Intervención de angina microvascular con pastilla de goteo compuesta de Danshen (MAIDS) (MAIDS)

1. Antecedentes de la investigación La enfermedad microvascular coronaria (EMV) es un síndrome clínico que se refiere a la evidencia de laboratorio de angina de esfuerzo o isquemia miocárdica causada por anomalías estructurales y/o funcionales de las arteriolas precoronarias y arteriolas bajo la influencia de múltiples factores patogénicos. Los principales síntomas de los pacientes con enfermedad microvascular coronaria son los ataques de dolor en el pecho relacionados con el esfuerzo. Es difícil distinguir a los pacientes con enfermedad microvascular coronaria de los pacientes con estenosis coronaria grave basándose únicamente en los síntomas. Sin embargo, las siguientes características clínicas sugieren que los pacientes tienen enfermedad microvascular coronaria. Es más probable. En primer lugar, es más común en mujeres y representa aproximadamente entre el 56% y el 79% de los pacientes con enfermedad microvascular coronaria. Sin embargo, la mayoría de las pacientes con enfermedad microvascular coronaria tienen sus primeros síntomas después de la menopausia, lo que no es diferente de las pacientes femeninas tradicionales con enfermedad coronaria. En segundo lugar, la mayoría de los síntomas son inducidos por el esfuerzo, pero no es raro tener pacientes con dolor torácico silencioso. Hay menos pacientes con enfermedad microvascular coronaria que simplemente presentan dolor torácico silencioso. La alteración de la dilatación coronaria, el aumento de la estimulación y la sensibilidad simpáticas y la constricción coronaria mediada por el ejercicio pueden conducir al desarrollo de disfunción microvascular coronaria y reducción de la reserva de flujo coronario. Los ataques recurrentes de angina de pecho a largo plazo afectan la calidad de vida del paciente. Los pacientes con una reserva de flujo sanguíneo coronario o una reserva de perfusión miocárdica significativamente reducida, especialmente las mujeres, pueden tener una mayor incidencia de eventos cardiovasculares adversos.

   En cuanto al tratamiento farmacológico, actualmente se recomiendan los métodos tradicionales de tratamiento antiisquémico, incluidos los betabloqueantes, los antagonistas de los iones calcio y los nitratos. Si los síntomas persisten, otros medicamentos incluyen inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, estatinas, ivabradina, ranolazina y estrógenos. Sin embargo, no existe un tratamiento farmacológico clínico específico. Los estudios básicos y clínicos de la píldora de goteo compuesta Danshen de la medicina tradicional china han descubierto que puede mejorar la función endotelial vascular y aliviar la angina de pecho, y se usa ampliamente en la práctica clínica. Sin embargo, es necesario realizar más investigaciones clínicas para confirmar su efecto sobre la función de reserva coronaria y la angina de pecho en la enfermedad microvascular coronaria.

2. Fármaco del estudio El fármaco principal estudiado en este estudio es la píldora de goteo compuesta Danshen. Las píldoras de goteo compuestas de Danshen (píldoras de goteo compuestas de Danshen, producidas por Tasly Holding Group Co., Ltd.) son una preparación compuesta de medicina tradicional china compuesta de Salvia miltiorrhiza, Panax notoginseng y Borneol. En 1994, fue aprobado como fármaco para el tratamiento de la enfermedad coronaria y la angina de pecho. Tiene buena eficacia clínica y tiene las características de inicio rápido, baja toxicidad, pequeñas reacciones adversas y alta seguridad.

Los ingredientes activos de las pastillas de goteo compuestas de Danshen son ácidos fenólicos solubles en agua como las saponinas de salvia miltiorrhiza y Panax notoginseng. Durante el proceso de preparación se añade borneol y materiales auxiliares, y mediante un proceso específico se elabora una dispersión sólida altamente dispersa. Los ingredientes activos del fármaco tienen una alta pureza, están dispersos uniformemente y pueden absorberse rápidamente a través de la membrana mucosa. Las pastillas que gotean tienen un buen efecto de dispersión de sólidos. El principio es fundir los ingredientes del fármaco y la matriz en una solución sólida, y los ingredientes activos del fármaco se encuentran en estado molecular o en forma extremadamente fina. El estado cristalino está muy uniformemente disperso en la matriz, con una rápida disolución del fármaco y una mayor biodisponibilidad. Se puede tomar por vía sublingual y puede aliviar rápidamente la angina de pecho y la opresión en el pecho.

La píldora de goteo compuesta Danshen ha logrado un método de control de calidad de proceso completo desde materiales medicinales, intermedios hasta preparaciones (GAP-GEP-GMP) a través del sistema de control de calidad de huellas dactilares multifactor de preparaciones de medicina china oral compuesta, mejorando aún más la calidad de todo el proceso. sistema de control de la píldora de goteo compuesta Danshen, después de probar y analizar casi 200 lotes de extracto de píldoras de goteo compuestas de Salvia Miltiorrhizae y píldoras de goteo compuestas de Salvia Miltiorrhizae, la similitud es superior al 90% y la calidad de los productos es estable entre lotes. Se ha confirmado mediante el estudio toxicológico de la píldora de goteo compuesta Danshen y el uso clínico de cientos de millones de personas: no tiene toxicidad, tiene pocas reacciones adversas y es segura y confiable para uso a largo plazo.

Como medicamento patentado chino para el tratamiento de la angina de pecho estable, la píldora de goteo compuesta Danshen está incluida en la Categoría A del Catálogo Nacional de Medicamentos Esenciales de 2018 y en el Catálogo Nacional de Medicamentos de Seguro Médico Básico, Seguro de Accidentes de Trabajo y Seguro de Maternidad de 2019. Bajo el nombre de "Píldora de goteo compuesta de Danshen", se ha incluido en más de 20 directrices o consensos médicos nacionales, 15 de las cuales involucran el campo cardiovascular, incluidas las "Directrices para la medicación racional en la enfermedad coronaria (segunda edición)", " Medicación aguda para el miocardio "Directrices para el diagnóstico y tratamiento del infarto mediante la medicina tradicional china y occidental integrada", "Recomendaciones de expertos chinos sobre la aplicación clínica de la píldora de goteo compuesta de Danshen", "Consenso de expertos sobre el diagnóstico y tratamiento de la aterosclerosis por parte de la medicina tradicional china integrada y Medicina Occidental", etc.

En términos de investigación internacional basada en evidencia, se utilizaron estudios ECA con muestras grandes, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, y se incluyeron 1.004 pacientes en estudios clínicos de fase III en 127 centros en 9 países/regiones de todo el mundo, lo que indica que la FDA de EE. UU. Fase III Los principales indicadores de eficacia clínica: aumentar significativamente el tiempo de ejercicio del paciente y mejorar la tolerancia al ejercicio. En comparación con el aumento del tiempo de tolerancia al oxígeno durante el ejercicio de medicamentos similares, la píldora de goteo compuesta Danshen tiene ventajas obvias. Indicadores secundarios de eficacia: reduce eficazmente el número de ataques de angina por semana y reduce significativamente la dosis semanal de nitroglicerina.

En términos de investigación nacional basada en evidencia: 1011 estudios sobre la píldora de goteo compuesta Danshen para el tratamiento de la angina estable, 16 metanálisis, con una inscripción total de más de 100.000 personas; 137 estudios sobre el tratamiento del período peri-PCI/trombólisis, el número total de participantes supera los 10.000; Hay 36 estudios sobre la píldora de goteo compuesta Danshen que mejora los trastornos de la microcirculación coronaria, llenando el vacío en el tratamiento de la medicina occidental.

Estudio sistemático de la píldora de goteo compuesta Danshen combinada con la medicina occidental en el tratamiento de la angina de pecho por enfermedad coronaria: se incluyeron 21 artículos, con un número total de casos de 2229. La píldora de goteo compuesta de Danshen combinada con la medicina occidental puede beneficiar a los pacientes con angina de pecho por enfermedad coronaria, especialmente en la mejora de los síntomas clínicos y el electrocardiograma. Tiene efectos destacados sobre el estado isquémico y la regulación de los niveles de colesterol.

Un metanálisis basado en las bases de datos PubMed, EMBASE, CNKI y Wanfang estudió la eficacia de la aspirina combinada con la píldora de goteo compuesta Danshen en el tratamiento de la enfermedad coronaria. El análisis incluyó 14 ensayos controlados aleatorios con un total de 1367 pacientes. Los resultados mostraron que la combinación En comparación con la aspirina sola, el fármaco puede lograr efectos terapéuticos más significativos al aliviar los síntomas de la angina de pecho y reducir los lípidos en sangre. Lu Yuhong y otros. dividieron aleatoriamente en grupos a 128 pacientes con enfermedad coronaria. El grupo de control tomó aspirina oral según el tratamiento convencional, y el grupo de observación tomó Danshen Dropping Pills según el tratamiento convencional. Después de 2 meses, la tasa clínica efectiva total de los pacientes en el grupo de observación fue significativamente mayor que la del grupo de control. En comparación con antes del tratamiento, la tasa máxima de agregación plaquetaria y los niveles de tromboxano B2) de los dos grupos de pacientes se redujeron significativamente, y la disminución en el grupo de observación fue más obvia que en el grupo de control. Las "Directrices para el diagnóstico y tratamiento de la medicina tradicional china y occidental integradas en el infarto agudo de miocardio", dirigidas por los académicos Chen Keji, Ge Junbo y el profesor Zhang Minzhou, se formularon en colaboración con expertos en los campos de la medicina tradicional china. Medicina occidental, medicina tradicional china y occidental integrada y metodología en todo el país. La directriz establece claramente que la píldora de goteo compuesta Danshen se recomienda para el tratamiento del infarto agudo de miocardio. El nivel de recomendación es el más alto de la directriz. La píldora de goteo compuesta de Danshen puede aliviar el dolor de pecho, reducir el riesgo de muerte cardíaca del paciente y mejorar la función cardíaca del paciente. y el papel de la calidad de vida.

3. Propósito de la investigación Se realizó un estudio clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de la píldora de goteo compuesta Danshen y un control en blanco en pacientes con angina de pecho microvascular.

4. diseño de la investigación 4.1 Título del estudio y registro El nombre chino de este proyecto es: Intervención de angina microvascular con pastilla de goteo compuesta de Danshen. Nombre en inglés: Intervención de angina microvascular con píldora de goteo compuesta de Danshen. Denominado Estudio MAIDS.

4.2 Diseño de investigación: estudio clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado en paralelo con placebo.

4. 3 regímenes de dosificación (simulación simple doble ciego)

1. Grupo placebo: Placebo (la apariencia es la misma que la píldora de goteo compuesta Danshen, ingrediente principal: almidón. Unidad de producción: Tianjin Tasly Co., Ltd.), por vía oral después de las comidas, 3 veces al día, 20 pastillas cada vez.
2. Grupo de tratamiento: Píldora de goteo compuesta de Danshen (Tianjin Tasly Co., Ltd.), tomada por vía oral después de las comidas, 3 veces al día, 20 pastillas cada vez.

Nota: El número de lote que figura en el envase del medicamento está unificado como "161299". 5. Objetos de investigación 5.1 Fuente de los pacientes: los pacientes con dolor en el pecho que no tenían estenosis evidente de la arteria coronaria en la angiografía coronaria o el examen de TC coronaria fueron admitidos en las clínicas y salas ambulatorias del hospital.

5.2 Criterios de selección _

1. Con síntomas típicos de angina de esfuerzo;
2. ATC coronaria o angiografía con arteria coronaria normal o estenosis <50%, o estenosis coronaria residual <50% después de la revascularización;
3. El desplazamiento isquémico descendente del segmento ST se encuentra en el electrocardiograma en reposo o durante el ejercicio (desplazamiento horizontal o descendente detrás del punto J >0,1 mv, con una duración de 0,08 s);
4. Ecografía transtorácica antes y después de la inyección intravenosa de adenosina para comprobar la prueba de reserva de flujo sanguíneo de la arteria coronaria descendente anterior CFR <2,5;
5. El paciente aceptó participar en este estudio. 5.3 Criterios de exclusión (1) Edad menor de 30 años o mayor de 75 años; (2) Tiene antecedentes de endarterectomía carotídea o implantación de stent y tiene antecedentes de accidente cerebrovascular; (3) Miocarditis, enfermedad pericárdica, valvulopatía y miocardiopatía; (4) Diabetes de difícil control (glucemia en ayunas >7,0 mmol/L); (5) Hipertensión incontrolable (PAS>150 mmHg y/o PAD>90 mmHg); (6) Hipercolesterolemia familiar; ( 7 ) arteritis de Takayasu; (8) Las que estén embarazadas o en período de lactancia, o las que pretendan tener un hijo dentro de un año, o las que no hayan tomado medidas anticonceptivas eficaces durante la edad fértil; ( 9 ) Función hepática anormal (el nivel sérico de GPT excede 3,0 veces el límite superior del valor normal) o función renal anormal (el nivel de creatinina sérica excede 2 mg/dl); ( 10 ) Otras enfermedades clínicamente significativas respiratorias, digestivas, sanguíneas, infecciosas, inmunitarias, endocrinas, neuropsiquiátricas, tumorales, etc., que puedan suponer un grave peligro para los pacientes; ( 11 ) Tome abridores de canales K y preparaciones de la medicina tradicional china que activen la circulación sanguínea y eliminen la estasis sanguínea para mejorar la microcirculación; (12 ) Personas alérgicas a la inyección intraarterial de medios de contraste, sangre y productos sanguíneos; (13) Pacientes que participan en otros estudios clínicos.

6. Métodos de investigación 6.1 Tamaño de la muestra Los medicamentos experimentales y los medicamentos de control en este ensayo clínico se seleccionarán según el número de casos en una proporción de 1:1. Se inscribieron 100 pacientes en el experimento preliminar.

6.2 Agrupación aleatoria El método de aleatorización adopta el método de aleatorización central. El sistema central de aleatorización utiliza el software DAS2.1.1 para generar números aleatorios (00 1 -100) y números de empaque de medicamentos (B ZH001-100). Los números aleatorios y los números de empaque de medicamentos están separados en el sistema. El investigador pasa la Solicitud al sistema para obtener el número de empaque del medicamento para el sujeto. El número aleatorio y el número de paquete de medicamento de un mismo sujeto son diferentes, pero sus planes de tratamiento correspondientes son consistentes dentro del sistema.

6.3 Proceso de investigación Después de firmar el formulario de consentimiento informado, los pacientes seleccionados se dividieron en el grupo de tratamiento de la píldora de goteo compuesta Danshen y el grupo de placebo de acuerdo con un método aleatorio, doble ciego y controlado con placebo. Dosis de pastilla de goteo compuesta de Danshen o placebo: 3 veces al día, 20 pastillas cada vez, durante un total de 6 meses. Las visitas de seguimiento se realizaron cada 2 meses y el período de seguimiento fue de 6 meses en total.

6.4 Fase de selección

1. Examen de CTA o CAG: el examen de angiografía o CTA de la arteria coronaria muestra que las arterias coronarias son normales o estenóticas <50%, y se excluye el vasoespasmo epicárdico coronario;
2. Electrocardiograma: la prueba de esfuerzo en reposo o con ejercicio muestra un desplazamiento isquémico hacia abajo del segmento ST, un desplazamiento horizontal o hacia abajo detrás del punto J >0,1 mv, con una duración de 0,08 s.
3. Pruebas de laboratorio: Ayuno de más de 6 horas, rutina de sangre, rutina de orina, glucemia en ayunas, alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, troponina, creatinfosfoquinasa sérica, nitrógeno ureico, creatinina, colesterol total plasmático, triglicéridos, hipoglucemia. Los datos existentes sobre lipoproteínas de densidad. El colesterol, el colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad, la proteína C reactiva de alta sensibilidad y el tiempo de protrombina durante la fase de detección ya no se pueden revisar.
4. Ecocardiograma:

Después de firmar el formulario de consentimiento informado, se realizarán las siguientes inspecciones: Consulte el Apéndice 1 para conocer los métodos de inspección.

1. Examen ecográfico de rutina: imágenes dinámicas bidimensionales del eje largo paraesternal del ventrículo izquierdo, de las cuatro cámaras apicales, de las dos cámaras apicales, del eje largo apical y del nivel del ápice del ventrículo izquierdo, del nivel del músculo papilar y del nivel del eje corto de la válvula mitral. Al mismo tiempo, se utilizó Doppler de onda de pulso para obtener el espectro de flujo sanguíneo del orificio de la válvula mitral diastólica y Doppler tisular para obtener el espectro de movimiento anular de la válvula mitral. Consulte el Apéndice 1 para obtener más detalles.
2. Prueba de adenosina de contraste acústico: primero, observe la arteria coronaria descendente anterior izquierda distal bajo guía Doppler color, mida la velocidad del flujo sanguíneo con ultrasonido Doppler pulsado y luego administre la inyección en bolo del agente de contraste SonoVue (agregue 8,5 ml de solución salina estéril a una botella). seguido de inyectar lentamente 5 ml de solución salina normal durante 20 segundos y medir nuevamente la velocidad del flujo sanguíneo de la arteria coronaria descendente anterior izquierda distal. Finalmente, adenosina 140 µg.kg -1 minuto -1 se administró durante 6 minutos mediante inyección intravenosa continua con microbomba. Durante el proceso de inyección, se controló la velocidad del flujo sanguíneo coronario. La ecografía Doppler de pulso midió la velocidad máxima del flujo sanguíneo coronario en la arteria descendente anterior izquierda distal. Esto podría repetirse al mismo tiempo. El contraste acústico mejora las señales espectrales.
3. La prueba de adenosina registra simultáneamente un electrocardiograma de 12 derivaciones.
4. Después de registrar el flujo sanguíneo coronario en el examen de ultrasonido con contraste, las secciones bidimensionales del eje corto del eje largo paraesternal del ventrículo izquierdo, el corazón apical de cuatro cámaras, el corazón apical de dos cámaras, el eje apical largo y el nivel del ápice del ventrículo izquierdo Se registraron el nivel del músculo papilar y el nivel de la válvula mitral. Imágenes dinámicas.

6.5 Fase de inscripción y seguimiento

1. Agrupación de casos Se seleccionaron 100 pacientes y se dividieron aleatoriamente en un grupo de píldora de goteo compuesta de Danshen y un grupo de control, 50 casos cada uno. Píldora de goteo compuesta de Danshen: 20 pastillas, tres veces al día; Placebo: 20 pastillas, tres veces al día.
2. Observación de seguimiento Las observaciones de seguimiento se realizaron a los 2 meses, 4 meses y 6 meses después de la inclusión, incluidas las condiciones clínicas, exámenes de laboratorio y exámenes de ultrasonido. Evaluación de la seguridad.

7. Evaluación de la eficacia 7.1 Principales indicadores de observación Diferencia en la reserva de flujo coronario descendente anterior (CFR) izquierda medida por ecografía a los 6 meses en comparación con el valor inicial.

7.2 Indicadores de observación secundarios

1. Diferencia en la reserva de flujo coronario descendente anterior (CFR) izquierda medida por ecografía a los 2 y 4 meses en comparación con el valor inicial.
2. Número de ataques de angina por semana;
3. El momento en que se produce la angina de pecho en la prueba de esfuerzo; 4 ) El momento en que se produce la depresión isquémica del segmento ST durante la prueba de esfuerzo.

8. Evaluación de seguridad Incluyendo reacciones adversas clínicas, indicadores de laboratorio, etc. 9. Observación y notificación de eventos adversos 9.1 Definición de eventos adversos Los eventos adversos se refieren a cualquier evento médico adverso que le ocurra a un paciente en este ensayo clínico desde el momento en que el paciente firma el formulario de consentimiento informado y es seleccionado para participar en el ensayo hasta la última visita de seguimiento, independientemente de si este evento está causalmente relacionado con los medicamentos antes mencionados. .

NOTA: Una reacción adversa puede ser cualquier malestar y signos inconscientes (incluidos resultados anormales de pruebas de laboratorio), síntomas o enfermedades (nuevas o que empeoran) relacionadas con el medicamento.

Los eventos que cumplen con la definición de eventos adversos incluyen:

• Exacerbación de una enfermedad crónica o intermitente existente, incluido el aumento de frecuencia y/o intensidad.
• Una enfermedad que se detecta o diagnostica recientemente después de tomar el medicamento en investigación, aunque haya estado presente antes de que comenzara el ensayo.
• Signos, síntomas o secuelas clínicas que se sospecha que son causados ​​por una interacción.
• Signos, síntomas o secuelas clínicas causadas por sospecha de sobredosis del fármaco en investigación o medicación concomitante (la sobredosis en sí no es un evento adverso/evento adverso grave).
• La "falta de eficacia" o la "incapacidad para lograr el efecto farmacológico esperado" en sí no se informan como un evento adverso o un evento adverso grave. Sin embargo, los signos, síntomas y/o secuelas clínicas debidas a la falta de eficacia también se informarán como eventos adversos o eventos adversos graves si cumplen con la definición de evento adverso o evento adverso grave.

Los eventos que no cumplen con la definición de evento adverso incluyen:

• Procedimiento médico o quirúrgico (por ejemplo, endoscopia, apendicectomía); el evento previo al procedimiento es un evento adverso.
• Situaciones en las que no ocurrirían eventos médicos adversos (seguridad social y/o facilitación de ingreso).

• No hubo ningún empeoramiento de enfermedades o condiciones preexistentes que estaban presentes o detectadas al inicio del ensayo, sólo se esperaban fluctuaciones diarias.

  • enfermedad que se está estudiando, o la progresión esperada, signos o síntomas de la enfermedad que se está estudiando. A menos que la situación sea más grave de lo esperado.

Definición de evento adverso grave "evento adverso grave" es un evento adverso que puede ocurrir con cualquier dosis y:

• causar la muerte;
• amenazar la vida; Nota: "Pone en peligro la vida" significa que el sujeto está en peligro de muerte cuando ocurre el evento, no que teóricamente podría ocurrir la muerte si el evento fuera más grave.
• Requiere hospitalización u hospitalización prolongada; Nota: Normalmente, la hospitalización se refiere a un sujeto que permanece en el hospital o en la sala de emergencias (generalmente al menos durante la noche) para recibir observación y/o tratamiento que no se puede completar en el consultorio del médico o en la clínica ambulatoria. Las complicaciones que ocurren durante la hospitalización se consideran eventos adversos. Un evento se clasifica como evento adverso grave si la complicación prolonga la hospitalización o cumple con los criterios para cualquier otro evento adverso grave. Cuando no se pueda determinar si se produjo o fue necesaria la "hospitalización", se tratará como un evento adverso grave.

La hospitalización electiva que no empeora una condición preexistente en comparación con el valor inicial no es un evento adverso.

• Provoca discapacidad o afecta la capacidad para trabajar y vivir; Nota: "Discapacidad" se refiere a un deterioro sustancial de la capacidad de un individuo para llevar a cabo una vida normal. No incluye molestias de poca importancia clínica, como dolores de cabeza comunes, náuseas, vómitos, diarrea, gripe y traumatismos accidentales (como esguinces de tobillo), que pueden afectar la calidad de la vida diaria pero no constituirán una alteración sustancial.
• Causar malformaciones congénitas; En otros casos, el criterio médico o científico debe determinar si es apropiado informar sobre los eventos adversos. Por ejemplo, es posible que algunos eventos médicos importantes no pongan en peligro la vida de inmediato y provoquen la muerte o la hospitalización, pero pueden dañar a los sujetos o requerir una intervención farmacológica o quirúrgica para evitar los eventos adversos graves enumerados anteriormente. Estos eventos también deben considerarse eventos adversos graves, como cáncer invasivo o maligno, broncoespasmo alérgico que requiere vigilancia estrecha en la sala de emergencias o en el hogar, caquexia hematológica o convulsiones que no resultan en hospitalización, dependencia o abuso de drogas.

9.2 Reacciones adversas a medicamentos Definición: Se refiere a reacciones dañinas que ocurren bajo el uso y dosis normales de medicamentos calificados y no tienen nada que ver con el propósito del medicamento.

Indicadores de juicio causal para el juicio de reacción adversa:

Ítem ​​1: ¿Existe una secuencia razonable entre el momento de inicio de la medicación y el momento en que aparece la sospecha? Tema 2: Si la reacción adversa sospechada se ajusta al tipo de reacción adversa conocida del medicamento; Ítem ​​3: Si la sospecha de reacción adversa puede explicarse por la condición patológica del paciente, medicamentos concomitantes, terapias concomitantes o terapias previas; Tema 4: Después de suspender el medicamento o reducir la dosis, si las reacciones adversas sospechadas se reducen o desaparecen; Tema 5: Si reaparece la misma reacción después de usar nuevamente el medicamento sospechoso.

Criterios de juicio de causalidad: juicio basado en el orden de los cinco indicadores de juicio anteriores.

Corresponde al investigador evaluar las posibles asociaciones entre los eventos adversos, los fármacos del ensayo y los medicamentos concomitantes según la siguiente tabla.

Tabla de juicio de causa y efecto de reacciones adversas

resultado crítico Índice de juicio Proyecto 1 Proyecto 2 Proyecto 3 Ítem 4 Ítem 5 Definitivamente relacionado + + - + + probablemente relacionado + + - + ? puede ser relevante + + ± ± ? sospechoso + - ± ± ? Imposiblemente relacionado + - + - -

Explicación: + Afirmación, - Negación, ± Difícil de afirmar o negar,? La situación es desconocida.

1. Con base en la tabla anterior, determine la relación entre los siguientes eventos adversos de grado 5 y el medicamento.

(1) Definitivamente relacionado, (2) Probablemente relacionado, (3) Posiblemente relacionado, (4) Sospechoso, (5) Imposiblemente relacionado.

2. La tasa de incidencia de reacciones adversas se calcula utilizando el número total de 1 + 2 + 3 + 4 casos como numerador y todos los casos seleccionados que pueden evaluarse para detectar reacciones adversas como denominador.

9.3Registro de eventos adversos sobre la base de una consideración integral de comorbilidades y medicamentos concomitantes, se debe evaluar su relevancia para el experimento. La relevancia del medicamento y documentada en detalle por el médico.

Si se descubre un evento adverso, el médico observador puede decidir si finaliza la observación en función de la afección. Los casos de interrupción del tratamiento debido a eventos adversos deben ser objeto de seguimiento e investigación, y los resultados deben registrarse en detalle. Si se produce alguna anomalía en los indicadores de las pruebas de seguridad (sangre, orina, rutina de heces, electrocardiograma, función hepática, función renal) durante o después del tratamiento, el formulario de eventos adversos debe completarse de manera oportuna, revisarse en el momento adecuado y comunicarse. con el sujeto Se realizará un análisis exhaustivo sobre el inicio, tratamiento, etc. para determinar si está relacionado con el fármaco experimental.

9.4 Manejo de eventos adversos graves Para cualquier evento adverso grave que ocurra durante el ensayo (incluidos eventos que requieran hospitalización, hospitalización prolongada, discapacidad, que afecten la capacidad laboral, pongan en peligro la vida o la muerte, causen malformaciones congénitas, etc.) durante el ensayo clínico, el investigador responderá inmediatamente a la solicitud del paciente. Además de tomar medidas de emergencia, el sujeto también debe informar inmediatamente al comité de ética de la Institución Nacional de Ensayos Clínicos de Medicamentos del Hospital Qilu de la Universidad de Shandong y a la principal unidad de investigación Tianjin Tasly Co., Ltd., la unidad responsable de la investigación. El contenido del informe de eventos adversos graves debe incluir: nombre del paciente, número aleatorio, duración de la participación en el estudio, fecha de inicio y fecha de finalización de los eventos adversos graves, intensidad máxima de los eventos adversos graves, posible relación entre los eventos adversos graves y los fármacos del estudio. debido a Si el evento adverso requirió un cambio en el fármaco del estudio, el tratamiento administrado al paciente como resultado del evento adverso grave, los medicamentos concomitantes si ocurrió el evento adverso grave y el resultado del evento adverso grave.

10. Gestión de datos y análisis estadístico 10.1 Gestión de datos

1. Establecer base de datos: el administrador de datos establece una base de datos EXCEL basada en el plan de investigación y CRF, y configura la verificación lógica de acuerdo con el plan de verificación de datos (DVP). Liberar para su uso después de pasar la prueba.
2. Entrada de datos: el personal de entrada de datos realiza entradas dobles y verificaciones dobles independientes. Los resultados inconsistentes se verificarán y corregirán artículo por artículo comparándolos con el CRF hasta que los resultados sean completamente consistentes.
3. Preguntas y respuestas sobre datos: una vez completado el ingreso de datos, el administrador de datos realiza una selección de preguntas de acuerdo con el plan de verificación manual de DVP, abre el acceso a la base de datos a los investigadores y responde preguntas de forma remota. El administrador de datos responde a las preguntas y puede volver a formular preguntas si es necesario hasta que los datos estén "limpios".
4. Bloqueo de la base de datos: después de que el investigador principal, los analistas estadísticos y los administradores de datos firman conjuntamente el "registro de bloqueo de la base de datos", el administrador de datos bloquea la base de datos.
5. Envío de la base de datos: el administrador de datos envía la base de datos al estadístico.

10.2 Conjunto de datos de análisis estadístico

1. Conjunto de análisis completo (FAS): un conjunto de todos los casos inscritos aleatoriamente que utilizaron el fármaco del estudio al menos una vez.
2. Conjunto por protocolo (PPS): es un conjunto de datos generado por sujetos que cumplen totalmente con el protocolo del ensayo. El cumplimiento incluye el tratamiento recibido, la disponibilidad de la medición del criterio de valoración principal y ningún impacto importante en el protocolo del ensayo. Violación, etc. Se utilizó el análisis PPS para la medida de resultado primaria de eficacia.
3. Conjunto de datos de seguridad (SS): Datos reales que recibieron al menos un tratamiento y tuvieron registros de indicadores de seguridad post-tratamiento. La incidencia de reacciones adversas se basó en el número de casos de SS como denominador.

10.3 Métodos estadísticos 9.3.1 Análisis de distribución de sujetos

1. Enumere el número de sujetos seleccionados y completaron el ensayo, y determine tres conjuntos de datos de análisis (FAS, PPS, SS).
2. Realizar un análisis de clasificación de los motivos para no ingresar al PPS y calcular el número de sujetos en las diferentes categorías.
3. Haga una lista detallada de las clasificaciones de grupos, incluidas las razones por las que no están incluidos en PPS/FAS/SS.
4. Dibuje un diagrama de flujo de distribución de temas. 10.3.2 Datos demográficos y análisis de referencia.

Estadísticas descriptivas Información demográfica y otros valores característicos de referencia:

1. Calcular el número de casos, media, desviación estándar, IC95%, valores mínimos y máximos para variables continuas.
2. Frecuencia de cálculo de datos de conteo y calificación y relación de composición.
3. Los resultados estadísticos inferenciales (valores P) se enumeran como resultados descriptivos. 10.3.3 Cumplimiento de la medicación y análisis de medicación concomitante.

1. Calcule el porcentaje de sujetos con cumplimiento de la medicación en el rango de 80% -120% y utilice la prueba de χ2 o el método de probabilidad exacta de Fisher para comparar las diferencias entre grupos.
2. Exposición a medicamentos, utilice la prueba t para comparar las diferencias entre grupos.
3. Calcule el porcentaje de sujetos con medicamentos combinados y utilice la prueba de χ2 o el método de probabilidad exacta de Fisher para comparar las diferencias entre grupos.

10.3.4 Análisis de eficacia (1) Análisis de los principales indicadores de eficacia FR medido por ultrasonido a los 6 meses y el valor inicial entre los dos grupos se comparó mediante la prueba t.

(2) Análisis de indicadores secundarios de eficacia FR medidos por ultrasonido a los 2 y 4 meses y se comparó el valor inicial entre los dos grupos mediante la prueba t;

• Para el número de ataques de angina por semana, se utilizó la prueba t para comparar las diferencias entre grupos;

  • Para el momento de aparición de la angina de pecho en la prueba de esfuerzo, se utilizó la prueba t para comparar las diferencias entre grupos;

    • El momento en que se produce el desplazamiento isquémico hacia abajo del segmento ST en la prueba de esfuerzo, y la prueba t se utiliza para comparar las diferencias entre grupos; 10.3.5 Análisis de seguridad (1) Calcular la incidencia de eventos/reacciones adversas, eventos/reacciones adversas graves y eventos/reacciones adversas que conducen al abandono.

      (2) Enumere una lista detallada de casos de diversos eventos/reacciones adversas, eventos/reacciones adversas graves y eventos/reacciones adversas que condujeron al abandono.

      (3) Enumere las tablas cruzadas de pruebas de laboratorio y electrocardiogramas antes y después de la medicación.

      (4) Estadísticas descriptivas de los cambios desde el inicio en exámenes de laboratorio, electrocardiogramas y signos vitales, y valores medidos reales.

      (5) Hacer una lista detallada de valores anormales en pruebas de laboratorio, electrocardiogramas y exámenes físicos.

10.3.6Software estadístico

1. Análisis mediante software S PSS.
2. Todas las pruebas estadísticas adoptan pruebas bilaterales y un valor de P menor o igual a 0,05 se considerará estadísticamente significativo.
3. Los métodos estadísticos detallados se proporcionarán en el plan de análisis estadístico.