Mikrovaskulær angina-intervention med Danshen-dryppende pille (MAIDS) (MAIDS)

1. Forskningsbaggrund Koronar mikrovaskulær sygdom (MVD) er et klinisk syndrom, der refererer til laboratorieevidens for anstrengelsesangina eller myokardieiskæmi forårsaget af strukturelle og/eller funktionelle abnormiteter af prækoronære arterioler og arterioler under påvirkning af flere patogene faktorer. De vigtigste symptomer hos patienter med koronar mikrovaskulær sygdom er anstrengelsesrelaterede brystsmerteanfald. Det er svært at skelne patienter med koronar mikrovaskulær sygdom fra patienter med svær koronar stenose baseret på symptomer alene. Imidlertid tyder følgende kliniske karakteristika på, at patienter har koronar mikrovaskulær sygdom. Det er mere sandsynligt. Først og fremmest er det mere almindeligt hos kvinder, der tegner sig for omkring 56%-79% af patienter med koronar mikrovaskulær sygdom. Men de fleste kvindelige patienter med koronar mikrovaskulær sygdom har deres første symptomer efter overgangsalderen, hvilket ikke er anderledes end traditionelle kvindelige koronar hjertesygdomme patienter. For det andet er de fleste af symptomerne fremkaldt af anstrengelse, men det er ikke ualmindeligt at have patienter med stille brystsmerter. Der er færre patienter med koronar mikrovaskulær sygdom, som blot præsenterer sig med stille brystsmerter. Nedsat koronar dilatation, øget sympatisk stimulation og følsomhed og træningsmedieret koronarkonstriktion kan føre til udvikling af koronar mikrovaskulær dysfunktion og reduceret koronar flowreserve. Langvarige tilbagevendende angina pectoris-anfald påvirker patientens livskvalitet. Patienter med signifikant reduceret koronar blodgennemstrømningsreserve eller myokardieperfusionsreserve, især kvindelige patienter, kan have en højere forekomst af uønskede kardiovaskulære hændelser.

   Vedrørende lægemiddelbehandling anbefales i dag traditionelle antiiskæmiske behandlingsmetoder, herunder β-blokkere, calciumionantagonister og nitrater. Hvis symptomerne fortsætter, omfatter andre lægemidler angiotensin-konverterende enzymhæmmere, statiner, ivabradin, ranolazin og østrogenmedicin. Der er dog ingen specifik klinisk lægemiddelbehandling. Grundlæggende og kliniske undersøgelser af den traditionelle kinesiske medicin Compound Danshen Dripping Pill har fundet ud af, at den kan forbedre den vaskulære endotelfunktion og lindre angina pectoris, og den er meget udbredt i klinisk praksis. Dets virkning på koronar reservefunktion og angina pectoris i koronar mikrovaskulær sygdom kræver dog yderligere klinisk forskning for at bekræfte.

2. Undersøgelseslægemiddel Det vigtigste lægemiddel, der er undersøgt i denne undersøgelse, er Compound Danshen Dripping Pill. Compound Danshen Dripping Pills (Compound Danshen Dripping Pills, produceret af Tasly Holding Group Co., Ltd.) er et sammensat traditionelt kinesisk medicinpræparat sammensat af Salvia miltiorrhiza, Panax notoginseng og Borneol. I 1994 blev det godkendt som et lægemiddel til behandling af koronar hjertesygdom og angina pectoris. Det har god klinisk effekt og har det har karakteristika af hurtig indtræden, lav toksicitet, små bivirkninger og høj sikkerhed.

De aktive ingredienser i sammensatte Danshen dryppiller er vandopløselige phenolsyrer såsom salvia miltiorrhiza og Panax notoginseng saponiner. Under fremstillingsprocessen tilsættes borneol og hjælpematerialer, og en stærkt dispergeret fast dispersion fremstilles gennem en specifik proces. De aktive ingredienser i lægemidlet har høj renhed, er jævnt fordelt og kan hurtigt absorberes gennem slimhinden. De dryppende piller har en god solid spredningseffekt. Princippet er at smelte lægemiddelingredienserne og matrix til en fast opløsning, og de aktive ingredienser i lægemidlet er i molekylær tilstand eller i ekstrem fin form. Den krystallinske tilstand er meget ensartet dispergeret i matrixen med hurtig lægemiddelopløsning og højere biotilgængelighed. Det kan tages sublingualt og kan hurtigt lindre angina pectoris og trykken for brystet.

Compound Danshen Dripping Pill har opnået en fuld-proces kvalitetskontrolmetode fra medicinske materialer, mellemprodukter til præparater (GAP-GEP-GMP) gennem multi-faktor fingeraftryks kvalitetskontrolsystem af sammensatte orale kinesiske medicinpræparater, hvilket yderligere forbedrer fuld-proceskvaliteten kontrolsystem af Compound Danshen Dripping Pill , efter at have testet og analyseret næsten 200 batches af Compound Salvia Miltiorrhizae Dråbepiller Extract og Compound Salvia Miltiorrhizae Dråbepiller, er ligheden over 90 %, og kvaliteten af ​​produkterne er stabil mellem batcherne. Det er blevet bekræftet gennem den toksikologiske undersøgelse af Compound Danshen Dripping Pill og den kliniske brug af hundreder af millioner af mennesker: den har ingen toksicitet, få bivirkninger og er sikker og pålidelig til langtidsbrug.

Som en kinesisk patentmedicin til behandling af stabil angina pectoris er Compound Danshen Dripping Pill inkluderet i kategori A i 2018 National Essential Drugs Catalogue og 2019 National Basic Medical Insurance, Work Insurance Insurance and Maternity Insurance Drug Catalogue. Under navnet "Compound Danshen Dripping Pill" er den blevet skrevet ind i mere end 20 nationale medicinske retningslinjer eller konsensus, hvoraf 15 involverer det kardiovaskulære område, herunder "Guidelines for Rational Medication in Coronary Heart Disease (2nd Edition)", " Akut myokardiemedicin "Retningslinjer for diagnosticering og behandling af infarkt ved integreret traditionel kinesisk og vestlig medicin", "Kinesiske ekspertanbefalinger om den kliniske anvendelse af sammensatte Danshen-dryppiller", "Ekspertkonsensus om diagnose og behandling af åreforkalkning ved integreret traditionel kinesisk og vestlig medicin" osv.

Med hensyn til international evidensbaseret forskning blev der anvendt store stikprøver, randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede RCT-studier, og 1.004 patienter blev inkluderet i fase III kliniske studier på 127 centre i 9 lande/regioner rundt om i verden, hvilket indikerer at den amerikanske FDA-fase III De vigtigste kliniske effektivitetsindikatorer: øge patientens træningsflade betydeligt tid og forbedre træningstolerancen. Sammenlignet med den øgede træningstid for ilttolerance af lignende lægemidler har Compound Danshen Dripping Pill åbenlyse fordele. Sekundære effektindikatorer: reducerer effektivt antallet af angina-anfald om ugen og reducerer den ugentlige nitroglycerindosis markant.

Med hensyn til indenlandsk evidensbaseret forskning: 1011 undersøgelser af Compound Danshen Dripping Pill til behandling af stabil angina, 16 metaanalyser, med en samlet indskrivning på mere end 100.000 personer; 137 undersøgelser om behandling af peri-PCI/trombolyse periode, det samlede antal deltagere overstiger 10000; der er 36 undersøgelser af Compound Danshen Dripping Pill, der forbedrer koronare mikrocirkulationsforstyrrelser, og udfylder hullet i vestlig medicinbehandling.

Systematisk undersøgelse af Compound Danshen Dripping Pill kombineret med vestlig medicin til behandling af koronar hjertesygdom angina pectoris: 21 artikler blev inkluderet, med et samlet antal tilfælde på 2229. Compound Danshen Dripping Pill kombineret med vestlig medicin kan gavne patienter med koronar hjertesygdom angina pectoris, især til forbedring af kliniske symptomer og elektrokardiogram. Det har enestående virkninger på iskæmisk tilstand og regulering af kolesterolniveauer.

En metaanalyse baseret på PubMed-, EMBASE-, CNKI- og Wanfang-databaserne undersøgte effektiviteten af ​​aspirin kombineret med Compound Danshen Dripping Pill i behandlingen af ​​koronar hjertesygdom. Analysen omfattede 14 randomiserede kontrollerede forsøg med i alt 1.367 patienter. Resultaterne viste, at kombinationen Sammenlignet med aspirin alene kan lægemidlet opnå mere signifikante terapeutiske effekter til at lindre angina pectoris-symptomer og sænke blodlipider. Lu Yuhong et al. tilfældigt opdelt 128 patienter med koronar hjertesygdom i grupper. Kontrolgruppen tog oral aspirin på basis af konventionel behandling, og observationsgruppen tog Danshen Dråbepiller på baggrund af konventionel behandling. Efter 2 måneder var den samlede kliniske effektive rate for patienterne i observationsgruppen signifikant højere end kontrolgruppen. Sammenlignet med før behandling var den maksimale trombocytaggregationshastighed og thromboxan B2)-niveauer for de to grupper af patienter signifikant reduceret, og faldet i observationsgruppen var mere tydeligt end i kontrolgruppen. "Retningslinjer for diagnosticering og behandling af integreret traditionel kinesisk og vestlig medicin ved akut myokardieinfarkt", ledet af akademikere Chen Keji, akademiker Ge Junbo og professor Zhang Minzhou, blev formuleret i samarbejde med eksperter inden for traditionel kinesisk medicin, Vestlig medicin, integreret traditionel kinesisk og vestlig medicin og metodologi over hele landet. Retningslinjen siger klart, at Compound Danshen Dripping Pill anbefales til behandling af akut myokardieinfarkt. Anbefalingsniveauet er det højeste i vejledningen. Compound Danshen Dripping Pill kan lindre brystsmerter, reducere patientens risiko for hjertedød og forbedre patientens hjertefunktion. og livskvalitetens rolle.

3. Forskningsformål Et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, multicenter klinisk studie af Danshen-dryppille og blindprøve blev udført hos patienter med mikrovaskulær angina pectoris.

4. forskningsdesign 4.1 Undersøgelsens titel og registrering Det kinesiske navn på dette projekt er: Mikrovaskulær Angina Intervention with Compound Danshen Dripping Pill. Engelsk navn: Microvascular Angina Intervention with Compound Danshen Dripping Pill. Benævnt MAIDS Study.

4.2 Forskningsdesign: Randomiseret, dobbelt-blind, placebo parallelkontrolleret, multicenter klinisk undersøgelse.

4. 3 doseringsregimer (dobbeltblind enkelt simulering)

1. Placebogruppe: Placebo (udseendet er det samme som Compound Danshen Dripping Pill , hovedingrediens: stivelse. Produktionsenhed: Tianjin Tasly Co., Ltd.), indtaget oralt efter måltider, 3 gange om dagen, 20 piller hver gang.
2. Behandlingsgruppe: Danshen Dripping Pill (Tianjin Tasly Co., Ltd.), indtaget oralt efter måltider, 3 gange om dagen, 20 piller hver gang.

Bemærk: Batchnummeret på lægemiddelemballagen er samlet som " 161299 ". 5. Forskningsobjekter 5.1 Kilde til patienter: Patienter med brystsmerter, som ikke havde nogen tydelig koronararteriestenose ved koronar angiografi eller koronar CT-undersøgelse, blev indlagt på hospitalets ambulatorier og afdelinger.

5.2Udvælgelseskriterier _

1. Med typiske symptomer på anstrengende angina;
2. Koronar CTA eller angiografi med normal koronararterie eller <50 % stenose eller <50 % resterende koronarstenose efter revaskularisering;
3. Iskæmisk nedadgående forskydning af ST-segmentet findes i elektrokardiogrammet i hvile eller under træningsstress (vandret eller nedadgående nedadgående forskydning bag J-punktet >0,1mv, varer 0,08s);
4. Transthorax ultralyd før og efter intravenøs adenosininjektion for at kontrollere den forreste nedadgående koronararterie blodgennemstrømningsreserve test CFR <2,5;
5. Patienten indvilligede i at deltage i denne undersøgelse. 5.3 Eksklusionskriterier (1) I alderen under 30 år eller ældre end 75 år; (2) har en historie med carotis endarterektomi eller stentimplantation og har en historie med slagtilfælde; (3) Myocarditis, perikardiesygdom, klapsygdom og kardiomyopati; (4) Svært at kontrollere diabetes (fastende blodsukker >7,0 mmol/L); (5) Ukontrollerbar hypertension (SBP>150 mmHg og/eller DBP>90 mmHg); (6) Familiær hyperkolesterolæmi; (7) Takayasu arteritis; (8) De, der er gravide eller ammer, eller dem, der agter at få et barn inden for et år, eller dem, der ikke har taget effektive præventionsforanstaltninger i den fødedygtige alder; ( 9 ) Unormal leverfunktion (serum-GPT-niveau overstiger 3,0 gange den øvre grænse for normalværdi) eller unormal nyrefunktion (serum-kreatininniveau overstiger 2 mg/dl); ( 10 ) Andre klinisk signifikante respiratoriske, fordøjelses-, blod-, infektions-, immun-, endokrine, neuropsykiatriske, tumorsygdomme osv., som kan forårsage alvorlig fare for patienter; (11) Tag K-kanalåbnere og traditionelle kinesiske medicinpræparater, der aktiverer blodcirkulationen og fjerner blodstase for at forbedre mikrocirkulationen; (12) De, der er allergiske over for intraarteriel injektion af kontrastmidler, blod og blodprodukter; (13) Patienter, der deltager i andre kliniske undersøgelser.

6. Forskningsmetoder 6.1 Prøvestørrelse De eksperimentelle lægemidler og kontrollægemidler i dette kliniske forsøg vil blive udvalgt efter antallet af tilfælde i forholdet 1:1. 100 patienter blev inkluderet i det indledende forsøg.

6.2 Tilfældig gruppering Randomiseringsmetoden anvender den centrale randomiseringsmetode. Det centrale randomiseringssystem bruger DAS2.1.1-software til at generere tilfældige tal (00 1 -100) og lægemiddelpakningsnumre (B ZH001-100). De tilfældige tal og lægemiddelemballagenumre er adskilt i systemet. Forskeren sender ansøgningen til systemet for at få lægemiddelpakningsnummeret til forsøgspersonen. Det tilfældige antal og lægemiddelpakningsnummeret for det samme individ er forskellige, men deres tilsvarende behandlingsplaner er konsistente i systemet.

6.3 Forskningsproces Efter at have underskrevet den informerede samtykkeerklæring blev de udvalgte patienter opdelt i Compound Danshen Dripping Pill-behandlingsgruppen og placebogruppen efter en tilfældig, dobbeltblind, placebokontrolleret metode. Dosering af Compound Danshen Dripping Pill eller placebo: 3 gange dagligt, 20 piller hver gang, i alt 6 måneder. Opfølgningsbesøg blev gennemført hver anden måned, og opfølgningsperioden var i alt 6 måneder.

6.4 Screeningsfase

1. CTA- eller CAG-undersøgelse: Koronararterie CTA eller angiografiundersøgelse viser, at kranspulsårerne er normale eller stenotiske <50 %, og koronar epikardiel vasospasme er udelukket;
2. Elektrokardiogram: Hvile- eller træningsstresstest viser iskæmisk nedadgående forskydning af ST-segmentet, vandret eller nedadgående forskydning bag J-punktet >0,1mv, der varer 0,08s.
3. Laboratorieprøver: Faste i mere end 6 timer, blodrutine, urinrutine, fastende blodsukker, alaninaminotransferase, aspartataminotransferase, troponin, serumkreatinfosfokinase, urinstofnitrogen, kreatinin, totalt plasmakolesterol, triglycerider, hypoglykæmi De eksisterende data om lipoprotein densitet. kolesterol, højdensitetslipoproteinkolesterol, højfølsomt C-reaktivt protein og protrombintid under screeningsfasen kan ikke længere gennemgås.
4. Ekkokardiogram:

Efter underskrivelse af samtykkeerklæringen vil følgende inspektioner blive udført: Se bilag 1 for inspektionsmetoder.

1. Rutinemæssig ultralydsundersøgelse: todimensionelle dynamiske billeder af venstre ventrikulær parasternal langakse, apikale firekammer, apikale tokammer, apikale langakse og venstre ventrikulære apexniveau, papillær muskelniveau og mitralklapniveau med kort akse. Samtidig blev pulsbølge-Doppler brugt til at opnå det diastoliske mitralklapåbnings-blodstrømsspektrum, og vævs-Doppler blev brugt til at opnå mitralklappens ringformede bevægelsesspektrum. Se bilag 1 for detaljer.
2. Akustisk kontrast adenosin-test: Observer først den distale venstre forreste nedadgående kranspulsåre under farve-Doppler-vejledning, mål blodgennemstrømningshastigheden med pulserende Doppler-ultralyd, og administrer derefter kontrastmidlet SonoVue (tilsæt 8,5 ml sterilt saltvand til én flaske) bolusinjektion, efterfulgt af langsomt at injicere 5 ml normalt saltvand over 20 sekunder, og blodgennemstrømningshastigheden af ​​den distale venstre forreste nedadgående koronararterie igen måles. Endelig adenosin 140 µg.kg -1.min -1 blev givet i 6 minutter ved kontinuerlig intravenøs mikropumpeinjektion. Under injektionsprocessen blev den koronare blodgennemstrømningshastighed overvåget. Puls Doppler ultralyd målte den maksimale koronar blodgennemstrømningshastighed i den distale venstre forreste nedadgående arterie. Dette kunne gentages på samme tid. Akustisk kontrast forbedrer spektrale signaler.
3. Adenosintesten registrerer samtidig et elektrokardiogram med 12 afledninger.
4. Efter registrering af den koronare blodgennemstrømning i den kontrastforstærkede ultralydsundersøgelse, de todimensionale kortaksede sektioner af venstre ventrikels parasternale langakse, apikale firekammerhjerte, apikale tokammerhjerte, apikale langakse og venstre ventrikulære apexniveau , papillær muskelniveau og mitralklapniveau blev registreret. dynamiske billeder.

6.5 Indskrivning og opfølgningsfase

1. Casegruppering 100 patienter blev udvalgt og tilfældigt opdelt i Compound Danshen Dripping Pill gruppe og kontrolgruppe, 50 tilfælde hver. Compound Danshen Drypping Pill: 20 piller, tre gange om dagen; Placebo: 20 piller, tre gange om dagen.
2. Opfølgende observation Opfølgende observationer blev udført 2 måneder, 4 måneder og 6 måneder efter inklusion, herunder kliniske tilstande, laboratorieundersøgelser og ultralydsundersøgelser. Sikkerhedsvurdering.

7. Effektevaluering 7.1 Vigtigste observationsindikatorer Forskel i venstre anterior descending coronary flow reserve (CFR) målt ved ultralyd efter 6 måneder sammenlignet med baseline.

7.2 Sekundære observationsindikatorer

1. Forskel i venstre anterior descending coronary flow reserve (CFR) målt ved ultralyd efter 2 måneder og 4 måneder sammenlignet med baseline.
2. Antal angina-anfald pr. uge;
3. Det tidspunkt, hvor angina pectoris opstår i anstrengelsestest; 4) Det tidspunkt, hvor iskæmisk ST-segmentdepression opstår under træningstest.

8. Sikkerhedsvurdering Inklusive kliniske bivirkninger, laboratorieindikatorer osv. 9. Observation og rapportering af uønskede hændelser 9.1 Definition af bivirkninger Bivirkninger henviser til enhver uønsket medicinsk hændelse, der opstår for en patient i dette kliniske forsøg fra det tidspunkt, hvor patienten underskriver informeret samtykkeformular og er udvalgt til at deltage i forsøget til sidste opfølgningsbesøg, uanset om denne hændelse er kausalt relateret til ovennævnte lægemidler. .

BEMÆRK: En bivirkning kan være ethvert ubehag og ubevidste tegn (inklusive unormale laboratorietestresultater), symptomer eller sygdom (ny eller forværret) relateret til medicinen.

Hændelser, der opfylder definitionen af ​​uønskede hændelser, omfatter:

• Forværring af en eksisterende kronisk eller intermitterende sygdom, herunder øget hyppighed og/eller intensitet.
• En sygdom, der er nyopdaget eller diagnosticeret efter indtagelse af forsøgslægemidlet, selvom det kan have været til stede, før forsøget begyndte.
• Tegn, symptomer eller kliniske følgetilstande, der mistænkes for at være forårsaget af en interaktion.
• Tegn, symptomer eller kliniske følgetilstande forårsaget af mistanke om overdosis af forsøgslægemidlet eller samtidig medicin (overdosering i sig selv er ikke en bivirkning/alvorlig bivirkning).
• "Manglende effekt" eller "manglende opnåelse af den forventede farmakologiske effekt" i sig selv rapporteres ikke som en bivirkning eller alvorlig bivirkning. Tegn, symptomer og/eller kliniske følgevirkninger på grund af manglende effekt vil dog også blive rapporteret som bivirkninger eller alvorlige bivirkninger, hvis de opfylder definitionen på en uønsket hændelse eller alvorlig bivirkning.

Hændelser, der ikke opfylder definitionen af ​​en uønsket hændelse omfatter:

• Medicinsk eller kirurgisk procedure (f.eks. endoskopi, blindtarmsoperation); hændelsen op til proceduren er en uønsket hændelse.
• Situationer, hvor uønskede medicinske hændelser ikke ville forekomme (social sikring og/eller indlæggelsesfacilitering).

• Der var ingen forværring af allerede eksisterende sygdomme eller tilstande, der var til stede eller opdaget ved starten af ​​forsøget, kun forventede dag-til-dag udsving.

  • sygdom, der undersøges, eller den forventede progression, tegn eller symptomer på den sygdom, der undersøges. Medmindre situationen er mere alvorlig end forventet.

Definition af alvorlig uønsket hændelse "alvorlig bivirkning" er en uønsket hændelse, der kan forekomme ved enhver dosis og vil:

• forårsage død;
• truende liv; Bemærk: " Livstruende " betyder, at forsøgspersonen er i livsfare, når hændelsen indtræffer, ikke at døden teoretisk kunne resultere, hvis hændelsen var mere alvorlig.
• Kræver hospitalsindlæggelse eller længerevarende hospitalsindlæggelse; Bemærk: Indlæggelse refererer typisk til, at et forsøgsperson opholder sig på hospitalet eller skadestuen (normalt mindst natten over) for at modtage observation og/eller behandling, der ikke kan gennemføres på lægens kontor eller ambulatorium. Komplikationer, der opstår under indlæggelse, betragtes som bivirkninger. En hændelse klassificeres som en alvorlig bivirkning, hvis komplikationen forlænger indlæggelsen eller opfylder kriterierne for enhver anden alvorlig bivirkning. Når det ikke kan afgøres, om "hospitalsindlæggelse" fandt sted eller var nødvendig, vil det blive behandlet som en alvorlig bivirkning.

Elektiv indlæggelse, der ikke forværrer en allerede eksisterende tilstand sammenlignet med baseline, er ikke en bivirkning.

• Forårsager handicap eller påvirker evnen til at arbejde og leve; Bemærk: "Invaliditet" refererer til en væsentlig svækkelse af en persons evne til at leve et normalt liv. Det omfatter ikke gener af ringe klinisk betydning, såsom almindelig hovedpine, kvalme, opkastning, diarré, influenza og utilsigtet traume (såsom forstuvede ankler), som kan påvirke dagligdagens livskvalitet, men som ikke vil udgøre en væsentlig forstyrrelse.
• Forårsage medfødte misdannelser; I andre tilfælde bør medicinsk eller videnskabelig vurdering afgøre, om rapportering af uønskede hændelser er passende. For eksempel er nogle vigtige medicinske hændelser muligvis ikke umiddelbart livstruende, hvilket fører til død eller hospitalsindlæggelse, men kan skade forsøgspersoner eller kræve lægemidler eller kirurgisk indgreb for at undgå de alvorlige bivirkninger, der er anført ovenfor. Disse hændelser bør også betragtes som alvorlige bivirkninger, såsom invasiv eller ondartet cancer, allergisk bronkospasme, der kræver tæt overvågning på skadestuen eller i hjemmet, hæmatologisk kakeksi eller kramper, der ikke resulterer i hospitalsindlæggelse, stofafhængighed eller stofmisbrug.

9.2 Bivirkninger Definition: Henviser til skadelige reaktioner, der opstår ved normal brug og dosering af kvalificerede lægemidler og ikke har noget at gøre med formålet med medicinering.

Årsagsvurderingsindikatorer for bivirkningsvurdering:

Punkt 1 : Er der en rimelig rækkefølge mellem tidspunktet for medicinstart og det tidspunkt, hvor mistanken opstår? Punkt 2: Om den formodede bivirkning er i overensstemmelse med lægemidlets kendte bivirkningstype; Punkt 3: Om den formodede bivirkning kan forklares af patientens patologiske tilstand, samtidig medicin, samtidig behandling eller tidligere behandlinger; Punkt 4: Efter at have stoppet lægemidlet eller reduceret dosis, om de formodede bivirkninger reduceres eller forsvinder; Punkt 5: Om den samme reaktion opstår igen efter at have brugt det mistænkte stof igen.

Kausalitetsvurderingskriterier: Bedømmelse baseret på rækkefølgen af ​​ovenstående fem vurderingsindikatorer.

Det er op til investigator at vurdere mulige sammenhænge mellem bivirkninger, forsøgslægemidler og samtidig medicin i henhold til nedenstående tabel.

Uønskede reaktion årsag og virkning vurdering tabel

kritisk resultat Bedømmelsesindeks Projekt 1 Projekt 2 Projekt 3 Punkt 4 Punkt 5 Bestemt relateret + + - + + sandsynligvis relateret + + - + ? kan være relevant + + ± ± ? mistænkelig + - ± ± ? Umuligt relateret + - + - -

Forklaring: + Bekræftelse, - Negation, ± Svært at bekræfte eller benægte,? Situationen er ukendt.

1.Baseret på tabellen ovenfor, bestemme forholdet mellem følgende grad 5 bivirkninger og lægemidlet.

( 1 ) Bestemt beslægtet, ( 2 ) Sandsynligvis beslægtet, ( 3 ) Muligvis beslægtet, ( 4 ) Mistænkelig, ( 5 ) Umuligt beslægtet.

2. Incidensraten for bivirkninger beregnes ved at bruge det samlede antal af 1 + 2 + 3 + 4 tilfælde som tæller, og alle udvalgte tilfælde, der kan vurderes for bivirkninger som nævneren.

9.3 Registrering af uønskede hændelser på grundlag af omfattende overvejelser om komorbiditeter og samtidig medicin, deres relevans for forsøget bør vurderes. Lægemidlets relevans og dokumenteret i detaljer af lægen.

Hvis en uønsket hændelse opdages, kan den observerende læge beslutte, om observationen skal afsluttes baseret på tilstanden. Tilfælde af seponering af lægemiddel på grund af uønskede hændelser bør følges op og undersøges, og resultaterne bør registreres i detaljer. Hvis der opstår abnormiteter i sikkerhedstestindikatorer (blod, urin, afføringsrutine, elektrokardiogram, leverfunktion, nyrefunktion) under eller efter behandlingen, skal bivirkningsskemaet udfyldes rettidigt, gennemgås på et passende tidspunkt og meddeles. med forsøgspersonen Der vil blive gennemført en omfattende analyse af debut, behandling osv. for at afgøre, om det er relateret til det eksperimentelle lægemiddel.

9.4 Håndtering af alvorlige uønskede hændelser For alle alvorlige uønskede hændelser, der opstår under forsøget (herunder hændelser, der kræver hospitalsindlæggelse, langvarig hospitalsindlæggelse, handicap, som påvirker arbejdsevnen, bringer liv eller død i fare, forårsager medfødte misdannelser osv.) under det kliniske forsøg, skal forskeren skal straks reagere på patientens anmodning. Ud over at træffe nødforanstaltninger skal forsøgspersonen også straks rapportere til den etiske komité for National Drug Clinical Trial Institution på Shandong University Qilu Hospital og hovedforskningsenheden Tianjin Tasly Co., Ltd., den enhed, der er ansvarlig for forskningen. Indholdet af rapporten om alvorlige uønskede hændelser bør omfatte: patientens navn, tilfældigt antal, varigheden af ​​studiedeltagelse, startdato og stopdato for alvorlige bivirkninger, maksimal intensitet af alvorlige bivirkninger, mulig sammenhæng mellem alvorlige bivirkninger og undersøgelsesmedicin, på grund af alvorlig Om bivirkningen krævede en ændring af undersøgelseslægemidlet, den behandling, der blev givet til patienten som følge af den alvorlige bivirkning, samtidig medicinering, hvis den alvorlige bivirkning indtraf, og resultatet af den alvorlige bivirkning.

10. Datahåndtering og statistisk analyse 10.1Datahåndtering

1. Etabler database: Dataadministratoren etablerer en EXCEL-database baseret på forskningsplanen og CRF og opsætter logisk verifikation i henhold til dataverifikationsplanen (DVP). Frigives til brug efter bestået testen.
2. Dataindtastning: Dataindtastningspersonale udfører uafhængige dobbeltindtastninger og dobbelttjek. Inkonsistente resultater vil blive kontrolleret og rettet punkt for punkt i forhold til CRF, indtil resultaterne er fuldstændig konsistente.
3. Dataspørgsmål og -svar: Efter at dataindtastningen er gennemført, udfører dataadministratoren spørgsmålsscreening i henhold til DVP's manuelle verifikationsplan, åbner databaseadgang for forskere og besvarer spørgsmål eksternt. Dataadministratoren svarer på spørgsmål og kan stille spørgsmål igen, hvis det er nødvendigt, indtil dataene er "rene".
4. Databaselåsning: Efter at hovedforskeren, statistiske analytikere og dataansvarlige i fællesskab har underskrevet "databaselåsposten", låser dataadministratoren databasen.
5. Databaseindsendelse: Dataadministratoren sender databasen til statistikeren.

10.2 Statistisk analysedatasæt

1. Fuldt analysesæt (FAS): et sæt af alle tilfældigt tilmeldte tilfælde, der brugte undersøgelseslægemidlet mindst én gang.
2. Per-protokol sæt (PPS): Det er et datasæt, der er genereret af forsøgspersoner, som er fuldt kompatible med forsøgsprotokollen. Compliance omfatter den modtagne behandling, tilgængeligheden af ​​primær endepunktsmåling og ingen større indvirkning på forsøgsprotokollen. Overtrædelse osv. PPS-analyse blev brugt til det primære effektmål.
3. Sikkerhedsdatasæt (SS): Faktiske data, der modtog mindst én behandling og havde post-behandling sikkerhedsindikatorer. Forekomsten af ​​bivirkninger var baseret på antallet af SS-tilfælde som nævneren.

10.3Statistiske metoder 9.3.1 Emnefordelingsanalyse

1. Angiv antallet af forsøgspersoner, der er udvalgt og gennemførte forsøget, og bestem tre analysedatasæt (FAS, PPS, SS).
2. Udfør en klassifikationsanalyse af årsagerne til ikke at deltage i PPS og beregn antallet af emner i forskellige kategorier.
3. Lav en detaljeret liste over gruppeklassifikationer, herunder årsagerne til ikke at blive inkluderet i PPS/FAS/SS.
4. Tegn et flowdiagram over emnefordelingen. 10.3.2 Demografiske data og baseline analyse

Beskrivende statistik Demografiske oplysninger og andre karakteristiske grundværdier:

1. Beregn antallet af tilfælde, middelværdi, standardafvigelse, 95%CI, minimums- og maksimumværdier for kontinuerte variable.
2. Optællings- og karakterdataberegningsfrekvens og sammensætningsforhold.
3. Inferentielle statistiske resultater (P-værdier) er angivet som beskrivende resultater. 10.3.3 Medicinoverholdelse og samtidig medicinanalyse

1. Beregn procentdelen af ​​forsøgspersoner med overholdelse af medicin i intervallet 80 %-120 %, og brug χ2-testen eller Fishers eksakte sandsynlighedsmetode til at sammenligne forskelle mellem grupper.
2. Medicineksponering, brug t-test til at sammenligne forskelle mellem grupper.
3. Beregn procentdelen af ​​forsøgspersoner med kombineret medicin, og brug χ2-testen eller Fishers eksakte sandsynlighedsmetode til at sammenligne forskelle mellem grupper.

10.3.4 Effektanalyse (1) Analyse af de vigtigste effektivitetsindikatorer FR målt ved ultralyd efter 6 måneder og baseline mellem de to grupper blev sammenlignet ved hjælp af t-test.

(2) Analyse af sekundære effektivitetsindikatorer FR målt ved ultralyd efter 2 måneder og 4 måneder, og baseline blev sammenlignet mellem de to grupper ved hjælp af t-test;

• For antallet af angina-anfald pr. uge blev t-test brugt til at sammenligne forskellene mellem grupperne;

  • For tidspunktet for forekomst af angina pectoris i anstrengelsestest blev t-test brugt til at sammenligne forskellene mellem grupper;

    • Det tidspunkt, hvor iskæmisk ST-segment nedadgående forskydes i anstrengelsestesten, og t-testen bruges til at sammenligne forskellene mellem grupper; 10.3.5 Sikkerhedsanalyse (1) Beregn forekomsten af ​​uønskede hændelser/reaktioner, alvorlige uønskede hændelser/reaktioner og uønskede hændelser/reaktioner, der fører til frafald.

      (2) Angiv en detaljeret liste over tilfælde af forskellige uønskede hændelser/reaktioner, alvorlige bivirkninger/reaktioner og uønskede hændelser/reaktioner, der fører til frafald.

      (3) Angiv krydstabellerne af laboratorietests og elektrokardiogrammer før og efter medicinering.

      (4) Beskrivende statistik over ændringer fra baseline i laboratorieundersøgelser, elektrokardiogrammer og vitale tegn og faktiske målte værdier.

      (5) Lav en detaljeret liste over unormale værdier i laboratorietests, elektrokardiogrammer og fysiske undersøgelser.

10.3.6 Statistisk software

1. Analyse ved hjælp af S PSS-software.
2. Alle statistiske test anvender tosidede test, og en P-værdi mindre end eller lig med 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant.
3. Detaljerede statistiske metoder vil blive angivet i den statistiske analyseplan.