Mikrovaskulær angina intervensjon med sammensatt Danshen-drypppille (MAIDS) (MAIDS)

1. Forskningsbakgrunn Koronar mikrovaskulær sykdom (MVD) er et klinisk syndrom som refererer til laboratoriebevis på anstrengende angina eller myokardiskemi forårsaket av strukturelle og/eller funksjonelle abnormiteter av prekoronære arterioler og arterioler under påvirkning av flere patogene faktorer. Hovedsymptomene hos pasienter med koronar mikrovaskulær sykdom er anstrengelsesrelaterte brystsmerteanfall. Det er vanskelig å skille pasienter med koronar mikrovaskulær sykdom fra pasienter med alvorlig koronar stenose basert på symptomer alene. Imidlertid antyder følgende kliniske karakteristika at pasienter har koronar mikrovaskulær sykdom. Det er mer sannsynlig. For det første er det mer vanlig hos kvinner, og utgjør omtrent 56–79 % av pasientene med koronar mikrovaskulær sykdom. Imidlertid har de fleste kvinnelige pasienter med koronar mikrovaskulær sykdom sine første symptomer etter overgangsalderen, noe som ikke er forskjellig fra tradisjonelle kvinnelige koronar hjertesykdomspasienter. For det andre er de fleste symptomene indusert av anstrengelse, men det er ikke uvanlig å ha pasienter med stille brystsmerter. Det er færre pasienter med koronar mikrovaskulær sykdom som bare presenterer seg med stille brystsmerter. Nedsatt koronar dilatasjon, økt sympatisk stimulering og sensitivitet, og treningsmediert koronar innsnevring kan føre til utvikling av koronar mikrovaskulær dysfunksjon og redusert koronar strømningsreserve. Langvarige tilbakevendende angina pectoris-anfall påvirker pasientens livskvalitet. Pasienter med betydelig redusert koronar blodstrømsreserve eller myokardperfusjonsreserve, spesielt kvinnelige pasienter, kan ha en høyere forekomst av uønskede kardiovaskulære hendelser.

   Når det gjelder medikamentell behandling, anbefales i dag tradisjonelle anti-iskemiske behandlingsmetoder, inkludert β-blokkere, kalsiumionantagonister og nitrater. Hvis symptomene vedvarer, inkluderer andre legemidler angiotensin-konverterende enzymhemmere, statiner, ivabradin, ranolazin og østrogenmedisiner. Det er imidlertid ingen spesifikk klinisk medikamentell behandling. Grunnleggende og kliniske studier av den tradisjonelle kinesiske medisinen Compound Danshen Dripping Pill har funnet at den kan forbedre vaskulær endotelfunksjon og lindre angina pectoris, og er mye brukt i klinisk praksis. Imidlertid trenger dens effekt på koronar reservefunksjon og angina pectoris ved koronar mikrovaskulær sykdom ytterligere klinisk forskning for å bekrefte.

2. Studiemedisin Hovedstoffet som ble studert i denne studien er Compound Danshen Dripping Pill. Compound Danshen Dripping Pills (Compound Danshen Dripping Pills, produsert av Tasly Holding Group Co., Ltd.) er et sammensatt tradisjonell kinesisk medisinpreparat sammensatt av Salvia miltiorrhiza, Panax notoginseng og Borneol. I 1994 ble det godkjent som et legemiddel for behandling av koronar hjertesykdom og angina pectoris. Den har god klinisk effekt og har egenskapene til raskt innsettende, lav toksisitet, små bivirkninger og høy sikkerhet.

De aktive ingrediensene i sammensatte Danshen drypp piller er vannløselige fenolsyrer som salvia miltiorrhiza og Panax notoginseng saponiner. Under fremstillingsprosessen tilsettes borneol og hjelpematerialer, og en sterkt dispergert fast dispersjon lages gjennom en spesifikk prosess. De aktive ingrediensene i legemidlet har høy renhet, er jevnt fordelt og kan raskt absorberes gjennom slimhinnen. Drypp-pillene har god solid spredningseffekt. Prinsippet er å smelte legemiddelingrediensene og matrisen til en fast løsning, og de aktive ingrediensene i legemidlet er i molekylær tilstand eller i ekstremt fin form. Den krystallinske tilstanden er svært jevnt fordelt i matrisen, med rask medikamentoppløsning og høyere biotilgjengelighet. Det kan tas sublingualt og kan raskt lindre angina pectoris og tetthet i brystet.

Compound Danshen Dripping Pill har oppnådd en full-prosess kvalitetskontrollmetode fra medisinske materialer, mellomprodukter til preparater (GAP-GEP-GMP) gjennom multi-faktor fingeravtrykk kvalitetskontrollsystem for sammensatte orale kinesiske medisinpreparater, ytterligere forbedret fullprosesskvaliteten kontrollsystem av Compound Danshen Dripping Pill , etter å ha testet og analysert nesten 200 partier av Compound Salvia Miltiorrhizae Dropping Pills Extract og Compound Salvia Miltiorrhizae Dropping Pills, er likheten over 90 %, og kvaliteten på produktene er stabil mellom batchene. Det har blitt bekreftet gjennom toksikologisk studie av Compound Danshen Dripping Pill og klinisk bruk av hundrevis av millioner mennesker: den har ingen toksisitet, få bivirkninger, og er trygg og pålitelig for langtidsbruk.

Som en kinesisk patentmedisin for behandling av stabil angina pectoris, er Compound Danshen Dripping Pill inkludert i kategori A i 2018 National Essential Drugs Catalogue og 2019 National Basic Medical Insurance, Work Insurance Insurance and Maternity Insurance Drug Catalogue. Under navnet "Compound Danshen Dripping Pill" har den blitt skrevet inn i mer enn 20 nasjonale medisinske retningslinjer eller konsensus, hvorav 15 involverer det kardiovaskulære feltet, inkludert "Guidelines for Rational Medication in Coronary Heart Disease (2nd Edition)", " Akutt myokardmedisin "Retningslinjer for diagnose og behandling av infarkt ved integrert tradisjonell kinesisk og vestlig medisin", "Kinesiske ekspertanbefalinger om klinisk anvendelse av sammensatte Danshen-drypppiller", "Ekspertkonsensus om diagnose og behandling av aterosklerose ved integrert tradisjonell kinesisk og vestlig medisin", etc.

Når det gjelder internasjonal evidensbasert forskning, ble det brukt store utvalg, randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte RCT-studier, og 1004 pasienter ble inkludert i fase III kliniske studier ved 127 sentre i 9 land/regioner rundt om i verden, noe som indikerer at den amerikanske FDA-fase III De viktigste kliniske effektindikatorene: øke pasientens treningsflate betraktelig og forbedre treningstoleransen. Sammenlignet med den økende tiden for treningsoksygentoleranse for lignende medisiner, har Compound Danshen Dripping Pill åpenbare fordeler. Sekundære effektindikatorer: reduserer effektivt antall anginaanfall per uke og reduserer den ukentlige nitroglyserindosen betydelig.

Når det gjelder innenlandsk evidensbasert forskning: 1011 studier på Compound Danshen Dripping Pill for behandling av stabil angina, 16 metaanalyser, med en total påmelding på mer enn 100 000 personer; 137 studier på behandling av peri-PCI/trombolyse periode, det totale antallet deltakere overstiger 10000; det er 36 studier på Compound Danshen Dripping Pill som forbedrer koronare mikrosirkulasjonsforstyrrelser, og fyller gapet i vestlig medisinbehandling.

Systematisk studie av Compound Danshen Dripping Pill kombinert med vestlig medisin i behandling av koronar hjertesykdom angina pectoris: 21 artikler ble inkludert, med et totalt antall tilfeller på 2229. Sammensatt Danshen Dripping Pill kombinert med vestlig medisin kan være til nytte for pasienter med koronar hjertesykdom angina pectoris, spesielt ved å forbedre kliniske symptomer og elektrokardiogram. Det har enestående effekter på iskemisk tilstand og regulerer kolesterolnivået.

En meta-analyse basert på databasene PubMed, EMBASE, CNKI og Wanfang studerte effekten av aspirin kombinert med Compound Danshen Dripping Pill i behandlingen av koronar hjertesykdom. Analysen inkluderte 14 randomiserte kontrollerte studier med totalt 1367 pasienter. Resultatene viste at kombinasjonen Sammenlignet med aspirin alene kan stoffet oppnå mer signifikante terapeutiske effekter for å lindre angina pectoris-symptomer og senke blodlipider. Lu Yuhong et al. tilfeldig delt 128 pasienter med koronar hjertesykdom inn i grupper. Kontrollgruppen tok oral aspirin på grunnlag av konvensjonell behandling, og observasjonsgruppen tok Danshen dropppiller på grunnlag av konvensjonell behandling. Etter 2 måneder var den totale kliniske effektive raten for pasientene i observasjonsgruppen signifikant høyere enn kontrollgruppen. Sammenlignet med før behandling var den maksimale blodplateaggregeringshastigheten og tromboksan B2)-nivåene for de to pasientgruppene signifikant redusert, og reduksjonen i observasjonsgruppen var tydeligere enn i kontrollgruppen. "Retningslinjer for diagnose og behandling av integrert tradisjonell kinesisk og vestlig medisin ved akutt hjerteinfarkt", ledet av akademikere Chen Keji, akademiker Ge Junbo og professor Zhang Minzhou, ble formulert i samarbeid med eksperter innen tradisjonell kinesisk medisin, Vestlig medisin, integrert tradisjonell kinesisk og vestlig medisin, og metodikk over hele landet. Retningslinjen sier tydelig at Compound Danshen Dripping Pill anbefales for behandling av akutt hjerteinfarkt. Anbefalingsnivået er det høyeste i retningslinjen. Compound Danshen Dripping Pill kan lindre brystsmerter, redusere pasientens risiko for hjertedød og forbedre pasientens hjertefunksjon. og livskvalitetens rolle.

3. Forskningsformål En randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, multisenter klinisk studie av Compound Danshen Dripping Pill og blindkontroll ble utført hos pasienter med mikrovaskulær angina pectoris.

4. forskningsdesign 4.1 Studietittel og registrering Det kinesiske navnet på dette prosjektet er: Microvascular Angina Intervention with Compound Danshen Dripping Pill. Engelsk navn: Microvascular Angina Intervention with Compound Danshen Dripping Pill. Referert til som MAIDS Study.

4.2 Forskningsdesign: Randomisert, dobbeltblind, placebo parallellkontrollert, multisenter klinisk studie.

4. 3 doseringsregimer (dobbeltblind enkel simulering)

1. Placebogruppe: Placebo (utseendet er det samme som Compound Danshen Dripping Pill , hovedingrediens: stivelse. Produksjonsenhet: Tianjin Tasly Co., Ltd.), tatt oralt etter måltider, 3 ganger om dagen, 20 piller hver gang.
2. Behandlingsgruppe: Danshen Dripping Pill (Tianjin Tasly Co., Ltd.), tatt oralt etter måltider, 3 ganger daglig, 20 piller hver gang.

Merk: Batchnummeret på legemiddelpakningen er enhetlig som " 161299 ". 5. Forskningsobjekter 5.1 Kilde til pasienter: Pasienter med brystsmerter som ikke hadde åpenbar koronararteriestenose ved koronar angiografi eller koronar CT-undersøkelse ble innlagt på sykehusets poliklinikker og avdelinger .

5.2Utvalgskriterier _

1. Med typiske symptomer på anstrengende angina;
2. Koronar CTA eller angiografi med normal koronararterie eller <50 % stenose, eller <50 % gjenværende koronarstenose etter revaskularisering;
3. Iskemisk nedadgående forskyvning av ST-segmentet er funnet i elektrokardiogrammet i hvile eller under treningsstress (horisontalt eller nedadgående forskyvning bak J-punktet >0,1mv, som varer 0,08s);
4. Transthorax ultralyd før og etter intravenøs adenosininjeksjon for å kontrollere den fremre nedadgående koronararterie blodstrøm reservetest CFR <2,5;
5. Pasienten sa ja til å delta i denne studien. 5.3 Eksklusjonskriterier (1) Alder under 30 år eller eldre enn 75 år; (2) har en historie med carotis endarterektomi eller stentimplantasjon, og har en historie med hjerneslag; (3) Myokarditt, perikardsykdom, klaffesykdom og kardiomyopati; (4) Vanskelig å kontrollere diabetes (fastende blodsukker >7,0 mmol/L); ( 5 ) Ukontrollerbar hypertensjon (SBP>150 mmHg og/eller DBP>90 mmHg); (6) Familiær hyperkolesterolemi; (7) Takayasu arteritt; (8) De som er gravide eller ammer, eller de som har til hensikt å få barn innen ett år, eller de som ikke har tatt effektive prevensjonstiltak i den fødedyktige alder; ( 9 ) Unormal leverfunksjon (serum-GPT-nivå overstiger 3,0 ganger øvre grense for normalverdi) eller unormal nyrefunksjon (serumkreatininnivå overstiger 2 mg/dl); ( 10 ) Andre klinisk signifikante luftveis-, fordøyelses-, blod-, infeksjons-, immun-, endokrine, nevropsykiatriske, tumorsykdommer, etc., som kan forårsake alvorlig fare for pasienter; ( 11 ) Ta K-kanalåpnere og tradisjonelle kinesiske medisinpreparater som aktiverer blodsirkulasjonen og fjerner blodstase for å forbedre mikrosirkulasjonen; (12) De som er allergiske mot intraarteriell injeksjon av kontrastmidler, blod og blodprodukter; (13) Pasienter som deltar i andre kliniske studier.

6. Forskningsmetoder 6.1 Prøvestørrelse De eksperimentelle legemidlene og kontrollmedikamentene i denne kliniske utprøvingen vil bli valgt ut i henhold til antall tilfeller i forholdet 1:1. 100 pasienter ble registrert i det foreløpige eksperimentet.

6.2 Tilfeldig gruppering Randomiseringsmetoden tar i bruk den sentrale randomiseringsmetoden. Det sentrale randomiseringssystemet bruker DAS2.1.1-programvare for å generere tilfeldige tall (00 1 -100) og stoffpakningsnumre ( B ZH001-100 ). De tilfeldige tallene og legemiddelpakningsnumrene er atskilt i systemet. Forskeren sender søknaden til systemet for å få stoffets pakningsnummer for forsøkspersonen. Det tilfeldige antallet og legemiddelpakningsnummeret til samme forsøksperson er forskjellige, men deres tilsvarende behandlingsplaner er konsistente i systemet.

6.3 Forskningsprosess Etter å ha signert skjemaet for informert samtykke, ble de utvalgte pasientene delt inn i behandlingsgruppen Compound Danshen Dripping Pill og placebogruppen i henhold til en tilfeldig, dobbeltblind, placebokontrollert metode. Dosering av Compound Danshen Dripping Pill eller placebo: 3 ganger daglig, 20 piller hver gang, i totalt 6 måneder. Oppfølgingsbesøk ble gjennomført annenhver måned, og oppfølgingsperioden var totalt 6 måneder.

6.4 Screeningsfase

1. CTA- eller CAG-undersøkelse: Koronararterie CTA eller angiografiundersøkelse viser at koronararteriene er normale eller stenotiske <50 %, og koronar epikardiell vasospasme er utelukket;
2. Elektrokardiogram: Hvile- eller treningsstresstest viser iskemisk nedadgående forskyvning av ST-segmentet, horisontal eller nedovergående forskyvning bak J-punktet >0,1mv, som varer 0,08s.
3. Laboratorietester: Faste i mer enn 6 timer, blodrutine, urinrutine, fastende blodsukker, alaninaminotransferase, aspartataminotransferase, troponin, serumkreatinfosfokinase, urea nitrogen, kreatinin, totalt plasmakolesterol, triglyserider, hypoglykemi Eksisterende data om lipoprotein kolesterol, høydensitetslipoproteinkolesterol, høysensitivt C-reaktivt protein og protrombintid under screeningsfasen kan ikke lenger vurderes.
4. Ekkokardiogram:

Etter signering av informert samtykke vil følgende inspeksjoner bli utført: Se vedlegg 1 for inspeksjonsmetoder.

1. Rutinemessig ultralydundersøkelse: todimensjonale dynamiske bilder av venstre ventrikkels parasternal langakse, apikale firekammer, apikale tokammer, apikale langakse og venstre ventrikkels apexnivå, papillær muskelnivå og mitralklaffnivå med kort akse. Samtidig ble pulsbølgedoppler brukt for å oppnå det diastoliske mitralklaffåpningens blodstrømspekter, og vevsdoppler ble brukt for å oppnå mitralklaffens ringformede bevegelsesspektrum. Se vedlegg 1 for detaljer.
2. Akustisk kontrast adenosintest: Observer først den distale venstre fremre nedadgående koronararterien under fargedopplerveiledning, mål blodstrømningshastigheten med pulsert dopplerultralyd, og administrer deretter kontrastmidlet SonoVue (tilsett 8,5 ml sterilt saltvann i en flaske) bolusinjeksjon, etterfulgt av sakte injeksjon av 5 ml vanlig saltvann over 20 sekunder, og måling av blodstrømhastigheten til den distale venstre fremre nedadgående koronararterie igjen. Til slutt adenosin 140 µg.kg -1 minutt -1 ble gitt i 6 minutter ved kontinuerlig intravenøs mikropumpeinjeksjon. Under injeksjonsprosessen ble den koronare blodstrømningshastigheten overvåket. Puls-doppler-ultralyd målte den maksimale koronar blodstrømningshastigheten i den distale venstre fremre nedadgående arterie. Dette kan gjentas samtidig. Akustisk kontrast forsterker spektrale signaler.
3. Adenosintesten registrerer samtidig et elektrokardiogram med 12 avledninger.
4. Etter å ha registrert koronarblodstrømmen i den kontrastforsterkede ultralydundersøkelsen, de todimensjonale kortaksede seksjonene av venstre ventrikkels parasternale langakse, apikale firekammerhjerte, apikale tokammerhjerte, apikale langakse og venstre ventrikulære apexnivå , papillær muskelnivå og mitralklaffnivå ble registrert. dynamiske bilder.

6.5 Innmelding og oppfølgingsfase

1. Kasusgruppering 100 pasienter ble valgt og tilfeldig delt inn i Compound Danshen Dripping Pill-gruppe og kontrollgruppe, 50 tilfeller hver. Sammensatt Danshen Dripping Pill: 20 piller, tre ganger om dagen; Placebo: 20 piller, tre ganger daglig.
2. Oppfølgingsobservasjon Oppfølgingsobservasjoner ble utført 2 måneder, 4 måneder og 6 måneder etter inklusjon, inkludert kliniske tilstander, laboratorieundersøkelser og ultralydundersøkelser. Sikkerhetsvurdering.

7. Effektevaluering 7.1 Hovedobservasjonsindikatorer Forskjell i venstre anterior synkende koronarstrømningsreserve (CFR) målt ved ultralyd etter 6 måneder sammenlignet med baseline.

7.2 Sekundære observasjonsindikatorer

1. Forskjell i venstre anterior synkende koronarstrømningsreserve (CFR) målt ved ultralyd etter 2 måneder og 4 måneder sammenlignet med baseline.
2. Antall angina-anfall per uke;
3. Tiden da angina pectoris oppstår i treningstest; 4) Tiden da iskemisk ST-segmentdepresjon oppstår under treningstesting.

8. Sikkerhetsvurdering Inkludert kliniske bivirkninger, laboratorieindikatorer osv. 9. Observasjon og rapportering av uønskede hendelser 9.1 Definisjon av uønskede hendelser Bivirkninger refererer til enhver uønsket medisinsk hendelse som oppstår for en pasient i denne kliniske utprøvingen fra det tidspunktet pasienten signerer informert samtykkeskjema og velges ut til å delta i utprøvingen til siste oppfølgingsbesøk, uavhengig av om denne hendelsen er årsaksrelatert til de ovennevnte legemidlene. .

MERK: En bivirkning kan være ubehag og ubevisste tegn (inkludert unormale laboratorietestresultater), symptomer eller sykdom (ny eller forverret) relatert til medisinen.

Hendelser som oppfyller definisjonen av uønskede hendelser inkluderer:

• Forverring av en eksisterende kronisk eller intermitterende sykdom, inkludert økt frekvens og/eller intensitet.
• En sykdom som er nylig oppdaget eller diagnostisert etter å ha tatt undersøkelsesmidlet, selv om det kan ha vært tilstede før forsøket startet.
• Tegn, symptomer eller kliniske følgetilstander som mistenkes å være forårsaket av en interaksjon.
• Tegn, symptomer eller kliniske følgetilstander forårsaket av mistanke om overdosering av undersøkelsesstoffet eller samtidig medisinering (overdosering i seg selv er ikke en bivirkning/alvorlig bivirkning).
• "Manglende effekt" eller "unnlatelse av å oppnå den forventede farmakologiske effekten" i seg selv er ikke rapportert som en bivirkning eller alvorlig bivirkning. Imidlertid vil tegn, symptomer og/eller kliniske følgetilstander på grunn av manglende effekt også rapporteres som uønskede hendelser eller alvorlige uønskede hendelser dersom de oppfyller definisjonen av en bivirkning eller alvorlig bivirkning.

Hendelser som ikke oppfyller definisjonen av en uønsket hendelse inkluderer:

• Medisinsk eller kirurgisk prosedyre (f.eks. endoskopi, appendektomi); hendelsen som leder frem til prosedyren er en uønsket hendelse.
• Situasjoner der uønskede medisinske hendelser ikke ville oppstå (trygd og/eller tilrettelegging for innleggelse).

• Det var ingen forverring av allerede eksisterende sykdommer eller tilstander som var tilstede eller oppdaget ved starten av forsøket, kun forventede daglige svingninger.

  • sykdom som studeres, eller forventet progresjon, tegn eller symptomer på sykdommen som studeres. Med mindre situasjonen er mer alvorlig enn forventet.

Definisjon av alvorlig uønsket hendelse "alvorlig bivirkning" er en uønsket hendelse som kan oppstå ved enhver dose og vil:

• forårsake død;
• truende liv; Merk: " Livstruende " betyr at personen er i livsfare når hendelsen inntreffer, ikke at døden teoretisk sett kan resultere hvis hendelsen var mer alvorlig.
• Krever sykehusinnleggelse eller langvarig sykehusinnleggelse; Merk: Vanligvis refererer sykehusinnleggelse til at et forsøksperson oppholder seg på sykehuset eller akuttmottaket (vanligvis minst over natten) for å motta observasjon og/eller behandling som ikke kan gjennomføres på legekontoret eller poliklinikken. Komplikasjoner som oppstår under sykehusinnleggelse regnes som uønskede hendelser. En hendelse klassifiseres som en alvorlig bivirkning dersom komplikasjonen forlenger sykehusinnleggelsen eller oppfyller kriteriene for en annen alvorlig bivirkning. Når det ikke kan fastslås om "sykehusinnleggelse" skjedde eller var nødvendig, vil det bli behandlet som en alvorlig bivirkning.

Elektiv sykehusinnleggelse som ikke forverrer en eksisterende tilstand sammenlignet med baseline er ikke en bivirkning.

• Forårsaker funksjonshemming, eller påvirker evnen til å arbeide og leve; Merk: "funksjonshemming" refererer til en betydelig svekkelse av en persons evne til å leve et normalt liv. Det inkluderer ikke ubehag av liten klinisk betydning, som vanlig hodepine, kvalme, oppkast, diaré, influensa og utilsiktede traumer (som forstuede ankler), som kan påvirke kvaliteten på dagliglivet, men som ikke vil utgjøre en vesentlig forstyrrelse.
• Forårsaker medfødte misdannelser; I andre tilfeller bør medisinsk eller vitenskapelig vurdering avgjøre om rapportering av uønskede hendelser er hensiktsmessig. For eksempel kan noen viktige medisinske hendelser ikke umiddelbart være livstruende, føre til død eller sykehusinnleggelse, men kan skade forsøkspersoner eller kreve medikamentell eller kirurgisk inngrep for å unngå de alvorlige bivirkningene som er oppført ovenfor. Disse hendelsene bør også betraktes som alvorlige bivirkninger, slik som invasiv eller ondartet kreft, allergisk bronkospasme som krever nøye overvåking på legevakten eller hjemme, hematologisk kakeksi eller kramper som ikke resulterer i sykehusinnleggelse, medikamentavhengighet eller narkotikamisbruk.

9.2 Bivirkninger Definisjon: Refererer til skadelige reaksjoner som oppstår ved normal bruk og dosering av kvalifiserte legemidler og ikke har noe å gjøre med formålet med medisinering.

Årsaksvurderingsindikatorer for bivirkningsvurdering:

Punkt 1 : Er det en rimelig rekkefølge mellom oppstart av medisinering og tidspunkt for mistanke? Punkt 2: Om den mistenkte bivirkningen samsvarer med den kjente bivirkningstypen til legemidlet; Punkt 3: Om den mistenkte bivirkningen kan forklares av pasientens patologiske tilstand, samtidige medisiner, samtidige terapier eller tidligere terapier; Punkt 4: Etter å ha stoppet medikamentet eller redusert dose, om de mistenkte bivirkningene reduseres eller forsvinner; Punkt 5 : Om den samme reaksjonen dukker opp igjen etter bruk av det mistenkte stoffet igjen.

Årsaksvurderingskriterier: Bedømmelse basert på rekkefølgen av de ovennevnte fem vurderingsindikatorene.

Det er opp til etterforskeren å vurdere mulige assosiasjoner mellom bivirkninger, utprøvde legemidler og samtidige medisiner i henhold til tabellen nedenfor.

Uønsket reaksjon årsak og virkning vurderingstabell

kritisk resultat Dommerindeks Prosjekt 1 Prosjekt 2 Prosjekt 3 Punkt 4 Punkt 5 Definitivt relatert + + - + + sannsynligvis relatert + + - + ? kan være relevant + + ± ± ? mistenkelig + - ± ± ? Umulig relatert + - + - -

Forklaring: + Bekreftelse, - Negasjon, ± Vanskelig å bekrefte eller avkrefte,? Situasjonen er ukjent.

1.Basert på tabellen ovenfor, bestemme forholdet mellom følgende grad 5 bivirkninger og stoffet.

( 1 ) Definitivt beslektet, ( 2 ) Sannsynligvis beslektet, ( 3 ) Muligens beslektet, ( 4 ) Mistenkelig, ( 5 ) Umulig beslektet.

2. Insidensraten for bivirkninger beregnes ved å bruke det totale antallet 1 + 2 + 3 + 4 tilfeller som teller, og alle utvalgte tilfeller som kan vurderes for bivirkninger som nevner.

9.3 Registrering av uønskede hendelser på grunnlag av omfattende vurdering av komorbiditeter og samtidige medisiner, deres relevans for eksperimentet bør vurderes. Relevansen av stoffet og dokumentert i detalj av legen.

Hvis en uønsket hendelse oppdages, kan den observerende legen avgjøre om observasjonen skal avsluttes basert på tilstanden. Tilfeller av seponering av legemiddel på grunn av uønskede hendelser bør følges opp og undersøkes, og resultatene bør registreres i detalj. Hvis det oppstår unormalitet i sikkerhetstestindikatorer (blod, urin, avføringsrutine, elektrokardiogram, leverfunksjon, nyrefunksjon) under eller etter behandling, bør bivirkningsskjemaet fylles ut i tide, gjennomgås på et passende tidspunkt og kommuniseres. med emnet Det vil bli utført en omfattende analyse av debut, behandling osv. for å avgjøre om det er relatert til det eksperimentelle legemidlet.

9.4 Håndtering av alvorlige uønskede hendelser For alle alvorlige uønskede hendelser som oppstår under forsøket (inkludert hendelser som krever sykehusinnleggelse, langvarig sykehusinnleggelse, funksjonshemming, som påvirker arbeidsevnen, setter liv eller død i fare, forårsaker medfødte misdannelser osv.) under den kliniske studien, skal forskeren skal umiddelbart svare på pasientens forespørsel. I tillegg til å ta nødstiltak, må forsøkspersonen også umiddelbart rapportere til den etiske komiteen ved National Drug Clinical Trial Institution ved Shandong University Qilu Hospital og hovedforskningsenheten Tianjin Tasly Co., Ltd., enheten som er ansvarlig for forskningen. Innholdet i rapporten om alvorlige uønskede hendelser bør inkludere: pasientens navn, tilfeldig antall, lengden på studiedeltakelsen, startdato og stoppdato for alvorlige uønskede hendelser, maksimal intensitet av alvorlige uønskede hendelser, mulig sammenheng mellom alvorlige bivirkninger og studiemedikamenter, på grunn av alvorlig Hvorvidt bivirkningen krevde endring av studiemedikamentet, behandlingen gitt til pasienten som følge av den alvorlige bivirkningen, samtidige medisiner dersom den alvorlige bivirkningen inntraff, og utfallet av den alvorlige bivirkningen.

10. Datahåndtering og statistisk analyse 10.1Datahåndtering

1. Etablere database: Dataadministratoren etablerer en EXCEL-database basert på forskningsplanen og CRF, og setter opp logisk verifisering i henhold til dataverifiseringsplanen (DVP). Frigjør for bruk etter bestått prøve.
2. Dataregistrering: Dataregistreringspersonell gjennomfører uavhengige dobbeltregistreringer og dobbeltsjekker. Inkonsistente resultater vil bli kontrollert og korrigert punkt for punkt mot CRF inntil resultatene er helt konsistente.
3. Dataspørsmål og svar: Etter at datainntastingen er fullført, utfører dataadministratoren spørsmålsscreening i henhold til DVPs manuelle verifiseringsplan, åpner databasetilgang for forskere og besvarer spørsmål eksternt. Dataadministratoren svarer på spørsmål og kan stille spørsmål på nytt om nødvendig inntil dataene er "rene".
4. Databaselåsing: Etter at hovedforsker, statistiske analytikere og dataansvarlige i fellesskap har signert "databaselåsposten", låser dataadministratoren databasen.
5. Databaseinnsending: Dataadministratoren sender databasen til statistikeren.

10.2 Statistisk analysedatasett

1. Fullt analysesett (FAS): et sett med alle tilfeldig registrerte tilfeller som brukte studiemedisinen minst én gang.
2. Per-protokollsett (PPS): Det er et datasett generert av forsøkspersoner som er fullstendig kompatible med prøveprotokollen. Overholdelse inkluderer behandlingen mottatt, tilgjengeligheten av primær endepunktsmåling og ingen større innvirkning på utprøvingsprotokollen. Brudd etc. PPS-analyse ble brukt for det primære effektmålet.
3. Sikkerhetsdatasett (SS): Faktiske data som mottok minst én behandling og hadde sikkerhetsindikatorposter etter behandling. Forekomsten av bivirkninger var basert på antall SS-tilfeller som nevner.

10.3Statistiske metoder 9.3.1 Subjektfordelingsanalyse

1. List opp antall personer som er valgt og fullførte forsøket, og bestem tre analysedatasett (FAS, PPS, SS).
2. Gjennomfør en klassifiseringsanalyse av årsakene til ikke å gå inn i PPS og beregn antall fag i ulike kategorier.
3. Lag en detaljert liste over gruppeklassifiseringer, inkludert årsakene til at de ikke er inkludert i PPS/FAS/SS.
4. Tegn et flytskjema over emnefordeling. 10.3.2 Demografiske data og baseline analyse

Beskrivende statistikk Demografisk informasjon og andre karakteristiske grunnverdier:

1. Beregn antall tilfeller, gjennomsnitt, standardavvik, 95%CI, minimums- og maksimumsverdier for kontinuerlige variabler.
2. Antall og karakter databeregningsfrekvens og sammensetningsforhold.
3. Inferensielle statistiske resultater (P-verdier) er oppført som beskrivende resultater. 10.3.3 Medisinoverholdelse og samtidig medikamentanalyse

1. Beregn prosentandelen av forsøkspersoner med medisinkompatibilitet i området 80 %-120 %, og bruk χ2-testen eller Fishers eksakte sannsynlighetsmetode for å sammenligne forskjeller mellom grupper.
2. Medisineksponering, bruk t-test for å sammenligne forskjeller mellom grupper.
3. Beregn prosentandelen av forsøkspersoner med kombinerte medisiner, og bruk χ2-testen eller Fishers eksakte sannsynlighetsmetode for å sammenligne forskjeller mellom grupper.

10.3.4 Effektanalyse (1) Analyse av hovedeffektindikatorer FR målt ved ultralyd etter 6 måneder og baseline mellom de to gruppene ble sammenlignet med t-test.

(2) Analyse av sekundære effektindikatorer FR målt ved ultralyd etter 2 måneder og 4 måneder og baseline ble sammenlignet mellom de to gruppene ved bruk av t-test;

• For antall angina-anfall per uke ble t-test brukt for å sammenligne forskjellene mellom gruppene;

  • For tidspunktet for forekomst av angina pectoris i anstrengelsestest ble t-test brukt for å sammenligne forskjellene mellom grupper;

    • Tidspunktet når iskemisk ST-segment nedover forskyves i treningstest, og t-testen brukes til å sammenligne forskjellene mellom grupper; 10.3.5 Sikkerhetsanalyse (1) Beregn forekomst av uønskede hendelser/reaksjoner, alvorlige uønskede hendelser/reaksjoner og uønskede hendelser/reaksjoner som fører til frafall.

      (2) Liste opp en detaljert liste over tilfeller av ulike uønskede hendelser/reaksjoner, alvorlige uønskede hendelser/reaksjoner og uønskede hendelser/reaksjoner som fører til frafall.

      (3) List opp krysstabellene for laboratorietester og elektrokardiogrammer før og etter medisinering.

      (4) Beskrivende statistikk over endringer fra baseline i laboratorieundersøkelser, elektrokardiogrammer og vitale tegn, og faktiske målte verdier.

      (5) Lag en detaljert liste over unormale verdier i laboratorietester, elektrokardiogrammer og fysiske undersøkelser.

10.3.6Statistisk programvare

1. Analyse ved hjelp av S PSS-programvare.
2. Alle statistiske tester bruker tosidige tester, og en P-verdi mindre enn eller lik 0,05 vil bli ansett som statistisk signifikant.
3. Detaljerte statistiske metoder vil bli gitt i den statistiske analyseplanen.