Intervention contre l'angine microvasculaire avec la pilule dégoulinante composée de Danshen (MAIDS) (MAIDS)

1. Contexte de la recherche La maladie microvasculaire coronarienne (MVD) est un syndrome clinique faisant référence à des preuves en laboratoire d'angine d'effort ou d'ischémie myocardique causées par des anomalies structurelles et/ou fonctionnelles des artérioles précoronaires et des artérioles sous l'influence de multiples facteurs pathogènes. Les principaux symptômes des patients atteints de maladie microvasculaire coronarienne sont des crises de douleurs thoraciques liées à l'effort. Il est difficile de distinguer les patients atteints d’une maladie microvasculaire coronarienne des patients présentant une sténose coronarienne sévère sur la base des seuls symptômes. Cependant, les caractéristiques cliniques suivantes suggèrent que les patients souffrent d'une maladie microvasculaire coronarienne. Il est plus probable. Tout d’abord, elle est plus fréquente chez les femmes, représentant environ 56 à 79 % des patients atteints de maladie microvasculaire coronarienne. Cependant, la plupart des patientes atteintes d'une maladie microvasculaire coronarienne présentent leurs premiers symptômes après la ménopause, ce qui n'est pas différent des patientes traditionnelles atteintes d'une maladie coronarienne. Deuxièmement, la plupart des symptômes sont induits par l’effort, mais il n’est pas rare d’avoir des patients souffrant de douleurs thoraciques silencieuses. Il y a moins de patients atteints de maladie microvasculaire coronarienne qui présentent simplement une douleur thoracique silencieuse. Une dilatation coronarienne altérée, une stimulation et une sensibilité sympathiques accrues et une constriction coronarienne induite par l'exercice peuvent conduire au développement d'un dysfonctionnement microvasculaire coronarien et à une réduction de la réserve de débit coronaire. Les crises d'angine de poitrine récurrentes à long terme affectent la qualité de vie du patient. Les patients présentant une réserve de débit sanguin coronarien ou une réserve de perfusion myocardique considérablement réduite, en particulier les patientes de sexe féminin, peuvent présenter une incidence plus élevée d'événements cardiovasculaires indésirables.

   Concernant le traitement médicamenteux, les méthodes de traitement anti-ischémiques traditionnelles sont actuellement recommandées, notamment les β-bloquants, les antagonistes des ions calcium et les nitrates. Si les symptômes persistent, d'autres médicaments comprennent les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, les statines, l'ivabradine, la ranolazine et les œstrogènes. Cependant, il n’existe pas de traitement médicamenteux clinique spécifique. Des études fondamentales et cliniques sur la pilule dégoulinante composée de Danshen de médecine traditionnelle chinoise ont montré qu'elle peut améliorer la fonction endothéliale vasculaire et soulager l'angine de poitrine, et qu'elle est largement utilisée dans la pratique clinique. Cependant, son effet sur la fonction de réserve coronarienne et l'angine de poitrine dans les maladies microvasculaires coronariennes nécessite des recherches cliniques supplémentaires pour être confirmées.

2. Médicament à l'étude Le principal médicament étudié dans cette étude est le composé Dripping Danshen. Les pilules composées de Danshen Dripping (Compound Danshen Dripping Pills, produites par Tasly Holding Group Co., Ltd.) sont une préparation composée de médecine traditionnelle chinoise composée de Salvia miltiorrhiza, de Panax notoginseng et de Bornéol. En 1994, il a été approuvé comme médicament pour le traitement des maladies coronariennes et de l'angine de poitrine. Il a une bonne efficacité clinique et présente les caractéristiques d'un effet rapide, d'une faible toxicité, de petits effets indésirables et d'une sécurité élevée.

Les ingrédients actifs des pilules dégoulinantes composées Danshen sont des acides phénoliques hydrosolubles tels que la salvia miltiorrhiza et les saponines Panax notoginseng. Au cours du processus de préparation, du bornéol et des matériaux auxiliaires sont ajoutés, et une dispersion solide hautement dispersée est obtenue grâce à un processus spécifique. Les ingrédients actifs du médicament sont d'une grande pureté, sont uniformément dispersés et peuvent être rapidement absorbés par la membrane muqueuse. Les pilules dégoulinantes ont un bon effet de dispersion solide. Le principe est de fondre les ingrédients et la matrice du médicament en une solution solide, et les principes actifs du médicament sont à l'état moléculaire ou sous une forme extrêmement fine. L'état cristallin est très uniformément dispersé dans la matrice, avec une dissolution rapide du médicament et une biodisponibilité plus élevée. Il peut être pris par voie sublinguale et peut soulager rapidement l’angine de poitrine et les sensations d’oppression thoracique.

Compound Danshen Dripping Pill a mis en place une méthode de contrôle de qualité complète du processus, depuis les matières médicinales, les intermédiaires jusqu'aux préparations (GAP-GEP-GMP), grâce au système de contrôle de qualité multifactoriel des empreintes digitales des préparations composées de médecine chinoise orale, améliorant encore la qualité du processus complet. système de contrôle de la pilule dégoulinante composée de Danshen, après avoir testé et analysé près de 200 lots d'extrait de pilules tombantes composées de Salvia Miltiorrhizae et de pilules tombantes composées de Salvia Miltiorrhizae, la similarité est supérieure à 90 % et la qualité des produits est stable entre les lots. Cela a été confirmé par l'étude toxicologique du composé Danshen Dripping Pill et par l'utilisation clinique de centaines de millions de personnes : il n'a aucune toxicité, peu d'effets indésirables et est sûr et fiable pour une utilisation à long terme.

En tant que médicament chinois breveté pour le traitement de l'angine de poitrine stable, la pilule dégoulinante composée de Danshen est incluse dans la catégorie A du catalogue national des médicaments essentiels 2018 et dans le catalogue national de médicaments de l'assurance médicale de base, de l'assurance contre les accidents du travail et de l'assurance maternité 2019. Sous le nom de "Compound Danshen Dripping Pill", il a été inscrit dans plus de 20 directives médicales nationales ou consensus, dont 15 concernent le domaine cardiovasculaire, notamment les "Guidelines for Rational Medication in Coronary Heart Disease (2e édition)", " Médicaments contre le myocarde aigu "Directives pour le diagnostic et le traitement de l'infarctus par la médecine traditionnelle chinoise et occidentale intégrée", "Recommandations d'experts chinois sur l'application clinique de la pilule dégoulinante composée de Danshen", "Consensus d'experts sur le diagnostic et le traitement de l'athérosclérose par le chinois traditionnel intégré et médecine occidentale", etc.

En termes de recherche internationale fondée sur des preuves, des études ECR à large échantillon, randomisées, en double aveugle et contrôlées par placebo ont été utilisées, et 1 004 patients ont été inclus dans des études cliniques de phase III dans 127 centres dans 9 pays/régions à travers le monde, ce qui indique que la FDA américaine-Phase III Les principaux indicateurs d'efficacité clinique : augmenter considérablement le temps d'exercice du patient et améliorer la tolérance à l'exercice. Comparé à l'augmentation du temps de tolérance à l'oxygène à l'exercice avec des médicaments similaires, le composé Dripping Danshen présente des avantages évidents. Indicateurs secondaires d'efficacité : réduire efficacement le nombre de crises d'angine par semaine et réduire significativement le dosage hebdomadaire de nitroglycérine.

En termes de recherche nationale fondée sur des preuves : 1 011 études sur la pilule dégoulinante composée de Danshen pour le traitement de l'angor stable, 16 méta-analyses, avec un recrutement total de plus de 100 000 personnes ; 137 études sur le traitement de la période péri-ICP/thrombolyse, le nombre total de participants dépasse 10 000 ; il existe 36 études sur la pilule dégoulinante composée de Danshen améliorant les troubles de la microcirculation coronarienne, comblant ainsi les lacunes du traitement par la médecine occidentale.

Étude systématique du composé Dripping Pill combiné à la médecine occidentale dans le traitement de l'angine de poitrine coronarienne : 21 articles ont été inclus, avec un nombre total de cas de 2 229. La pilule dégoulinante composée de Danshen combinée à la médecine occidentale peut bénéficier aux patients atteints d'angine de poitrine coronarienne, en particulier en améliorant les symptômes cliniques et l'électrocardiogramme. Il a des effets remarquables sur l’état ischémique et sur la régulation du taux de cholestérol.

Une méta-analyse basée sur les bases de données PubMed, EMBASE, CNKI et Wanfang a étudié l'efficacité de l'aspirine associée au composé Dripping Danshen dans le traitement des maladies coronariennes. L'analyse a porté sur 14 essais contrôlés randomisés portant sur un total de 1 367 patients. Les résultats ont montré que l'association par rapport à l'aspirine seule, le médicament peut obtenir des effets thérapeutiques plus significatifs en soulageant les symptômes de l'angine de poitrine et en réduisant les lipides sanguins. Lu Yuhong et coll. répartis au hasard 128 patients atteints de maladie coronarienne en groupes. Le groupe témoin a pris de l'aspirine orale sur la base d'un traitement conventionnel, et le groupe d'observation a pris Danshen Dropping Pills sur la base d'un traitement conventionnel. Après 2 mois, le taux d'efficacité clinique total des patients du groupe d'observation était significativement plus élevé que celui du groupe témoin. Par rapport à avant le traitement, le taux maximal d'agrégation plaquettaire et les taux de thromboxane B2) des deux groupes de patients ont été significativement réduits, et la diminution dans le groupe d'observation était plus évidente que celle du groupe témoin. Les « Lignes directrices pour le diagnostic et le traitement de la médecine traditionnelle chinoise et occidentale intégrée dans l'infarctus aigu du myocarde », dirigées par les académiciens Chen Keji, l'académicien Ge Junbo et le professeur Zhang Minzhou, ont été formulées en collaboration avec des experts dans les domaines de la médecine traditionnelle chinoise, Médecine occidentale, médecine traditionnelle chinoise et occidentale intégrée et méthodologie à travers le pays. Les lignes directrices indiquent clairement que les pilules dégoulinantes composées de Danshen sont recommandées pour le traitement de l’infarctus aigu du myocarde. Le niveau de recommandation est le plus élevé de la ligne directrice. La pilule dégoulinante composée de Danshen peut soulager les douleurs thoraciques, réduire le risque de mort cardiaque du patient et améliorer la fonction cardiaque du patient. et le rôle de la qualité de vie.

3. Objectif de la recherche Une étude clinique multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, sur la pilule dégoulinante composée de Danshen et un contrôle à blanc a été menée chez des patients atteints d'angine de poitrine microvasculaire.

4. conception de la recherche 4.1 Titre de l'étude et enregistrement Le nom chinois de ce projet est : Intervention contre l'angine microvasculaire avec la pilule dégoulinante composée de Danshen. Nom anglais : Intervention contre l'angine microvasculaire avec la pilule dégoulinante composée de Danshen. Appelée étude MAIDS.

4.2 Conception de la recherche : Étude clinique multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée en parallèle par placebo.

4. 3 schémas posologiques (simulation simple en double aveugle)

1. Groupe placebo : Placebo (l'apparence est la même que celle du composé Danshen Dripping Pill, ingrédient principal : amidon. Unité de production : Tianjin Tasly Co., Ltd.), pris par voie orale après les repas, 3 fois par jour, 20 comprimés à chaque fois.
2. Groupe de traitement : pilule dégoulinante composée de Danshen (Tianjin Tasly Co., Ltd.), prise par voie orale après les repas, 3 fois par jour, 20 comprimés à chaque fois.

Remarque : Le numéro de lot sur l'emballage du médicament est unifié comme « 161299 ». 5. Objets de recherche 5.1 Source des patients : des patients souffrant de douleurs thoraciques qui ne présentaient pas de sténose coronarienne évidente à la coronarographie ou à l'examen coronarien ont été admis dans les cliniques et services ambulatoires de l'hôpital.

5.2Critères de sélection _

1. Avec des symptômes typiques de l'angine d'effort ;
2. CTA coronaire ou angiographie avec artère coronaire normale ou sténose <50 %, ou sténose coronarienne résiduelle <50 % après revascularisation ;
3. Un déplacement ischémique vers le bas du segment ST est retrouvé sur l'électrocardiogramme au repos ou pendant l'effort (décalage horizontal ou descendant vers le bas derrière le point J > 0,1 mv, durant 0,08 s) ;
4. Échographie transthoracique avant et après l'injection intraveineuse d'adénosine pour vérifier le test de réserve de débit sanguin de l'artère coronaire descendante antérieure CFR <2,5 ;
5. Le patient a accepté de participer à cette étude. 5.3 Critères d'exclusion (1) Âgé de moins de 30 ans ou de plus de 75 ans ; (2) avez des antécédents d'endartériectomie carotidienne ou d'implantation de stent et avez des antécédents d'accident vasculaire cérébral ; (3) Myocardite, maladie péricardique, maladie valvulaire et cardiomyopathie ; (4) Diabète difficile à contrôler (glycémie à jeun > 7,0 mmol/L) ; ( 5 ) Hypertension incontrôlable (PAS> 150 mmHg et / ou DBP> 90 mmHg); ( 6) Hypercholestérolémie familiale ; ( 7 ) Artérite de Takayasu ; ( 8 ) Ceux qui sont enceintes ou qui allaitent, ou ceux qui ont l'intention d'avoir un enfant dans un délai d'un an, ou ceux qui n'ont pas pris de mesures contraceptives efficaces pendant l'âge de procréer ; (9) Fonction hépatique anormale (le taux sérique de GPT dépasse 3,0 fois la limite supérieure de la valeur normale) ou fonction rénale anormale (le taux sérique de créatinine dépasse 2 mg/dl) ; ( 10 ) Autres maladies respiratoires, digestives, sanguines, infectieuses, immunitaires, endocriniennes, neuropsychiatriques, tumorales, etc. cliniquement significatives, susceptibles de présenter un danger grave pour les patients ; ( 11 ) Prenez des ouvre-canaux K et des préparations de médecine traditionnelle chinoise qui activent la circulation sanguine et éliminent la stase sanguine pour améliorer la microcirculation ; (12) Les personnes allergiques à l'injection intra-artérielle de produits de contraste, de sang et de produits sanguins ; (13) Patients participant à d’autres études cliniques.

6. Méthodes de recherche 6.1 Taille de l'échantillon Les médicaments expérimentaux et les médicaments témoins de cet essai clinique seront sélectionnés en fonction du nombre de cas dans un rapport de 1:1. 100 patients ont été inscrits dans l'expérience préliminaire.

6.2 Regroupement aléatoire La méthode de randomisation adopte la méthode de randomisation centrale. Le système central de randomisation utilise le logiciel DAS2.1.1 pour générer des nombres aléatoires (00 1 -100) et des numéros d'emballage de médicaments ( B ZH001-100 ). Les nombres aléatoires et les numéros d'emballage des médicaments sont séparés dans le système. Le chercheur transmet l'application au système pour obtenir le numéro d'emballage du médicament du sujet. Le nombre aléatoire et le numéro d'emballage du médicament d'un même sujet sont différents, mais leurs plans de traitement correspondants sont cohérents au sein du système.

6.3 Processus de recherche Après avoir signé le formulaire de consentement éclairé, les patients sélectionnés ont été divisés en groupe de traitement Compound Danshen Dripping Pill et groupe placebo selon une méthode aléatoire, en double aveugle et contrôlée par placebo. Dosage du composé Danshen Dripping Pill ou du placebo : 3 fois par jour, 20 comprimés à chaque fois, pour un total de 6 mois. Des visites de suivi ont été effectuées tous les 2 mois et la période de suivi était de 6 mois au total.

6.4 Phase de sélection

1. Examen CTA ou CAG : L'examen CTA ou angiographie de l'artère coronaire montre que les artères coronaires sont normales ou sténosées <50 % et que le vasospasme épicardique coronarien est exclu ;
2. Électrocardiogramme : un test d'effort au repos ou à l'effort montre un déplacement ischémique vers le bas du segment ST, un déplacement horizontal ou vers le bas derrière le point J > 0,1 mv, d'une durée de 0,08 s.
3. Tests de laboratoire : À jeun depuis plus de 6 heures, routine sanguine, routine urinaire, glycémie à jeun, alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase, troponine, créatine phosphokinase sérique, azote uréique, créatinine, cholestérol total plasmatique, triglycérides, hypoglycémie Les données existantes sur les lipoprotéines de densité le cholestérol, le cholestérol des lipoprotéines de haute densité, la protéine C-réactive de haute sensibilité et le temps de prothrombine pendant la phase de dépistage ne peuvent plus être examinés.
4. Échocardiogramme :

Après avoir signé le formulaire de consentement éclairé, les inspections suivantes seront effectuées : Voir l'annexe 1 pour les méthodes d'inspection.

1. Examen échographique de routine : images dynamiques bidimensionnelles du grand axe parasternal du ventricule gauche, des sections apicales à quatre chambres, des sections apicales à deux chambres, de l'axe long apical et de l'apex du ventricule gauche, du niveau du muscle papillaire et des sections à axe court au niveau de la valvule mitrale. Dans le même temps, le Doppler à ondes de pouls a été utilisé pour obtenir le spectre de flux sanguin de l'orifice de la valvule mitrale diastolique, et le Doppler tissulaire a été utilisé pour obtenir le spectre de mouvement annulaire de la valvule mitrale. Voir l'Annexe 1 pour plus de détails.
2. Test d'adénosine de contraste acoustique : observez d'abord l'artère coronaire descendante antérieure distale gauche sous guidage Doppler couleur, mesurez la vitesse du flux sanguin avec une échographie Doppler pulsée, puis administrez l'agent de contraste SonoVue (ajoutez 8,5 ml de solution saline stérile à une bouteille) par injection en bolus, suivi de l'injection lente de 5 ml de solution saline normale pendant 20 secondes et de la mesure à nouveau de la vitesse du flux sanguin de l'artère coronaire descendante antérieure distale gauche. Enfin, adénosine 140 µg.kg -1 minute -1 a été administré pendant 6 minutes par injection intraveineuse continue de micropompe. Pendant le processus d’injection, la vitesse du flux sanguin coronaire a été surveillée. L'échographie Doppler pulsée a mesuré la vitesse maximale du flux sanguin coronaire dans l'artère descendante antérieure distale gauche. Cela pourrait être répété en même temps. Le contraste acoustique améliore les signaux spectraux.
3. Le test à l'adénosine enregistre simultanément un électrocardiogramme à 12 dérivations.
4. Après avoir enregistré le flux sanguin coronaire lors de l'examen échographique avec contraste amélioré, les sections bidimensionnelles à axe court de l'axe long parasternal du ventricule gauche, du cœur apical à quatre chambres, du cœur apical à deux chambres, de l'axe long apical et du niveau apex du ventricule gauche. , le niveau du muscle papillaire et le niveau de la valve mitrale ont été enregistrés. images dynamiques.

6.5 Phase d'inscription et de suivi

1. Des cas regroupant 100 patients ont été sélectionnés et répartis au hasard en un groupe composé de pilules dégoulinantes de Danshen et un groupe témoin, de 50 cas chacun. Pilule dégoulinante composée de Danshen : 20 pilules, trois fois par jour ; Placebo : 20 comprimés, trois fois par jour.
2. Observation de suivi Des observations de suivi ont été réalisées 2 mois, 4 mois et 6 mois après l'inclusion, y compris les conditions cliniques, les examens de laboratoire et les échographies. Évaluation de sécurité.

7. Évaluation de l'efficacité 7.1 Principaux indicateurs d'observation Différence de réserve de débit coronarien descendant antérieur gauche (CFR) mesurée par échographie à 6 mois par rapport à la ligne de base.

7.2 Indicateurs d'observation secondaires

1. Différence de réserve de débit coronarien descendant antérieur gauche (CFR) mesurée par échographie à 2 mois et 4 mois par rapport à la ligne de base.
2. Nombre de crises d'angine par semaine ;
3. Le moment où l'angine de poitrine survient lors d'un test d'effort ; 4) Le moment où la dépression ischémique du segment ST se produit pendant l'épreuve d'effort.

8. Évaluation de la sécurité, y compris les effets indésirables cliniques, les indicateurs de laboratoire, etc. 9. Observation et déclaration des événements indésirables 9.1 Définition des événements indésirables Les événements indésirables font référence à tout événement médical indésirable survenant chez un patient dans cet essai clinique à partir du moment où le patient signe le formulaire de consentement éclairé et est sélectionné pour participer à l'essai jusqu'à la dernière visite de suivi, que cet événement soit ou non lié de manière causale aux médicaments mentionnés ci-dessus. .

REMARQUE : Un effet indésirable peut être un inconfort et des signes inconscients (y compris des résultats anormaux de tests de laboratoire), des symptômes ou une maladie (nouvelle ou aggravée) liés au médicament.

Les événements qui répondent à la définition d’événements indésirables comprennent :

• Exacerbation d'une maladie chronique ou intermittente existante, y compris augmentation de la fréquence et/ou de l'intensité.
• Maladie nouvellement détectée ou diagnostiquée après la prise du médicament expérimental, même si elle était présente avant le début de l'essai.
• Signes, symptômes ou séquelles cliniques suspectés d'être causés par une interaction.
• Signes, symptômes ou séquelles cliniques causés par un surdosage suspecté du médicament expérimental ou d'un médicament concomitant (le surdosage en lui-même n'est pas un événement indésirable/un événement indésirable grave).
• Le « manque d'efficacité » ou « l'incapacité d'obtenir l'effet pharmacologique attendu » n'est pas signalé en soi comme un événement indésirable ou un événement indésirable grave. Cependant, les signes, symptômes et/ou séquelles cliniques dus à un manque d'efficacité seront également signalés comme événements indésirables ou événements indésirables graves s'ils répondent à la définition d'un événement indésirable ou d'un événement indésirable grave.

Les événements qui ne répondent pas à la définition d’un événement indésirable comprennent :

• Intervention médicale ou chirurgicale (par exemple, endoscopie, appendicectomie) ; l'événement ayant précédé l'intervention est un événement indésirable.
• Situations dans lesquelles des événements médicaux indésirables ne surviendraient pas (sécurité sociale et/ou facilitation de l'admission).

• Il n’y a eu aucune aggravation des maladies ou affections préexistantes présentes ou détectées au début de l’essai, seulement des fluctuations quotidiennes attendues.

  • maladie étudiée, ou la progression, les signes ou les symptômes attendus de la maladie étudiée. A moins que la situation ne soit plus grave que prévu.

Définition d'un événement indésirable grave Un « événement indésirable grave » est un événement indésirable qui peut survenir à n'importe quelle dose et qui :

• causer la mort ;
• menacer la vie; Remarque : « Mise en danger » signifie que le sujet est en danger de mort lorsque l'événement se produit, et non que la mort pourrait théoriquement survenir si l'événement était plus grave.
• Nécessite une hospitalisation ou une hospitalisation prolongée ; Remarque : En règle générale, l'hospitalisation fait référence à un sujet séjournant à l'hôpital ou aux urgences (généralement au moins pendant la nuit) pour recevoir une observation et/ou un traitement qui ne peut être effectué au cabinet du médecin ou en clinique externe. Les complications survenant pendant l'hospitalisation sont considérées comme des événements indésirables. Un événement est classé comme événement indésirable grave si la complication prolonge l’hospitalisation ou répond aux critères de tout autre événement indésirable grave. Lorsqu'il n'est pas possible de déterminer si une « hospitalisation » a eu lieu ou était nécessaire, elle sera traitée comme un événement indésirable grave.

Une hospitalisation élective qui n’aggrave pas une affection préexistante par rapport à la valeur initiale n’est pas un événement indésirable.

• Provoque un handicap ou affecte la capacité de travailler et de vivre ; Remarque : Le « handicap » fait référence à une déficience substantielle de la capacité d'un individu à mener une vie normale. Cela n'inclut pas les désagréments de peu d'importance clinique, tels que les maux de tête courants, les nausées, les vomissements, la diarrhée, la grippe et les traumatismes accidentels (comme les entorses de la cheville), qui peuvent affecter la qualité de la vie quotidienne mais ne constitueront pas une perturbation substantielle.
• Provoquer des malformations congénitales ; Dans d’autres cas, le jugement médical ou scientifique doit déterminer si la déclaration des événements indésirables est appropriée. Par exemple, certains événements médicaux importants peuvent ne pas mettre immédiatement la vie en danger, entraînant la mort ou une hospitalisation, mais peuvent nuire aux sujets ou nécessiter une intervention médicamenteuse ou chirurgicale pour éviter les événements indésirables graves énumérés ci-dessus. Ces événements doivent également être considérés comme des événements indésirables graves, tels qu'un cancer invasif ou malin, un bronchospasme allergique nécessitant une surveillance étroite aux urgences ou à domicile, une cachexie hématologique ou des convulsions n'entraînant pas d'hospitalisation, de pharmacodépendance ou d'abus de drogues.

9.2 Réactions indésirables aux médicaments Définition : Désigne les réactions nocives qui surviennent dans des conditions normales d'utilisation et de dosage de médicaments qualifiés et qui n'ont rien à voir avec le but du médicament.

Indicateurs de jugement causal pour le jugement des effets indésirables :

Item 1 : Y a-t-il un intervalle raisonnable entre le moment du début du traitement et le moment où la suspicion apparaît ? Item 2 : Si l'effet indésirable suspecté est conforme au type d'effet indésirable connu du médicament ; Item 3 : Si l'effet indésirable suspecté peut s'expliquer par l'état pathologique du patient, par des médicaments concomitants, des thérapies concomitantes ou des thérapies antérieures ; Item 4 : Après l'arrêt du médicament ou la réduction de la dose, si les effets indésirables suspectés sont réduits ou ont disparu ; Item 5 : Si la même réaction réapparaît après une nouvelle utilisation du médicament suspecté.

Critères de jugement de causalité : jugement basé sur l'ordre des cinq indicateurs de jugement ci-dessus.

Il appartient à l'investigateur d'évaluer les associations possibles entre les événements indésirables, les médicaments d'essai et les médicaments concomitants selon le tableau ci-dessous.

Tableau de jugement des causes et des effets des effets indésirables

résultat critique Indice de jugement Projet 1 Projet 2 Projet 3 Item 4 Item 5 Certainement lié + + - + + probablement lié + + - + ? peut être pertinent + + ± ± ? suspect + - ± ± ? Incroyablement lié + - + - -

Explication : + Affirmation, - Négation, ± Difficile d'affirmer ou de nier, ? La situation est inconnue.

1. Sur la base du tableau ci-dessus, déterminez la relation entre les événements indésirables de grade 5 suivants et le médicament.

( 1 ) Certainement lié, ( 2 ) Probablement lié, ( 3 ) Peut-être lié, ( 4 ) Suspect, ( 5 ) Incroyablement lié.

2. Le taux d'incidence des effets indésirables est calculé en utilisant le nombre total de 1 + 2 + 3 + 4 cas comme numérateur et tous les cas sélectionnés pouvant être évalués pour leurs effets indésirables comme dénominateur.

9.3Enregistrement des événements indésirables sur la base d'un examen complet des comorbidités et des médicaments concomitants, leur pertinence pour l'expérience doit être évaluée. La pertinence du médicament et documentée en détail par le médecin.

Si un événement indésirable est découvert, le médecin observateur peut décider de mettre fin à l'observation en fonction de l'état. Les cas d'arrêt du traitement en raison d'événements indésirables doivent être suivis et étudiés, et les résultats doivent être enregistrés en détail. Si une anomalie dans les indicateurs des tests de sécurité (sang, urine, selles, électrocardiogramme, fonction hépatique, fonction rénale) survient pendant ou après le traitement, le formulaire d'événement indésirable doit être rempli en temps opportun, examiné à un moment approprié et communiqué. avec le sujet Une analyse complète sera menée sur l'apparition, le traitement, etc. pour déterminer si cela est lié au médicament expérimental.

9.4 Traitement des événements indésirables graves Pour tout événement indésirable grave survenant au cours de l'essai (y compris les événements nécessitant une hospitalisation, une hospitalisation prolongée, un handicap, affectant la capacité de travail, mettant la vie ou la mort en danger, provoquant des malformations congénitales, etc.) au cours de l'essai clinique, le chercheur répondra immédiatement à la demande du patient. En plus de prendre des mesures d'urgence, le sujet doit également se présenter immédiatement au comité d'éthique de l'Institut national des essais cliniques de médicaments de l'hôpital Qilu de l'université du Shandong et à l'unité de recherche principale Tianjin Tasly Co., Ltd., l'unité responsable de la recherche. Le contenu du rapport sur les événements indésirables graves doit inclure : le nom du patient, le nombre aléatoire, la durée de la participation à l'étude, la date de début et la date de fin des événements indésirables graves, l'intensité maximale des événements indésirables graves, la relation possible entre les événements indésirables graves et les médicaments à l'étude, en raison de graves Si l'événement indésirable a nécessité un changement dans le médicament à l'étude, le traitement administré au patient à la suite de l'événement indésirable grave, les médicaments concomitants si l'événement indésirable grave s'est produit et l'issue de l'événement indésirable grave.

10. Gestion des données et analyse statistique 10.1Gestion des données

1. Établir une base de données : L'administrateur des données établit une base de données EXCEL basée sur le plan de recherche et le CRF, et met en place une vérification logique selon le plan de vérification des données (DVP). Libération pour utilisation après avoir réussi le test.
2. Saisie des données : le personnel chargé de la saisie des données effectue des doubles saisies et des doubles contrôles indépendants. Les résultats incohérents seront vérifiés et corrigés élément par élément par rapport au CRF jusqu'à ce que les résultats soient complètement cohérents.
3. Questions et réponses sur les données : une fois la saisie des données terminée, l'administrateur des données effectue une sélection des questions conformément au plan de vérification manuelle du DVP, ouvre l'accès à la base de données aux chercheurs et répond aux questions à distance. L'administrateur des données répond aux questions et peut poser à nouveau des questions si nécessaire jusqu'à ce que les données soient « propres ».
4. Verrouillage de la base de données : une fois que le chercheur principal, les analystes statistiques et les gestionnaires de données ont signé conjointement "l'enregistrement de verrouillage de la base de données", l'administrateur des données verrouille la base de données.
5. Soumission de la base de données : l'administrateur des données soumet la base de données au statisticien.

10.2 Ensemble de données d'analyse statistique

1. Ensemble d'analyse complet (FAS) : un ensemble de tous les cas recrutés au hasard qui ont utilisé le médicament à l'étude au moins une fois.
2. Ensemble par protocole (PPS) : il s'agit d'un ensemble de données généré par des sujets qui se conforment pleinement au protocole d'essai. L'observance inclut le traitement reçu, la disponibilité de la mesure du critère d'évaluation principal et l'absence d'impact majeur sur le protocole d'essai. Violation, etc. L'analyse PPS a été utilisée pour la mesure principale des résultats d'efficacité.
3. Ensemble de données de sécurité (SS) : données réelles ayant reçu au moins un traitement et comportant des enregistrements d'indicateurs de sécurité après le traitement. L'incidence des effets indésirables était basée sur le nombre de cas de SS comme dénominateur.

10.3 Méthodes statistiques 9.3.1 Analyse de la répartition des sujets

1. Répertoriez le nombre de sujets sélectionnés et terminés l’essai, et déterminez trois ensembles de données d’analyse (FAS, PPS, SS).
2. Effectuer une analyse de classification sur les raisons de non-entrée dans le PPS et calculer le nombre de sujets dans différentes catégories.
3. Faites une liste détaillée des classifications de groupe, y compris les raisons pour lesquelles ils ne sont pas inclus dans le PPS/FAS/SS.
4. Dessinez un organigramme de la répartition des sujets. 10.3.2 Données démographiques et analyse de base

Statistiques descriptives Informations démographiques et autres valeurs caractéristiques de base :

1. Calculez le nombre de cas, la moyenne, l'écart type, l'IC à 95 %, les valeurs minimales et maximales pour les variables continues.
2. Fréquence de calcul des données de comptage et de qualité et rapport de composition.
3. Les résultats statistiques inférentiels (valeurs P) sont répertoriés sous forme de résultats descriptifs. 10.3.3 Observance des médicaments et analyse des médicaments concomitants

1. Calculez le pourcentage de sujets avec une observance médicamenteuse comprise entre 80 % et 120 % et utilisez le test χ2 ou la méthode de probabilité exacte de Fisher pour comparer les différences entre les groupes.
2. Exposition aux médicaments, utilisez le test t pour comparer les différences entre les groupes.
3. Calculez le pourcentage de sujets prenant des médicaments combinés et utilisez le test χ2 ou la méthode de probabilité exacte de Fisher pour comparer les différences entre les groupes.

10.3.4 Analyse d'efficacité (1) Analyse des principaux indicateurs d'efficacité FR mesurés par échographie à 6 mois et la ligne de base entre les deux groupes a été comparée à l'aide du test t.

(2) Analyse des indicateurs secondaires d'efficacité FR mesurés par échographie à 2 mois et 4 mois et la ligne de base a été comparée entre les deux groupes à l'aide du test t ;

• Pour le nombre de crises d'angine par semaine, le test t a été utilisé pour comparer les différences entre les groupes ;

  • Pour le moment de l'apparition de l'angine de poitrine lors de l'épreuve d'effort, le test t a été utilisé pour comparer les différences entre les groupes ;

    • Le moment où le déplacement vers le bas du segment ST ischémique se produit lors du test d'effort, et le test t est utilisé pour comparer les différences entre les groupes ; 10.3.5 Analyse de sécurité (1) Calculer l'incidence des événements/réactions indésirables, des événements/réactions indésirables graves et des événements/réactions indésirables conduisant à l'abandon.

      (2) Énumérer une liste détaillée des cas de divers événements/réactions indésirables, événements/réactions indésirables graves et événements/réactions indésirables conduisant à l'abandon.

      (3) Répertoriez les tableaux croisés des tests de laboratoire et des électrocardiogrammes avant et après le traitement.

      (4) Statistiques descriptives des changements par rapport aux valeurs initiales dans les examens de laboratoire, les électrocardiogrammes et les signes vitaux, ainsi que les valeurs mesurées réelles.

      (5) Faire une liste détaillée des valeurs anormales dans les tests de laboratoire, les électrocardiogrammes et les examens physiques.

10.3.6Logiciel statistique

1. Analyse à l'aide du logiciel S PSS.
2. Tous les tests statistiques adoptent des tests bilatéraux et une valeur P inférieure ou égale à 0,05 sera considérée comme statistiquement significative.
3. Des méthodes statistiques détaillées seront fournies dans le plan d'analyse statistique.