Mikrovaszkuláris angina beavatkozás összetett Danshen csepegtető tablettával (MAIDS) (MAIDS)

1. A kutatás háttere A koronária mikrovaszkuláris betegség (MVD) egy klinikai szindróma, amely az erőkifejtéssel járó anginának vagy szívizom-ischaemiának a laboratóriumi bizonyítékát jelenti, amelyet a precoronaria arteriolák és arteriolák szerkezeti és/vagy funkcionális rendellenességei okoznak, több kórokozó tényező hatására. A szívkoszorúér mikrovaszkuláris betegségben szenvedő betegek fő tünetei az erőkifejtéssel összefüggő mellkasi fájdalomrohamok. Pusztán a tünetek alapján nehéz megkülönböztetni a koronária mikrovaszkuláris betegségben szenvedő betegeket a súlyos koszorúér-szűkületben szenvedő betegektől. A következő klinikai jellemzők azonban arra utalnak, hogy a betegek koszorúér-mikrovaszkuláris betegségben szenvednek. Valószínűbb. Először is, ez gyakrabban fordul elő nőknél, a koszorúér-mikrovaszkuláris betegségben szenvedő betegek körülbelül 56-79%-át teszik ki. Azonban a legtöbb koszorúér-mikrovaszkuláris betegségben szenvedő nőbeteg első tünetei a menopauza után jelentkeznek, ami nem különbözik a hagyományos női koszorúér-betegségben szenvedő betegektől. Másodszor, a legtöbb tünetet megerőltetés váltja ki, de nem ritka, hogy a betegek csendes mellkasi fájdalmat okoznak. Kevesebb a szívkoszorúér mikrovaszkuláris betegségben szenvedő beteg, aki egyszerűen csak csendes mellkasi fájdalommal jelentkezik. A károsodott koszorúér-tágulás, fokozott szimpatikus stimuláció és érzékenység, valamint a testmozgás által közvetített koszorúér-szűkület koszorúér mikrovaszkuláris diszfunkció kialakulásához és csökkent koszorúér-áramlási tartalékhoz vezethet. A hosszan tartó ismétlődő angina pectoris rohamok befolyásolják a beteg életminőségét. Azoknál a betegeknél, akiknél szignifikánsan csökkent a szívkoszorúér véráramlási tartaléka vagy a szívizom perfúziós tartaléka, különösen a nőbetegeknél, nagyobb a nemkívánatos kardiovaszkuláris események előfordulása.

   A gyógyszeres kezelést illetően jelenleg a hagyományos anti-ischaemiás kezelési módszerek javasoltak, beleértve a β-blokkolókat, a kalciumion antagonistákat és a nitrátokat. Ha a tünetek továbbra is fennállnak, egyéb gyógyszerek közé tartoznak az angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók, a sztatinok, az ivabradin, a ranolazin és az ösztrogén gyógyszerek. Azonban nincs specifikus klinikai gyógyszeres kezelés. A hagyományos kínai orvoslásban a Danshen Dripping Pill vegyülettel kapcsolatos alap- és klinikai tanulmányok azt találták, hogy javíthatja az erek endothel funkcióját és enyhítheti az angina pectorist, és széles körben használják a klinikai gyakorlatban. Azonban a koszorúér-tartalék funkcióra és az angina pectorisra gyakorolt ​​hatása koszorúér mikrovaszkuláris betegségben további klinikai kutatást igényel annak megerősítéséhez.

2. Vizsgálati gyógyszer A tanulmányban vizsgált fő gyógyszer a Compound Danshen Dripping Pill. A Compound Danshen Dripping Pills (Compound Danshen Dripping Pills, a Tasly Holding Group Co., Ltd. gyártja) egy összetett hagyományos kínai orvoslás készítmény, amely Salvia miltiorrhiza-ból, Panax notoginsengből és borneolból áll. 1994-ben a szívkoszorúér-betegség és az angina pectoris kezelésére szolgáló gyógyszerként hagyták jóvá. Jó klinikai hatékonysággal rendelkezik, gyors fellépés, alacsony toxicitás, kis mellékhatások és nagy biztonság jellemzi.

A Danshen csepegtető tabletták hatóanyagai vízben oldódó fenolsavak, mint például a salvia miltiorrhiza és a Panax notoginseng szaponinok. Az előkészítés során borneolt és segédanyagokat adnak hozzá, és egy speciális eljárással nagy diszperzitású szilárd diszperziót készítenek. A gyógyszer hatóanyagai nagy tisztaságúak, egyenletesen eloszlanak, gyorsan felszívódnak a nyálkahártyán keresztül. A csepegtető tabletták jó szilárd diszperziós hatással rendelkeznek. Az alapelv az, hogy a gyógyszer összetevőit és a mátrixot szilárd oldattá olvasztják, és a hatóanyag hatóanyagai molekuláris állapotban vagy rendkívül finom formában vannak. A kristályos állapot nagyon egyenletesen oszlik el a mátrixban, gyors gyógyszeroldódással és magasabb biológiai hozzáférhetőséggel. Szublingválisan is bevehető, és gyorsan enyhítheti az angina pectorist és a mellkasi szorító érzést.

A Compound Danshen Dripping Pill egy teljes folyamatot lefedő minőség-ellenőrzési módszert ért el a gyógyászati ​​anyagoktól az intermedierektől a készítményekig (GAP-GEP-GMP) az összetett orális kínai gyógyszerkészítmények többtényezős ujjlenyomat-minőség-ellenőrző rendszerén keresztül, tovább javítva a teljes folyamat minőségét. A Compound Danshen Dripping Pill vezérlőrendszere, közel 200 Compound Salvia Miltiorrhizae csepptabletta kivonat és vegyület Salvia Miltiorrhizae csepptabletta tesztelése és elemzése után a hasonlóság több mint 90%, és a termékek minősége a tételek között stabil. A Compound Danshen Dripping Pill toxikológiai vizsgálata és több százmillió ember klinikai alkalmazása megerősítette: nincs toxicitása, kevés mellékhatása van, és biztonságos és megbízható hosszú távú használat esetén.

A stabil angina pectoris kezelésére szolgáló kínai szabadalmi gyógyszerként a Compound Danshen Dripping Pill szerepel a 2018-as Nemzeti Alapvető Gyógyszer-katalógus és a 2019-es Országos Egészségbiztosítási Alapbiztosítás, Munkabaleset-biztosítás és Anyaságbiztosítási Gyógyszerkatalógus A kategóriájában. „Compound Danshen Dripping Pill” néven több mint 20 nemzeti orvosi irányelvbe vagy konszenzusba írták be, amelyek közül 15 a szív- és érrendszeri területre vonatkozik, beleértve az „Irányelvek a szívkoszorúér-betegség ésszerű gyógyszeres kezeléséhez (2. kiadás)”, „ Akut szívizom gyógyszeres kezelés "Irányelvek az infarktus diagnosztizálásához és kezeléséhez az integrált hagyományos kínai és nyugati orvoslás segítségével", "Kínai szakértői ajánlások az összetett Danshen csepegtető tabletta klinikai alkalmazásához", "Szakértői konszenzus az atherosclerosis diagnosztizálásáról és kezeléséről az integrált hagyományos kínai orvoslás segítségével" és a nyugati orvoslás" stb.

Ami a nemzetközi bizonyítékokon alapuló kutatást illeti, nagymintás, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos RCT-vizsgálatokat alkalmaztak, és 1004 beteget vontak be a III. fázisú klinikai vizsgálatokba a világ 9 országában/régiójában, 127 központban, jelezve, hogy , hogy az US FDA- Phase III A fő klinikai hatékonysági mutatók: jelentősen megnöveli a beteg terhelési lapos idejét és javítja a terheléstűrést. Összehasonlítva a hasonló gyógyszerek edzési oxigéntoleranciájának növekedésével, a Compound Danshen Dripping Pill nyilvánvaló előnyökkel rendelkezik. Másodlagos hatékonysági mutatók: hatékonyan csökkenti a heti anginás rohamok számát és jelentősen csökkenti a heti nitroglicerin adagot.

A hazai bizonyítékokon alapuló kutatások tekintetében: 1011 tanulmány a Compound Danshen Dripping Pillről stabil angina kezelésére, 16 metaanalízis, összesen több mint 100 000 fő bevonásával; 137 tanulmány a peri-PCI/thrombolysis periódus kezeléséről, a résztvevők teljes száma meghaladja a 10000 főt; 36 tanulmány készült a Compound Danshen Dripping Pillről, amely javítja a koszorúér-mikrokeringési zavarokat, kitöltve a hiányt a nyugati orvoslás kezelésében.

A Compound Danshen Dripping Pill és a nyugati orvoslás kombinációjának szisztematikus tanulmányozása a szívkoszorúér-betegség angina pectoris kezelésében: 21 cikk szerepelt, összesen 2229 esetszámmal. A Danshen csepegtető tabletta a nyugati orvoslással kombinálva előnyös lehet a szívkoszorúér-betegségben szenvedő angina pectorisban szenvedő betegek számára, különösen a klinikai tünetek és az elektrokardiogram javításában. Kiemelkedő hatása van az ischaemiás állapotra és a koleszterinszint szabályozására.

Egy PubMed, EMBASE, CNKI és Wanfang adatbázisokon alapuló metaanalízis az aszpirin és a Compound Danshen Dripping Pill kombinációjának hatékonyságát tanulmányozta a szívkoszorúér-betegség kezelésében. Az elemzés 14 randomizált, kontrollos vizsgálatot tartalmazott, összesen 1367 beteg bevonásával. Az eredmények azt mutatták, hogy a kombináció Az aszpirinnel önmagában összehasonlítva a gyógyszer jelentősebb terápiás hatást érhet el az angina pectoris tüneteinek enyhítésében és a vér lipidszintjének csökkentésében. Lu Yuhong et al. 128 szívkoszorúér-betegségben szenvedő beteget véletlenszerűen csoportokba osztottak. A kontrollcsoport a hagyományos kezelés alapján orális aszpirint, a megfigyelő csoport pedig a Danshen csepptablettát hagyományos kezelés alapján. 2 hónap elteltével a megfigyelt csoportba tartozó betegek teljes klinikai hatásos aránya szignifikánsan magasabb volt, mint a kontrollcsoportban. A kezelés előtti állapothoz képest a két betegcsoport maximális thrombocytaaggregációs rátája és tromboxán B2) szintje szignifikánsan csökkent, a megfigyelt csoportban pedig szembetűnőbb volt a csökkenés, mint a kontrollcsoportban. A Chen Keji akadémikusok, Ge Junbo akadémikus és Zhang Minzhou professzor által vezetett „Irányelvek az integrált hagyományos kínai és nyugati orvoslás diagnosztizálásához és kezeléséhez akut szívinfarktusban” című dokumentumot a hagyományos kínai orvoslás szakértőivel együttműködve dolgozták ki. Nyugati orvoslás, integrált hagyományos kínai és nyugati orvoslás, valamint módszertan országszerte. Az irányelv egyértelműen kimondja, hogy a Compound Danshen Dripping Pill akut szívinfarktus kezelésére ajánlott. Az ajánlási szint a legmagasabb az irányelvben. A Danshen csepegtető tabletta enyhíti a mellkasi fájdalmat, csökkenti a szívhalál kockázatát, és javítja a beteg szívműködését. és az életminőség szerepe.

3. A kutatás célja Egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, többközpontú klinikai vizsgálatot végeztek a Compound Danshen Dripping Pill és vak kontroll vizsgálatával mikrovaszkuláris angina pectorisban szenvedő betegeken.

4. kutatási terv 4.1 A tanulmány címe és regisztrációja A projekt kínai neve: Microvascular Angina Intervention with Compound Danshen Dripping Pill. Angol neve: Microvascular Angina Intervention with Compound Danshen Dripping Pill. MAIDS-tanulmányként hivatkozunk rá.

4.2 Kutatási terv : Randomizált, kettős vak, placebóval párhuzamosan kontrollált, többközpontú klinikai vizsgálat.

4. 3 adagolási rend (kettős vak szimuláció)

1. Placebo csoport: Placebo (megjelenése megegyezik a Compound Danshen Dripping Pillével, fő összetevője: keményítő. Gyártási egység: Tianjin Tasly Co., Ltd.), étkezés után szájon át, naponta 3 alkalommal, minden alkalommal 20 tabletta.
2. Kezelési csoport: Compound Danshen Dripping Pill (Tianjin Tasly Co., Ltd.), szájon át, étkezés után, naponta háromszor, minden alkalommal 20 tabletta.

Megjegyzés: A gyártási tétel száma a gyógyszer csomagolásán egységesen „161299”. 5. Kutatási célkitűzések 5.1 Betegek forrása: olyan mellkasi fájdalomban szenvedő betegek kerültek a kórházi ambulanciára és osztályokra, akiknél a szívkoszorúér angiográfiás vagy koszorúér-CT vizsgálat során nem volt nyilvánvaló koszorúér-szűkület.

5.2 Kiválasztási feltételek _

1. A megerőltetéses angina tipikus tüneteivel;
2. Coronaria CTA vagy angiográfia normál koszorúérrel vagy <50% szűkülettel, vagy <50% maradék koszorúér szűkülettel revaszkularizáció után;
3. Az ST szegmens iszkémiás lefelé eltolódása nyugalmi állapotban vagy terhelés alatti elektrokardiogramon található (vízszintes vagy lefelé mutató eltolódás a J pont mögött >0,1 mv, 0,08 s-ig tart);
4. Transthoracalis ultrahang intravénás adenozin injekció előtt és után az anterior leszálló koszorúér véráramlási tartalék vizsgálata CFR <2,5;
5. A páciens beleegyezett, hogy részt vegyen ebben a vizsgálatban. 5.3 Kizárási kritériumok (1) 30 évesnél fiatalabb vagy 75 évesnél idősebb; (2) A kórelőzményében carotis endarterectomia vagy stent beültetés szerepel, és stroke-ja volt; (3) Szívizomgyulladás, szívburok betegség, billentyűbetegség és kardiomiopátia; (4) Nehezen kontrollálható cukorbetegség (éhgyomri vércukorszint >7,0 mmol/l); (5) Kontrollálhatatlan magas vérnyomás (SBP>150 Hgmm és/vagy DBP>90 Hgmm); (6) Családi hiperkoleszterinémia; (7) Takayasu arteritis; ( 8 ) Várandós vagy szoptató, illetve egy éven belül gyermeket szándékozó, illetve fogamzóképes korában nem alkalmaztak hatékony fogamzásgátlást; ( 9 ) Kóros májműködés (a szérum GPT szintje meghaladja a normálérték felső határának 3,0-szorosát) vagy kóros vesefunkció (a szérum kreatinin szintje meghaladja a 2 mg/dl-t); ( 10 ) Egyéb klinikailag jelentős légúti, emésztési, vér-, fertőzés-, immun-, endokrin-, neuropszichiátriai, daganatos stb. betegségek, amelyek komoly veszélyt jelenthetnek a betegekre; ( 11 ) Vegyünk K csatorna nyitókat és hagyományos kínai orvoslási készítményeket, amelyek aktiválják a vérkeringést és eltávolítják a vérpangást a mikrokeringés javítása érdekében; (12) Kontrasztanyag, vér és vérkészítmények intraartériás injekciójára allergiások; (13) Más klinikai vizsgálatokban részt vevő betegek.

6. Kutatási módszerek 6.1 Mintanagyság Ebben a klinikai vizsgálatban a kísérleti gyógyszereket és a kontroll gyógyszereket az esetszám szerint választjuk ki 1:1 arányban. 100 beteget vontak be az előzetes kísérletbe.

6.2 Véletlenszerű csoportosítás A randomizációs módszer a központi randomizációs módszert alkalmazza. A központi randomizációs rendszer a DAS2.1.1 szoftvert használja véletlen számok (00 1 -100) és gyógyszercsomagolási számok (B ZH001-100) generálására. A rendszerben a véletlenszámok és a gyógyszercsomagolási számok külön vannak elválasztva. A kutató átadja a Jelentkezés a rendszernek, hogy megkapja az alany gyógyszercsomagolási számát. Ugyanazon alany véletlenszáma és gyógyszercsomagolási száma eltérő, de a hozzájuk tartozó kezelési tervek a rendszeren belül egységesek.

6.3 A kutatás folyamata A tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlap aláírását követően a kiválasztott betegeket a Compound Danshen Dripping Pill kezelési csoportba és a placebo csoportba osztották random, kettős vak, placebo-kontrollos módszer szerint. A Danshen csepegtető tabletta vagy placebo adagolása: naponta háromszor, minden alkalommal 20 tabletta, összesen 6 hónapig. Az utánkövetési látogatásokra 2 havonta került sor, a követési időszak összesen 6 hónap volt.

6.4 Szűrési fázis

1. CTA vagy CAG vizsgálat: A szívkoszorúér CTA vagy angiográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a koszorúerek normálisak vagy 50% alatti szűkületet mutatnak, és a koszorúér epicardialis vasospasmus kizárt;
2. Elektrokardiogram: Nyugalmi vagy terhelési terheléses teszt az ST szegmens ischaemiás lefelé tolódását mutatja, a J pont mögé >0,1 mv vízszintes vagy lefelé eltolódást, 0,08 másodpercig tart.
3. Laboratóriumi vizsgálatok: 6 óránál hosszabb éhezés, vérrend, vizelet rutin, éhgyomri vércukorszint, alanin-aminotranszferáz, aszpartát-aminotranszferáz, troponin, szérum kreatin-foszfokináz, karbamid-nitrogén, kreatinin, plazma összkoleszterin, trigliceridek, hipoglikémia lipoprodenziaszint a koleszterin, a nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin, a nagy érzékenységű C-reaktív fehérje és a protrombin idő a szűrési fázisban már nem vizsgálható.
4. Echokardiogram:

A tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozat aláírása után a következő ellenőrzésekre kerül sor: Az ellenőrzési módszereket lásd az 1. mellékletben.

1. Rutin ultrahangvizsgálat: kétdimenziós dinamikus felvételek bal kamra parasternalis hosszú tengelyéről, apikális négykamrás, apikális kétkamrás, apikális hosszú tengelyről és bal kamrai csúcsszintről, papilláris izomszintről és mitrális billentyű szintű rövid tengelyű metszetekről. Ezzel egyidejűleg pulzushullám Doppler-t használtunk a diasztolés mitrális billentyű nyílás véráramlási spektrumának, a szöveti Doppler pedig a mitrális billentyű gyűrűs mozgási spektrumának meghatározásához. A részletekért lásd az 1. függeléket.
2. Akusztikus kontraszt adenozin teszt: Először figyelje meg a distalis bal elülső leszálló koszorúér-artériát színes Doppler irányítás mellett, mérje meg a véráramlás sebességét pulzáló Doppler ultrahanggal, majd adja be a SonoVue kontrasztanyagot (adjon 8,5 ml steril sóoldatot egy üveghez) bolus injekciót, ezt követi 5 ml normál sóoldat lassú befecskendezése 20 másodperc alatt, majd ismét megmérjük a distalis bal elülső leszálló koszorúér véráramlási sebességét. Végül adenozin 140 µg.kg -1 perc -1-et 6 percig folyamatos intravénás mikropumpa injekcióval adtuk be. Az injekciós folyamat során a koszorúér véráramlási sebességét figyelték. Pulse Doppler ultrahang mérte a maximális koszorúér véráramlási sebességet a distalis bal elülső leszálló artériában. Ez megismételhető egyszerre. Az akusztikus kontraszt javítja a spektrális jeleket.
3. Az adenozin teszt egyidejűleg 12 elvezetéses elektrokardiogramot rögzít.
4. A kontrasztanyagos ultrahangos vizsgálatban a koszorúér véráramlásának rögzítése után a bal kamrai parasternalis hosszú tengely, az apikális négykamrás szív, az apikális kétkamrás szív, az apikális hosszú tengely és a bal kamrai csúcsszint kétdimenziós rövid tengely metszete , a papilláris izom szintjét és a mitrális billentyű szintjét rögzítettük. dinamikus képek.

6.5 Beiratkozási és nyomon követési szakasz

1. Esetek csoportosítása 100 beteget választottunk ki, és véletlenszerűen osztottak fel a Danshen csepegtető tabletta csoportjába és a kontrollcsoportba, mindegyik 50 esetet. Danshen csepegtető tabletta: 20 tabletta, naponta háromszor; Placebo: 20 tabletta, naponta háromszor.
2. Nyomon követési megfigyelés A nyomon követési megfigyelésekre a felvétel után 2, 4 és 6 hónap elteltével került sor, beleértve a klinikai állapotokat, a laboratóriumi vizsgálatokat és az ultrahangos vizsgálatokat. Biztonsági értékelés.

7. Hatékonyság értékelése 7.1 Főbb megfigyelési mutatók A bal elülső leszálló coronaria áramlási tartalék (CFR) különbsége ultrahanggal 6 hónap után a kiindulási értékhez képest.

7.2 Másodlagos megfigyelési mutatók

1. A bal elülső leszálló koszorúér áramlási tartalék (CFR) különbsége ultrahanggal 2 és 4 hónap után a kiindulási értékhez képest.
2. Az anginás rohamok száma hetente;
3. Az az idő, amikor angina pectoris jelentkezik a terheléses tesztben; 4) Az az idő, amikor ischaemiás ST szegmens depresszió jelentkezik a terheléses vizsgálat során.

8. Biztonsági értékelés Beleértve a klinikai mellékhatásokat, laboratóriumi indikátorokat stb. 9. Nemkívánatos események megfigyelése és jelentése 9.1 A nemkívánatos események meghatározása A nemkívánatos események minden olyan nemkívánatos egészségügyi eseményre utalnak, amely ebben a klinikai vizsgálatban a betegnél jelentkezik attól az időponttól kezdve, amikor a beteg aláírja a tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapot, és kiválasztják, hogy részt vegyen a vizsgálatban az utolsó utánkövetési látogatásig, függetlenül attól, hogy ez az esemény okozati összefüggésben van-e a fent említett gyógyszerekkel. .

MEGJEGYZÉS: Mellékhatás lehet bármilyen kellemetlen érzés és eszméletlen jel (beleértve a kóros laboratóriumi vizsgálati eredményeket), tünet vagy betegség (új vagy súlyosbodó) a gyógyszerrel kapcsolatban.

A nemkívánatos események meghatározásának megfelelő események a következők:

• Meglévő krónikus vagy időszakos betegség súlyosbodása, beleértve a megnövekedett gyakoriságot és/vagy intenzitást.
• Olyan betegség, amelyet újonnan fedeznek fel vagy diagnosztizálnak a vizsgált gyógyszer bevétele után, még akkor is, ha a vizsgálat megkezdése előtt jelen lehetett.
• Jelek, tünetek vagy klinikai következmények, amelyekről feltételezhető, hogy interakció okozta.
• A vizsgált gyógyszer vagy egyidejű gyógyszer túladagolásának gyanúja által okozott jelek, tünetek vagy klinikai következmények (a túladagolás önmagában nem minősül nemkívánatos eseménynek / súlyos nemkívánatos eseménynek).
• Magát a „hatékonyság hiányát” vagy „a várt farmakológiai hatás elérésének elmulasztását” nem jelentik nemkívánatos eseményként vagy súlyos nemkívánatos eseményként. A hatásosság hiányából adódó jeleket, tüneteket és/vagy klinikai következményeket azonban nemkívánatos eseményként vagy súlyos nemkívánatos eseményként is jelenteni kell, ha megfelelnek a nemkívánatos esemény vagy súlyos nemkívánatos esemény definíciójának.

Azok az események, amelyek nem felelnek meg a nemkívánatos esemény definíciójának, a következők:

• Orvosi vagy sebészeti beavatkozás (például endoszkópia, vakbéleltávolítás); az eljáráshoz vezető esemény nemkívánatos esemény.
• Olyan helyzetek, amelyekben nem fordulnak elő nemkívánatos egészségügyi események (szociális biztonság és/vagy beutazási könnyítés).

• A vizsgálat kezdetén jelenlévő vagy észlelt, már meglévő betegségek vagy állapotok nem rosszabbodtak, csak a napi ingadozások várhatók.

  • a vizsgált betegség, vagy a vizsgált betegség várható progressziója, jelei vagy tünetei. Hacsak nem a vártnál súlyosabb a helyzet.

A súlyos nemkívánatos esemény meghatározása A „súlyos nemkívánatos esemény” olyan nemkívánatos esemény, amely bármilyen dózis esetén előfordulhat, és:

• halált okozni;
• életveszély; Megjegyzés: Az "életveszélyes" azt jelenti, hogy az alany az esemény bekövetkezésekor életveszélyben van, nem pedig azt, hogy elméletileg halál következne be, ha az esemény súlyosabb lenne.
• Kórházi vagy hosszan tartó kórházi kezelést igényel; Megjegyzés: A kórházi kezelés általában azt jelenti, hogy az alany a kórházban vagy a sürgősségi osztályon tartózkodik (általában legalább egy éjszakára), hogy megfigyelést és/vagy kezelést kapjon, amelyet nem lehet elvégezni az orvosi rendelőben vagy a járóbeteg-klinikán. A kórházi kezelés során fellépő szövődmények nemkívánatos eseményeknek minősülnek. Egy esemény súlyos nemkívánatos eseménynek minősül, ha a szövődmény meghosszabbítja a kórházi kezelést, vagy megfelel bármely más súlyos nemkívánatos esemény kritériumának. Ha nem állapítható meg, hogy a „kórházi kezelés” megtörtént-e, vagy szükség volt rá, akkor azt súlyos nemkívánatos eseményként kezelik.

Az elektív kórházi kezelés, amely a kiindulási állapothoz képest nem rontja a már meglévő állapotot, nem minősül nemkívánatos eseménynek.

• Fogyatékosságot okoz, vagy befolyásolja a munka- és életképességet; Megjegyzés: A „fogyatékosság” az egyén normális életviteléhez szükséges képességének jelentős károsodását jelenti. Nem tartoznak bele a csekély klinikai jelentőségű kellemetlenségek, mint például a gyakori fejfájás, hányinger, hányás, hasmenés, influenza és véletlenszerű trauma (például bokaficam), amelyek befolyásolhatják a mindennapi élet minőségét, de nem jelentenek jelentős zavart.
• Veleszületett fejlődési rendellenességeket okoz; Más esetekben orvosi vagy tudományos megítélésnek kell meghatároznia, hogy a nemkívánatos események jelentése megfelelő-e. Például előfordulhat, hogy egyes fontos egészségügyi események nem azonnali életveszélyesek, halálhoz vagy kórházi kezeléshez vezetnek, de károsíthatják az alanyokat, vagy gyógyszeres vagy sebészeti beavatkozást igényelnek a fent felsorolt ​​súlyos nemkívánatos események elkerülése érdekében. Ezeket az eseményeket szintén súlyos nemkívánatos eseményeknek kell tekinteni, mint például az invazív vagy rosszindulatú rák, a sürgősségi osztályon vagy otthon szoros megfigyelést igénylő allergiás hörgőgörcs, hematológiai cachexia vagy olyan görcsök, amelyek nem eredményeznek kórházi kezelést, kábítószer-függőséget vagy kábítószerrel való visszaélést.

9.2 Gyógyszermellékhatások Definíció: Azokra a káros reakciókra utal, amelyek a minősített gyógyszerek normál használata és adagolása mellett lépnek fel, és nincs közük a gyógyszeres kezelés céljához.

Ok-okozati megítélési mutatók a mellékhatások megítéléséhez:

1. pont: Van-e ésszerű sorrend a gyógyszeres kezelés megkezdésének időpontja és a gyanú megjelenése között? 2. tétel: A feltételezett mellékhatás megfelel-e a gyógyszer ismert mellékhatástípusának; 3. pont: A feltételezett mellékhatás magyarázható-e a beteg kóros állapotával, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel, egyidejű terápiákkal vagy korábbi kezelésekkel; 4. pont: A gyógyszer abbahagyása vagy az adag csökkentése után, hogy a feltételezett mellékhatások csökkennek-e vagy megszűntek-e; 5. pont: Megismétlődik-e ugyanaz a reakció a gyanús szer újbóli használata után.

Ok-okozati összefüggés megítélési kritériumai: A fenti öt ítéleti mutató sorrendje alapján történő megítélés.

A vizsgáló feladata, hogy az alábbi táblázat szerint értékelje a lehetséges összefüggéseket a mellékhatások, a kísérleti gyógyszerek és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek között.

Mellékhatás ok-okozati ítélet táblázat

kritikus eredmény Ítélőmutató 1. projekt 2. projekt 3. projekt 4. tétel 5. tétel Határozottan kapcsolódó + + - + + valószínűleg kapcsolódik + + - + ? releváns lehet + + ± ± ? gyanús + - ± ± ? Lehetetlen kapcsolatban + - + - -

Magyarázat: + Megerősítés, - Tagadás, ± Nehéz megerősíteni vagy tagadni,? A helyzet ismeretlen.

1. A fenti táblázat alapján határozza meg az alábbi 5. fokozatú mellékhatások és a gyógyszer közötti kapcsolatot.

( 1 ) Határozottan rokon, ( 2 ) Valószínűleg rokon, ( 3 ) Esetleg rokon, ( 4 ) Gyanús, ( 5 ) Lehetetlenül rokon.

2. A mellékhatások előfordulási arányát számlálóként az 1 + 2 + 3 + 4 esetek teljes számát, nevezőként pedig az összes kiválasztott esetet, amely a mellékhatások szempontjából értékelni lehet, számítja ki.

9.3 A nemkívánatos események rögzítése a társbetegségek és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek átfogó mérlegelése alapján, értékelni kell azok relevanciáját a kísérlet szempontjából. A gyógyszer relevanciája és az orvos által részletesen dokumentált.

Ha nemkívánatos eseményt fedeznek fel, a megfigyelő orvos az állapot alapján dönthet arról, hogy megszünteti-e a megfigyelést. A gyógyszer nemkívánatos események miatti abbahagyásának eseteit nyomon kell követni és ki kell vizsgálni, és az eredményeket részletesen rögzíteni kell. Ha a kezelés során vagy azt követően a biztonsági teszt mutatóiban (vér, vizelet, széklet rutin, elektrokardiogram, májfunkció, veseműködés) bármilyen rendellenesség lép fel, a mellékhatások űrlapját időben ki kell tölteni, a megfelelő időben felül kell vizsgálni, és közölni kell. a témával Átfogó elemzést végeznek a kezdetekről, a kezelésről stb., hogy megállapítsák, hogy ez összefüggésben van-e a kísérleti gyógyszerrel.

9.4 Súlyos nemkívánatos események kezelése A klinikai vizsgálat során előforduló súlyos nemkívánatos események esetén (beleértve a kórházi kezelést igénylő, hosszan tartó kórházi ápolást, rokkantságot, a munkaképességet befolyásoló, életet vagy halált veszélyeztető, veleszületett fejlődési rendellenességeket okozó eseményeket stb.) a kutató haladéktalanul válaszol a beteg kérésére. A sürgősségi intézkedések megtétele mellett az alanynak haladéktalanul jelentenie kell a Shandong University Qilu Kórház Nemzeti Gyógyszerklinikai Vizsgálati Intézetének etikai bizottságát és a kutatásért felelős Tianjin Tasly Co., Ltd. fő kutatóegységét is. A súlyos nemkívánatos eseményekről szóló jelentés tartalmának tartalmaznia kell a következőket: a beteg neve, véletlenszáma, a vizsgálatban való részvétel időtartama, a súlyos nemkívánatos események kezdő és befejezési dátuma, a súlyos nemkívánatos események maximális intenzitása, a súlyos nemkívánatos események és a vizsgált gyógyszerek közötti lehetséges kapcsolat, súlyos miatt, hogy a nemkívánatos esemény megkövetelte-e a vizsgálati gyógyszer megváltoztatását, a súlyos nemkívánatos esemény következtében a betegnek adott kezelést, a súlyos nemkívánatos esemény bekövetkezte esetén egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket, valamint a súlyos nemkívánatos esemény kimenetelét.

10. Adatkezelés és statisztikai elemzés 10.1. Adatkezelés

1. Adatbázis létrehozása: Az adatkezelő a kutatási terv és a CRF alapján EXCEL adatbázist hoz létre, és az adatellenőrzési terv (DVP) szerint logikai ellenőrzést állít be. A teszt sikeres teljesítése után engedje fel a használatra.
2. Adatrögzítés: Az adatrögzítő személyzet független kettős bevitelt és kettős ellenőrzést végez. Az inkonzisztens eredményeket a rendszer tételesen ellenőrzi és korrigálja a CRF-hez képest, amíg az eredmények teljesen konzisztensek nem lesznek.
3. Adatkérdések és válaszok: Az adatbevitel befejezése után az adatkezelő a DVP kézi ellenőrzési tervének megfelelően kérdésszűrést végez, megnyitja a kutatók számára az adatbázis-hozzáférést, és távolról válaszol a kérdésekre. Az adatkezelő válaszol a kérdésekre, és szükség esetén ismételten kérdéseket tehet fel mindaddig, amíg az adatok „tiszták” nem lesznek.
4. Adatbázis zárolás: Miután a főkutató, statisztikai elemzők és adatkezelők közösen aláírják az „adatbázis zárolási rekordot”, az adatkezelő zárolja az adatbázist.
5. Adatbázis benyújtása: Az adatkezelő az adatbázist benyújtja a statisztikusnak.

10.2 Statisztikai elemzési adatsor

1. Teljes elemzési készlet (FAS): az összes olyan véletlenszerűen bejegyzett eset halmaza, amelyek legalább egyszer használták a vizsgált gyógyszert.
2. Protokollonkénti készlet (PPS): A vizsgálati protokollnak teljes mértékben megfelelő alanyok által generált adatkészlet. A megfelelőség magában foglalja a kapott kezelést, az elsődleges végpont mérés elérhetőségét és a vizsgálati protokollra gyakorolt ​​jelentős hatás hiányát. Szabálysértés stb. A PPS analízist használtuk az elsődleges hatékonysági eredmény mérésére.
3. Biztonsági adatkészlet (SS): Aktuális adatok, amelyek legalább egy kezelésben részesültek, és a kezelés utáni biztonsági mutatókkal rendelkeztek. A mellékhatások előfordulási gyakorisága az SS esetek számán, mint nevezőn alapult.

10.3 Statisztikai módszerek 9.3.1 Tantárgyi megoszlás elemzése

1. Sorolja fel a kiválasztott és a próbát befejező alanyok számát, és határozzon meg három elemzési adatkészletet (FAS, PPS, SS).
2. Végezzen besorolási elemzést a PPS belépés elmaradásának okairól, és számítsa ki a különböző kategóriákban lévő tárgyak számát.
3. Készítsen részletes listát a csoportbesorolásokról, beleértve a PPS/FAS/SS-be való besorolás hiányának okait.
4. Rajzolja meg a tárgymegoszlás folyamatábráját! 10.3.2 Demográfiai adatok és kiindulási elemzés

Leíró statisztikák Demográfiai információk és egyéb alapvető jellemző értékek:

1. Számítsa ki az esetek számát, átlagot, szórást, 95% CI-t, folytonos változókra vonatkozó minimum és maximum értékeket.
2. Számítási és fokozati adatok számítási gyakorisága és összetételi aránya.
3. A következtetési statisztikai eredmények (P-értékek) leíró eredményekként szerepelnek. 10.3.3 A gyógyszeres megfelelőség és az egyidejű gyógyszerelemzés

1. Számítsa ki azoknak az alanyoknak a százalékos arányát, akiknek a gyógyszeres betartása 80–120% tartományban van, és használja a χ2 tesztet vagy a Fisher-féle pontos valószínűségi módszert a csoportok közötti különbségek összehasonlításához.
2. Gyógyszeres expozíció, használja a t tesztet a csoportok közötti különbségek összehasonlítására.
3. Számítsa ki a kombinált gyógyszert szedő alanyok százalékos arányát, és használja a χ2 tesztet vagy a Fisher-féle pontos valószínűségi módszert a csoportok közötti különbségek összehasonlításához.

10.3.4 Hatékonysági elemzés (1) A fő hatékonysági mutatók elemzése A 6 hónapos ultrahanggal mért FR-t és a két csoport kiindulási értékét t teszttel hasonlítottuk össze.

(2) Az ultrahanggal 2 hónapos és 4 hónapos korban mért FR másodlagos hatékonysági mutatók és az alapvonal elemzése a két csoport között t-teszt segítségével hasonlították össze;

• Az anginás rohamok heti számának meghatározásához t tesztet használtunk a csoportok közötti különbségek összehasonlítására;

  • A terhelési tesztben az angina pectoris előfordulásának idejére t tesztet használtunk a csoportok közötti különbségek összehasonlítására;

    • Az az idő, amikor az ischaemiás ST szegmens lefelé tolódik a terhelési tesztben, és a t tesztet a csoportok közötti különbségek összehasonlítására használjuk; 10.3.5 Biztonsági elemzés (1) Számítsa ki a nemkívánatos események/reakciók, a súlyos nemkívánatos események/reakciók és a lemorzsolódáshoz vezető nemkívánatos események/reakciók gyakoriságát.

      (2) Sorolja fel a különféle nemkívánatos események/reakciók, súlyos nemkívánatos események/reakciók és lemorzsolódáshoz vezető nemkívánatos események/reakciók eseteinek részletes listáját.

      (3) Sorolja fel a laboratóriumi vizsgálatok és elektrokardiogramok kereszttábláit a gyógyszeres kezelés előtt és után!

      (4) A laboratóriumi vizsgálatok, az elektrokardiogram és az életjelek változásainak leíró statisztikája, valamint a tényleges mért értékek.

      (5) Készítsen részletes listát a laboratóriumi vizsgálatok, elektrokardiogram és fizikális vizsgálatok kóros értékeiről.

10.3.6 Statisztikai szoftver

1. Elemzés S PSS szoftverrel.
2. Minden statisztikai teszt kétoldalas tesztet alkalmaz, és a 0,05-nél kisebb vagy azzal egyenlő P-érték statisztikailag szignifikánsnak minősül.
3. A részletes statisztikai módszereket a statisztikai elemzési terv tartalmazza.