotliwość obliczania danych liczbowych i ocen oraz współczynnik składu.
3. Wnioskowane wyniki statystyczne (wartości P) są wymienione jako wyniki opisowe. 10.3.3 Zgodność leków i analiza towarzyszących leków

1. Oblicz odsetek osób przestrzegających zaleceń lekarskich w zakresie 80%-120% i użyj testu Chi2 lub metody dokładnego prawdopodobieństwa Fishera, aby porównać różnice między grupami.
2. Narażenie na leki, użyj testu t, aby porównać różnice między grupami.
3. Oblicz odsetek pacjentów przyjmujących leki skojarzone i użyj testu Chi2 lub metody dokładnego prawdopodobieństwa Fishera, aby porównać różnice między grupami.

10.3.4 Analiza skuteczności (1) Analiza głównych wskaźników skuteczności FR zmierzonego za pomocą ultradźwięków po 6 miesiącach i wartości wyjściowej pomiędzy obiema grupami porównano za pomocą testu t.

(2) Analiza drugorzędowych wskaźników skuteczności FR zmierzonych za pomocą ultradźwięków po 2 i 4 miesiącach oraz porównano wartość wyjściową pomiędzy obiema grupami za pomocą testu t;

• W przypadku liczby napadów dusznicy bolesnej w tygodniu zastosowano test t w celu porównania różnic pomiędzy grupami;

  • Dla czasu wystąpienia dławicy piersiowej w próbie wysiłkowej zastosowano test t w celu porównania różnic pomiędzy grupami;

    • Czas, w którym w próbie wysiłkowej następuje przesunięcie niedokrwiennego odcinka ST w dół, a test t służy do porównania różnic między grupami; 10.3.5 Analiza bezpieczeństwa (1) Oblicz częstość występowania niepożądanych zdarzeń/reakcji, poważnych niepożądanych zdarzeń/reakcji oraz niepożądanych zdarzeń/reakcji prowadzących do rezygnacji.

      (2) Sporządzić szczegółową listę przypadków różnych niepożądanych zdarzeń/reakcji, poważnych niepożądanych zdarzeń/reakcji oraz niepożądanych zdarzeń/reakcji prowadzących do rezygnacji.

      (3) Wymień tabele przestawne badań laboratoryjnych i elektrokardiogramów przed i po leczeniu.

      (4) Statystyki opisowe zmian w badaniach laboratoryjnych, elektrokardiogramach i parametrach życiowych w stosunku do wartości wyjściowych oraz faktycznie zmierzone wartości.

      (5) Sporządź szczegółową listę nieprawidłowych wartości w badaniach laboratoryjnych, elektrokardiogramach i badaniach fizykalnych.

10.3.6 Oprogramowanie statystyczne

1. Analiza za pomocą oprogramowania S PSS.
2. We wszystkich testach statystycznych stosuje się testy dwustronne, a wartość P mniejsza lub równa 0,05 będzie uważana za statystycznie istotną.
3. Szczegółowe metody statystyczne zostaną podane w planie analizy statystycznej.