Intervence mikrovaskulární anginy se sloučeninou Danshen Dripping Pill (MAIDS) (MAIDS)

1. Pozadí výzkumu Koronární mikrovaskulární onemocnění (MVD) je klinický syndrom, který se týká laboratorního průkazu námahové anginy pectoris nebo ischemie myokardu způsobené strukturálními a/nebo funkčními abnormalitami prekoronárních arteriol a arteriol pod vlivem mnoha patogenních faktorů. Hlavními příznaky pacientů s koronárním mikrovaskulárním onemocněním jsou ataky bolesti na hrudi související s námahou. Jen na základě symptomů je obtížné odlišit pacienty s koronárním mikrovaskulárním onemocněním od pacientů s těžkou koronární stenózou. Následující klinické charakteristiky však naznačují, že pacienti mají koronární mikrovaskulární onemocnění. Je to pravděpodobnější. Za prvé, je častější u žen, tvoří asi 56 %-79 % pacientů s koronárním mikrovaskulárním onemocněním. Většina pacientek s koronárním mikrovaskulárním onemocněním má však první příznaky po menopauze, což se neliší od tradičních pacientek s koronárním onemocněním srdce. Zadruhé, většina příznaků je vyvolána námahou, ale není neobvyklé mít pacienty s tichou bolestí na hrudi. Existuje méně pacientů s koronárním mikrovaskulárním onemocněním, kteří se jednoduše projevují tichou bolestí na hrudi. Porucha koronární dilatace, zvýšená stimulace a citlivost sympatiku a námahou zprostředkovaná koronární konstrikce mohou vést k rozvoji koronární mikrovaskulární dysfunkce a snížení rezervy koronárního průtoku. Dlouhodobé recidivující záchvaty anginy pectoris ovlivňují kvalitu života pacienta. Pacienti s významně sníženou rezervou koronárního průtoku krve nebo rezervou perfuze myokardu, zejména pacientky, mohou mít vyšší výskyt nežádoucích kardiovaskulárních příhod.

   Co se týče medikamentózní léčby, v současnosti jsou doporučovány tradiční antiischemické léčebné metody, včetně β-blokátorů, antagonistů kalciových iontů a nitrátů. Pokud symptomy přetrvávají, další léky zahrnují inhibitory angiotensin-konvertujícího enzymu, statiny, ivabradin, ranolazin a estrogenové léky. Neexistuje však žádná specifická klinická medikamentózní léčba. Základní a klinické studie tradiční čínské medicíny Compound Danshen Dripping Pill zjistily, že může zlepšit funkci cévního endotelu a zmírnit anginu pectoris a je široce používán v klinické praxi. Jeho účinek na koronární rezervní funkci a anginu pectoris u koronárních mikrovaskulárních onemocnění však vyžaduje další klinický výzkum, který by potvrdil.

2. Studovaný lék Hlavním lékem zkoumaným v této studii je Compound Danshen Dripping Pill. Compound Danshen Dripping Pills (Compound Danshen Dripping Pills, vyrábí Tasly Holding Group Co., Ltd.) je složený přípravek tradiční čínské medicíny složený ze Salvia miltiorrhiza, Panax notoginseng a Borneol. V roce 1994 byl schválen jako lék pro léčbu ischemické choroby srdeční a anginy pectoris. Má dobrou klinickou účinnost a má vlastnosti rychlého nástupu, nízké toxicity, malých nežádoucích účinků a vysoké bezpečnosti.

Aktivními složkami pilulky na odkapávání směsi Danshen jsou ve vodě rozpustné fenolové kyseliny, jako je šalvěj miltiorrhiza a saponiny Panax notoginseng. Během procesu přípravy se přidávají borneol a pomocné látky a pomocí specifického procesu se vyrábí vysoce dispergovaná pevná disperze. Účinné látky léčiva mají vysokou čistotu, jsou rovnoměrně rozptýlené a mohou se rychle vstřebat sliznicí. Kapací pilulky mají dobrý disperzní účinek. Principem je roztavení složek léku a matrice do pevného roztoku a účinné složky léku jsou v molekulárním stavu nebo v extrémně jemné formě. Krystalický stav je vysoce jednotně dispergován v matrici s rychlým rozpouštěním léčiva a vyšší biologickou dostupností. Může se užívat sublingválně a může rychle zmírnit anginu pectoris a tlak na hrudi.

Compound Danshen Dripping Pill dosáhl celoprocesní metody kontroly kvality od léčivých materiálů, meziproduktů až po přípravky (GAP-GEP-GMP) prostřednictvím vícefaktorového systému kontroly kvality otisků prstů směsných perorálních přípravků čínské medicíny, což dále zlepšuje kvalitu celého procesu. kontrolní systém Compound Danshen Dripping Pill, po testování a analýze téměř 200 šarží Compound Salvia Miltiorrhizae Droppping Pills Extract a Compound Salvia Miltiorrhizae Droppping Pills je podobnost více než 90% a kvalita produktů je mezi šaržemi stabilní. Bylo potvrzeno toxikologickou studií Compound Danshen Dripping Pill a klinickým používáním stovek milionů lidí: nemá žádnou toxicitu, málo nežádoucích účinků a je bezpečný a spolehlivý pro dlouhodobé užívání.

Jako čínský patentový lék pro léčbu stabilní anginy pectoris jsou Compound Danshen Dripping Pill zařazeny do kategorie A Národního katalogu základních léků 2018 a Národního katalogu základních zdravotních pojištění, pojištění pracovních úrazů a pojištění mateřství pro rok 2019. Pod názvem „Compound Danshen Dripping Pill“ byla zapsána do více než 20 národních lékařských směrnic nebo konsenzu, z nichž 15 se týká kardiovaskulární oblasti, včetně „Pokynů pro racionální medikaci u koronárních srdečních chorob (2. vydání), “ Akutní medikace myokardu „Směrnice pro diagnostiku a léčbu infarktu integrovanou tradiční čínskou a západní medicínou“, „Doporučení čínských odborníků ke klinické aplikaci Compound Danshen kapací pilulky“, „Odborný konsenzus o diagnostice a léčbě aterosklerózy integrovanou tradiční čínštinou“. a západní medicína“ atd.

Pokud jde o mezinárodní výzkum založený na důkazech, byly použity velké výběrové, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie RCT a 1 004 pacientů bylo zařazeno do klinických studií fáze III ve 127 centrech v 9 zemích/regionech po celém světě, což naznačuje že US FDA-Phase III Hlavní klinické ukazatele účinnosti: výrazně prodlužte dobu cvičení pacienta naprázdno a zlepšujte toleranci cvičení. Ve srovnání s prodlužující se dobou tolerance kyslíku při cvičení u podobných léků má Compound Danshen Dripping Pill zjevné výhody. Sekundární ukazatele účinnosti: účinně snížit počet záchvatů anginy za týden a výrazně snížit týdenní dávkování nitroglycerinu.

Pokud jde o domácí výzkum založený na důkazech: 1011 studií Compound Danshen Dripping Pill pro léčbu stabilní anginy pectoris, 16 metaanalýz s celkovým počtem více než 100 000 lidí; 137 studií o léčbě peri-PCI/ období trombolýzy, celkový počet účastníků přesahuje 10 000; existuje 36 studií o Compound Danshen Dripping Pill zlepšujících poruchy koronární mikrocirkulace, čímž vyplňuje mezeru v léčbě západní medicínou.

Systematická studie Compound Danshen Dripping Pill v kombinaci se západní medicínou při léčbě ischemické choroby srdeční angina pectoris: bylo zahrnuto 21 článků s celkovým počtem 2229 případů. Směs Danshen Dripping Pill v kombinaci se západní medicínou může být přínosem pro pacienty s ischemickou chorobou srdeční angina pectoris, zejména při zlepšování klinických příznaků a elektrokardiogramu. Má vynikající účinky na ischemický stav a regulaci hladiny cholesterolu.

Metaanalýza založená na databázích PubMed, EMBASE, CNKI a Wanfang studovala účinnost aspirinu v kombinaci s Compound Danshen Dripping Pill při léčbě ischemické choroby srdeční. Analýza zahrnovala 14 randomizovaných kontrolovaných studií s celkovým počtem 1 367 pacientů. Výsledky ukázaly, že kombinace Ve srovnání se samotným aspirinem může lék dosáhnout výraznějších terapeutických účinků při zmírnění symptomů anginy pectoris a snížení krevních lipidů. Lu Yuhong a kol. náhodně rozdělili 128 pacientů s ischemickou chorobou srdeční do skupin. Kontrolní skupina užívala perorálně aspirin na základě konvenční léčby a pozorovací skupina užívala pilulky Danshen Dropping Pills na základě konvenční léčby. Po 2 měsících byla celková klinicky účinná míra pacientů v pozorované skupině významně vyšší než v kontrolní skupině. Ve srovnání s před léčbou byla maximální rychlost agregace krevních destiček a hladiny tromboxanu B2) u dvou skupin pacientů významně sníženy a pokles ve skupině s pozorováním byl zřetelnější než v kontrolní skupině. „Směrnice pro diagnostiku a léčbu integrované tradiční čínské a západní medicíny u akutního infarktu myokardu“, vedené akademiky Chen Keji, akademikem Ge Junbo a profesorem Zhang Minzhou, byly formulovány ve spolupráci s odborníky v oblasti tradiční čínské medicíny, Západní medicína, integrovaná tradiční čínská a západní medicína a metodologie po celé zemi. Směrnice jasně uvádí, že Compound Danshen Dripping Pill se doporučuje k léčbě akutního infarktu myokardu. Úroveň doporučení je v pokynu nejvyšší. Compound Danshen Dripping Pill může zmírnit bolest na hrudi, snížit pacientovo riziko srdeční smrti a zlepšit pacientovu srdeční funkci. a roli kvality života.

3. Účel výzkumu Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická klinická studie Compound Danshen Dripping Pill a slepá kontrola byla provedena u pacientů s mikrovaskulární anginou pectoris.

4. design výzkumu 4.1 Název studie a registrace Čínský název tohoto projektu je: Microvascular Angina Intervention with Compound Danshen Dripping Pill. Anglický název: Microvascular Angina Intervention with Compound Danshen Dripping Pill. Označována jako studie MAIDS.

4.2 Design výzkumu: Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem paralelně kontrolovaná, multicentrická klinická studie.

4. 3 režimy dávkování (dvojitě zaslepená jednoduchá simulace)

1. Skupina placeba: Placebo (vzhled je stejný jako Compound Danshen Dripping Pill, hlavní složka: škrob. Výrobní jednotka: Tianjin Tasly Co., Ltd.), užívá se perorálně po jídle, 3krát denně, pokaždé 20 pilulek.
2. Léčebná skupina: Směs Danshen Dripping Pill (Tianjin Tasly Co., Ltd.), užívaná perorálně po jídle, 3x denně, pokaždé 20 pilulek.

Poznámka: Číslo šarže na obalu léku je sjednoceno jako „161299“. 5. Předměty výzkumu 5.1 Zdroj pacientů: do nemocničních ambulancí a oddělení byli přijati pacienti s bolestí na hrudi, kteří neměli zjevnou stenózu koronární tepny na koronarografii nebo koronárním CT vyšetření.

5.2 Kritéria výběru _

1. S typickými příznaky námahové anginy pectoris;
2. Koronární CTA nebo angiografie s normální koronární tepnou nebo <50% stenózou nebo <50% reziduální koronární stenózou po revaskularizaci;
3. Ischemický posun segmentu ST směrem dolů se nachází na elektrokardiogramu v klidu nebo při zátěži (horizontální nebo sestupný posun dolů za bod J >0,1 mv, trvající 0,08 s);
4. Transtorakální ultrazvuk před a po intravenózní injekci adenosinu ke kontrole rezervy průtoku krve přední sestupnou koronární arterií CFR <2,5;
5. Pacient souhlasil s účastí v této studii. 5.3 Kritéria vyloučení (1) Ve věku méně než 30 let nebo starší než 75 let; (2) mít v anamnéze karotickou endarterektomii nebo implantaci stentu a mít v anamnéze cévní mozkovou příhodu; (3) myokarditida, perikardiální onemocnění, chlopenní onemocnění a kardiomyopatie; (4) Obtížně kontrolovatelný diabetes (glykémie nalačno >7,0 mmol/l); ( 5 ) Nekontrolovatelná hypertenze (SBP>150 mmHg a/nebo DBP>90 mmHg); (6) familiární hypercholesterolémie; (7) Takayasuova arteritida; ( 8 ) Těhotné nebo kojící ženy nebo ty, které plánují mít dítě do jednoho roku, nebo ty, které v plodném věku nepřijaly účinnou antikoncepci; ( 9 ) Abnormální funkce jater (hladina GPT v séru přesahuje 3,0násobek horní hranice normální hodnoty) nebo abnormální funkce ledvin (hladina kreatininu v séru přesahuje 2 mg/dl); ( 10 ) Jiná klinicky významná respirační, zažívací, krevní, infekční, imunitní, endokrinní, neuropsychiatrická, nádorová onemocnění atd., která mohou pacientům způsobit vážné nebezpečí; ( 11 ) Užívejte otvírače kanálů K a přípravky tradiční čínské medicíny, které aktivují krevní oběh a odstraňují stázu krve, aby se zlepšila mikrocirkulace; (12) Osoby alergické na intraarteriální injekci kontrastních látek, krve a krevních produktů; (13) Pacienti, kteří se účastní jiných klinických studií.

6. Metody výzkumu 6.1 Velikost vzorku Experimentální léky a kontrolní léky v tomto klinickém hodnocení budou vybírány podle počtu případů v poměru 1:1. Do předběžného experimentu bylo zařazeno 100 pacientů.

6.2 Náhodné seskupování Metoda randomizace přejímá metodu centrální randomizace. Centrální randomizační systém používá software DAS2.1.1 ke generování náhodných čísel (001-100) a čísel balení léků (B ZH001-100). Náhodná čísla a čísla balení léků jsou v systému oddělena. Výzkumník předá žádost do systému, aby získal číslo balení léku pro subjekt. Náhodné číslo a číslo balení léku u stejného subjektu se liší, ale jejich odpovídající léčebné plány jsou v rámci systému konzistentní.

6.3 Proces výzkumu Po podepsání formuláře informovaného souhlasu byli vybraní pacienti rozděleni do skupiny léčené přípravkem Compound Danshen Dripping Pill a skupiny s placebem podle náhodné, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované metody. Dávkování Compound Danshen Dripping Pill nebo placeba: 3x denně, pokaždé 20 pilulek, celkem po dobu 6 měsíců. Kontrolní návštěvy byly prováděny každé 2 měsíce a doba sledování byla celkem 6 měsíců.

6.4 Screeningová fáze

1. CTA nebo CAG vyšetření: CTA koronární arterie nebo angiografické vyšetření ukazuje, že koronární arterie jsou normální nebo stenotické <50 % a koronární epikardiální vazospasmus je vyloučen;
2. Elektrokardiogram: Klidový nebo zátěžový test ukazuje ischemický posun úseku ST směrem dolů, horizontální nebo dolů za bod J >0,1 mv, trvající 0,08 s.
3. Laboratorní testy: Hladovění déle než 6 hodin, krevní rutina, močová rutina, glykémie nalačno, alaninaminotransferáza, aspartátaminotransferáza, troponin, sérová kreatinfosfokináza, močovinový dusík, kreatinin, celkový cholesterol v plazmě, triglyceridy, hypoglykémie Stávající údaje o hustotě lipoproteinů cholesterol, cholesterol lipoproteinů s vysokou hustotou, vysoce citlivý C-reaktivní protein a protrombinový čas během fáze screeningu již nelze kontrolovat.
4. Echokardiogram:

Po podepsání formuláře informovaného souhlasu budou provedeny následující kontroly: Metody kontroly viz Příloha 1.

1. Rutinní ultrazvukové vyšetření: dvourozměrné dynamické obrazy levé komory parasternální dlouhé osy, apikální čtyřkomorové, apikální dvoukomorové, apikální dlouhé osy a úroveň vrcholu levé komory, úroveň papilárního svalu a krátké řezy na úrovni mitrální chlopně. Současně byl použit Doppler pulzní vlny k získání spektra průtoku krve ústím diastolické mitrální chlopně a tkáňový Doppler byl použit k získání spektra prstencového pohybu mitrální chlopně. Podrobnosti viz dodatek 1.
2. Akustický kontrastní adenosinový test: Nejprve pozorujte distální levou přední sestupnou koronární tepnu pod barevným dopplerovským vedením, změřte rychlost průtoku krve pulzním dopplerovským ultrazvukem a poté aplikujte bolusovou injekci kontrastní látky SonoVue (do jedné lahvičky přidejte 8,5 ml sterilního fyziologického roztoku), následuje pomalá injekce 5 ml normálního fyziologického roztoku během 20 sekund a znovu měření rychlosti průtoku krve distální levé přední sestupné koronární arterie. Nakonec adenosin 140 ug.kg -1 min -1 byl podáván po dobu 6 minut kontinuální intravenózní injekcí mikropumpou. Během injekčního procesu byla sledována rychlost koronárního průtoku krve. Pulzní dopplerovský ultrazvuk měřil maximální rychlost koronárního průtoku krve v distální levé přední sestupné tepně. To by se mohlo opakovat ve stejnou dobu. Akustický kontrast zesiluje spektrální signály.
3. Test adenosinu současně zaznamenává 12svodový elektrokardiogram.
4. Po zaznamenání koronárního průtoku krve při kontrastním ultrazvukovém vyšetření, dvourozměrné krátké osy levé komory parasternální dlouhé osy, apikální čtyřkomorové srdce, apikální dvoukomorové srdce, apikální dlouhá osa a úroveň vrcholu levé komory byla zaznamenána hladina papilárních svalů a hladina mitrální chlopně. dynamické obrázky.

6.5 Fáze registrace a sledování

1. Seskupení případů Bylo vybráno 100 pacientů, kteří byli náhodně rozděleni do skupiny Compound Danshen Dripping Pill a kontrolní skupiny, každá po 50 případech. Compound Danshen Dripping Pill: 20 pilulek, třikrát denně; Placebo: 20 pilulek třikrát denně.
2. Následné pozorování Následná pozorování byla provedena 2 měsíce, 4 měsíce a 6 měsíců po zařazení, včetně klinických stavů, laboratorních vyšetření a ultrazvukových vyšetření. Hodnocení bezpečnosti.

7. Hodnocení účinnosti 7.1 Hlavní pozorovací ukazatele Rozdíl v rezervě levého předního sestupného koronárního průtoku (CFR) měřené ultrazvukem po 6 měsících ve srovnání s výchozí hodnotou.

7.2 Sekundární pozorovací ukazatele

1. Rozdíl v levé přední sestupné koronární průtokové rezervě (CFR) měřené ultrazvukem po 2 a 4 měsících ve srovnání s výchozí hodnotou.
2. Počet záchvatů anginy za týden;
3. Čas, kdy se v zátěžovém testu objeví angina pectoris; 4 ) Doba, kdy dojde k ischemické depresi segmentu ST během zátěžového testování.

8. Posouzení bezpečnosti včetně klinických nežádoucích účinků, laboratorních indikátorů atd. 9. Pozorování a hlášení nežádoucích příhod 9.1 Definice nežádoucích příhod Nežádoucími příhodami se rozumí jakákoli nepříznivá lékařská příhoda, která se u pacienta vyskytne v této klinické studii od okamžiku, kdy pacient podepíše formulář informovaného souhlasu a je vybrán k účasti ve studii do poslední následné návštěvy bez ohledu na to, zda je tato událost v příčinné souvislosti s výše uvedenými léky. .

POZNÁMKA: Nežádoucí reakcí může být jakékoli nepohodlí a známky bezvědomí (včetně abnormálních výsledků laboratorních testů), symptomy nebo onemocnění (nové nebo zhoršující se) související s lékem.

Mezi události, které splňují definici nežádoucích událostí, patří:

• Exacerbace stávajícího chronického nebo intermitentního onemocnění, včetně zvýšené frekvence a/nebo intenzity.
• Onemocnění, které je nově zjištěno nebo diagnostikováno po užití zkoumaného léku, i když mohlo být přítomno před zahájením studie.
• Známky, symptomy nebo klinické následky, u nichž existuje podezření, že jsou způsobeny interakcí.
• Známky, symptomy nebo klinické následky způsobené podezřením na předávkování hodnoceným lékem nebo souběžně podávanou medikací (předávkování samo o sobě není nežádoucí příhoda/závažná nežádoucí příhoda).
• Samotné "nedostatek účinnosti" nebo "nedosažení očekávaného farmakologického účinku" není hlášeno jako nežádoucí účinek nebo závažný nežádoucí účinek. Známky, symptomy a/nebo klinické následky v důsledku nedostatečné účinnosti však budou také hlášeny jako nežádoucí příhody nebo závažné nežádoucí příhody, pokud splňují definici nežádoucí příhody nebo závažné nežádoucí příhody.

Mezi události, které nesplňují definici nežádoucí události, patří:

• Lékařský nebo chirurgický zákrok (např. endoskopie, apendektomie); událost vedoucí k postupu je nežádoucí událostí.
• Situace, kdy by k nežádoucím zdravotním příhodám nedocházelo (sociální zabezpečení a/nebo usnadnění přijetí).

• Nedošlo k žádnému zhoršení již existujících onemocnění nebo stavů, které byly přítomny nebo zjištěny na začátku studie, pouze očekávané každodenní fluktuace.

  • studované onemocnění nebo očekávaná progrese, známky nebo symptomy studovaného onemocnění. Pokud není situace vážnější, než se očekávalo.

Definice závažné nežádoucí příhody „závažná nežádoucí příhoda“ je nežádoucí příhoda, která se může objevit při jakékoli dávce a bude:

• způsobit smrt;
• ohrožující život; Poznámka: „Život ohrožující“ znamená, že subjekt je v případě události v ohrožení života, nikoli že by teoreticky mohla nastat smrt, pokud by událost byla vážnější.
• Vyžaduje hospitalizaci nebo prodlouženou hospitalizaci; Poznámka: Typickou hospitalizací se rozumí subjekt, který zůstává v nemocnici nebo na pohotovosti (obvykle alespoň přes noc) za účelem pozorování a/nebo léčby, kterou nelze dokončit v ordinaci lékaře nebo na ambulanci. Komplikace, které se vyskytnou během hospitalizace, jsou považovány za nežádoucí příhody. Příhoda je klasifikována jako závažná nežádoucí příhoda, pokud komplikace prodlužuje hospitalizaci nebo splňuje kritéria pro jakoukoli jinou závažnou nežádoucí příhodu. Pokud nelze určit, zda k „hospitalizaci“ došlo nebo byla nutná, bude to považováno za závažnou nežádoucí příhodu.

Volitelná hospitalizace, která nezhorší již existující stav ve srovnání s výchozí hodnotou, není nežádoucí příhodou.

• Způsobuje invaliditu nebo ovlivňuje schopnost pracovat a žít; Poznámka: „Postižení“ se týká podstatného narušení schopnosti jednotlivce vést normální život. Nezahrnuje nepohodlí malého klinického významu, jako jsou běžné bolesti hlavy, nevolnost, zvracení, průjem, chřipka a náhodná traumata (jako jsou vyvrtnuté kotníky), které mohou ovlivnit kvalitu každodenního života, ale nepředstavují podstatné narušení.
• Způsobit vrozené malformace; V ostatních případech by měl lékařský nebo vědecký úsudek určit, zda je hlášení nežádoucích účinků vhodné. Například některé důležité lékařské příhody nemusí bezprostředně ohrožovat život a vést ke smrti nebo hospitalizaci, ale mohou poškodit subjekty nebo vyžadovat lék nebo chirurgický zákrok, aby se předešlo závažným nežádoucím příhodám uvedeným výše. Tyto příhody by měly být také považovány za závažné nežádoucí příhody, jako je invazivní nebo maligní rakovina, alergický bronchospasmus vyžadující pečlivé sledování na pohotovosti nebo doma, hematologická kachexie nebo křeče, které nevedou k hospitalizaci, drogové závislosti nebo zneužívání léků.

9.2 Nežádoucí lékové reakce Definice: Týká se škodlivých reakcí, které se vyskytují při normálním užívání a dávkování kvalifikovaných léků a nemají nic společného s účelem léku.

Indikátory kauzálního posouzení pro posouzení nežádoucích účinků:

Bod 1: Existuje rozumná posloupnost mezi okamžikem zahájení léčby a okamžikem, kdy se objeví podezření? Položka 2: Zda podezření na nežádoucí účinek odpovídá známému typu nežádoucího účinku léku; Položka 3: Zda lze podezření na nežádoucí účinek vysvětlit patologickým stavem pacienta, současně užívanými léky, souběžnými terapiemi nebo předchozími terapiemi; Položka 4: Po vysazení léku nebo snížení dávky, zda se podezření na nežádoucí účinky snížilo nebo zmizelo; Položka 5 : Zda se stejná reakce objeví znovu po opětovném použití podezřelého léku.

Kritéria posouzení kauzality: Úsudek založený na pořadí výše uvedených pěti indikátorů úsudku.

Je na zkoušejícím, aby vyhodnotil možné souvislosti mezi nežádoucími účinky, zkoušenými léky a souběžně podávanými léky podle tabulky níže.

Tabulka posouzení příčin a následků nežádoucích účinků

kritický výsledek Index úsudku Projekt 1 Projekt 2 Projekt 3 Položka 4 Položka 5 Určitě souvisí + + - + + pravděpodobně souvisí + + - + ? může být relevantní + + ± ± ? podezřelé + - ± ± ? Neskutečně související + - + - -

Vysvětlení: + Afirmace, - Negace, ± Je těžké potvrdit nebo popřít,? Situace je neznámá.

1.Na základě výše uvedené tabulky určete vztah mezi následujícími nežádoucími účinky 5. stupně a lékem.

( 1 ) Určitě souvisí, ( 2 ) Pravděpodobně souvisí, ( 3 ) Možná souvisí, ( 4 ) Podezřelý, ( 5 ) Nemožně souvisí.

2. Míra výskytu nežádoucích účinků se vypočítá s použitím celkového počtu 1 + 2 + 3 + 4 případů jako čitatele a všech vybraných případů, u kterých lze vyhodnotit nežádoucí účinky, jako jmenovatele.

9.3 Zaznamenávání nežádoucích účinků na základě komplexního zvážení komorbidit a souběžné medikace by měla být vyhodnocena jejich relevance pro experiment. Relevance léku a podrobně zdokumentována lékařem.

Pokud je zjištěna nežádoucí příhoda, může ošetřující lékař na základě stavu rozhodnout, zda sledování ukončí. Případy vysazení léku z důvodu nežádoucích účinků by měly být sledovány a vyšetřeny a výsledky by měly být podrobně zaznamenány. Pokud se během léčby nebo po léčbě objeví jakákoliv abnormalita v ukazatelích bezpečnostních testů (krev, moč, stolice, elektrokardiogram, funkce jater, funkce ledvin), je třeba včas vyplnit formulář o nežádoucí příhodě, ve vhodnou dobu jej zkontrolovat a sdělit mu s předmětem Bude provedena komplexní analýza nástupu, léčby atd., aby se zjistilo, zda souvisí s experimentálním lékem.

9.4 Řešení závažných nežádoucích příhod U všech závažných nežádoucích příhod, které se vyskytnou během klinického hodnocení (včetně příhod vyžadujících hospitalizaci, prodloužené hospitalizace, invalidity, ovlivňující pracovní schopnost, ohrožující život nebo smrt, způsobující vrozené vývojové vady atd.) během klinického hodnocení, výzkumník okamžitě odpoví na žádost pacienta. Kromě přijetí nouzových opatření musí subjekt také okamžitě podat zprávu etické komisi Národního ústavu pro klinické zkoušky léčiv Shandong University Qilu Hospital a hlavní výzkumné jednotce Tianjin Tasly Co., Ltd., jednotce odpovědné za výzkum. Obsahem hlášení závažných nežádoucích příhod by mělo být: jméno pacienta, náhodné číslo, délka účasti ve studii, datum zahájení a ukončení výskytu závažných nežádoucích příhod, maximální intenzita závažných nežádoucích příhod, možný vztah mezi závažnými nežádoucími příhodami a studovanými léky, z důvodu závažného Zda nežádoucí příhoda vyžadovala změnu ve studovaném léku, léčba podaná pacientovi v důsledku závažné nežádoucí příhody, souběžná medikace, pokud k závažné nežádoucí příhodě došlo, a výsledek závažné nežádoucí příhody.

10. Správa dat a statistická analýza 10.1 Správa dat

1. Založení databáze: Správce dat založí databázi EXCEL na základě výzkumného plánu a CRF a nastaví logické ověřování podle plánu ověřování dat (DVP). Po absolvování testu uvolněte k použití.
2. Zadávání dat: Personál pro zadávání dat provádí nezávislé podvojné vstupy a dvojité kontroly. Nekonzistentní výsledky budou zkontrolovány a opraveny položka po položce oproti CRF, dokud nebudou výsledky zcela konzistentní.
3. Otázky a odpovědi týkající se dat: Po dokončení zadávání dat správce dat provede screening otázek podle plánu manuálního ověření DVP, otevře přístup k databázi výzkumníkům a na dálku odpovídá na otázky. Správce údajů odpovídá na dotazy a v případě potřeby může dotazy zadávat znovu, dokud nebudou údaje „čisté“.
4. Uzamčení databáze: Poté, co hlavní výzkumník, statistici a správci dat společně podepíší „záznam uzamčení databáze“, správce dat databázi uzamkne.
5. Odeslání databáze: Správce údajů předá databázi statistikovi.

10.2 Soubor dat statistické analýzy

1. Úplný analytický soubor (FAS): soubor všech náhodně zařazených případů, které alespoň jednou užily studovaný lék.
2. Per-protocol set (PPS): Je to soubor dat generovaný subjekty, které jsou plně v souladu s protokolem studie. Soulad zahrnuje přijatou léčbu, dostupnost měření primárního cílového bodu a žádný významný dopad na protokol studie. Porušení atd. Analýza PPS byla použita jako primární měřítko výsledku účinnosti.
3. Soubor bezpečnostních dat (SS): Skutečná data, která byla podrobena alespoň jednomu ošetření a měla záznamy o indikátoru bezpečnosti po léčbě. Výskyt nežádoucích účinků byl založen na počtu případů SS jako jmenovateli.

10.3 Statistické metody 9.3.1 Analýza rozdělení subjektů

1. Uveďte počet subjektů vybraných a dokončili studii a určete tři soubory dat analýzy (FAS, PPS, SS).
2. Proveďte klasifikační analýzu důvodů nezařazení PPS a vypočítejte počet subjektů v různých kategoriích.
3. Udělejte si podrobný seznam skupinových klasifikací, včetně důvodů, proč nejsou zahrnuti do PPS/FAS/SS.
4. Nakreslete vývojový diagram rozdělení předmětu. 10.3.2 Demografické údaje a základní analýza

Popisné statistiky Demografické informace a další základní charakteristické hodnoty:

1. Vypočítejte počet případů, průměr, směrodatnou odchylku, 95%CI, minimální a maximální hodnoty pro spojité proměnné.
2. Frekvence výpočtu a klasifikace dat a poměr složení.
3. Inferenční statistické výsledky (P hodnoty) jsou uvedeny jako popisné výsledky. 10.3.3 Compliance medikace a analýza souběžné medikace

1. Vypočítejte procento subjektů s dodržováním medikace v rozmezí 80 %-120 % a použijte χ2 test nebo Fisherovu přesnou pravděpodobnostní metodu k porovnání rozdílů mezi skupinami.
2. Expozice lékům, použijte t test k porovnání rozdílů mezi skupinami.
3. Vypočítejte procento subjektů s kombinovanými léky a použijte χ2 test nebo Fisherovu přesnou pravděpodobnostní metodu k porovnání rozdílů mezi skupinami.

10.3.4 Analýza účinnosti (1) Analýza hlavních ukazatelů účinnosti FR měřená ultrazvukem po 6 měsících a základní linie mezi oběma skupinami byla porovnána pomocí t testu.

(2) Analýza sekundárních indikátorů účinnosti FR měřených ultrazvukem ve 2. a 4. měsíci a výchozí hodnota byla porovnána mezi dvěma skupinami pomocí t testu;

• Pro počet záchvatů anginy za týden byl k porovnání rozdílů mezi skupinami použit t test;

  • Pro dobu výskytu anginy pectoris v zátěžovém testu byl k porovnání rozdílů mezi skupinami použit t test;

    • Čas, kdy dojde k posunu ischemického segmentu ST směrem dolů v zátěžovém testu a t test se používá k porovnání rozdílů mezi skupinami; 10.3.5 Bezpečnostní analýza (1) Vypočítejte výskyt nežádoucích příhod/reakcí, závažných nežádoucích příhod/reakcí a nežádoucích příhod/reakcí vedoucích k předčasnému ukončení studia.

      (2) Uveďte podrobný seznam případů různých nežádoucích příhod/reakcí, závažných nežádoucích příhod/reakcí a nežádoucích příhod/reakcí vedoucích k předčasnému ukončení studia.

      (3) Uveďte křížové tabulky laboratorních testů a elektrokardiogramů před a po medikaci.

      (4) Popisná statistika změn od výchozí hodnoty v laboratorních vyšetřeních, elektrokardiogramech a vitálních funkcích a skutečně naměřené hodnoty.

      (5) Vytvořte podrobný seznam abnormálních hodnot v laboratorních testech, elektrokardiogramech a fyzikálních vyšetřeních.

10.3.6 Statistický software

1. Analýza pomocí softwaru S PSS.
2. Všechny statistické testy používají oboustranné testy a hodnota P menší nebo rovna 0,05 bude považována za statisticky významnou.
3. Podrobné statistické metody budou uvedeny v plánu statistické analýzy.