Вмешательство при микрососудистой стенокардии с помощью капельных таблеток Danshen (MAIDS) (MAIDS)

1. Обоснование исследования Ишемическая микрососудистая болезнь (МВЗ) представляет собой клинический синдром, характеризующийся лабораторными признаками стенокардии напряжения или ишемии миокарда, вызванной структурными и/или функциональными нарушениями прекоронарных артериол и артериол под влиянием множества патогенных факторов. Основными симптомами больных с ишемической болезнью сердца являются приступы болей в груди при физической нагрузке. Трудно отличить пациентов с ишемической микрососудистой болезнью от пациентов с тяжелым коронарным стенозом только на основании симптомов. Однако следующие клинические характеристики позволяют предположить, что у пациентов имеется ишемическая болезнь сердца. Это более вероятно. Прежде всего, оно чаще встречается у женщин, составляя около 56-79% больных ишемической болезнью сердца. Однако у большинства пациенток с ишемической болезнью сердца первые симптомы появляются после менопаузы, что ничем не отличается от традиционных пациентов женского пола с ишемической болезнью сердца. Во-вторых, большинство симптомов вызваны физической нагрузкой, но нередко у пациентов наблюдается тихая боль в груди. Меньше пациентов с ишемической болезнью сердца и микрососудистых заболеваний, у которых просто наблюдается тихая боль в груди. Нарушение дилатации коронарных артерий, усиление симпатической стимуляции и чувствительности, а также сужение коронарных артерий, опосредованное физической нагрузкой, могут привести к развитию коронарной микрососудистой дисфункции и снижению резерва коронарного кровотока. Длительные рецидивирующие приступы стенокардии влияют на качество жизни пациента. Пациенты со значительно сниженным резервом коронарного кровотока или резервом перфузии миокарда, особенно пациентки женского пола, могут иметь более высокую частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

   Что касается медикаментозного лечения, то в настоящее время рекомендуются традиционные методы противоишемического лечения, включающие β-блокаторы, антагонисты ионов кальция и нитраты. Если симптомы сохраняются, к другим препаратам относятся ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, статины, ивабрадин, ранолазин и эстрогеновые препараты. Однако специфического клинического медикаментозного лечения не существует. Фундаментальные и клинические исследования препарата традиционной китайской медицины «Даньшень» показали, что он может улучшить функцию эндотелия сосудов и облегчить стенокардию, и широко используется в клинической практике. Однако его влияние на коронарную резервную функцию и стенокардию при ишемической микрососудистой патологии требует дальнейших клинических исследований для подтверждения.

2. Исследуемый препарат. Основным препаратом, изучаемым в этом исследовании, являются капельные таблетки «Компаунд Даншен». Составные капли для капель Danshen (Соединенные таблетки для капель Danshen, производства Tasly Holding Group Co., Ltd.) представляют собой сложный препарат традиционной китайской медицины, состоящий из Salvia miltiorrhiza, Panax notoginseng и борнеола. В 1994 году он был одобрен как препарат для лечения ишемической болезни сердца и стенокардии. Он обладает хорошей клинической эффективностью и характеризуется быстрым началом действия, низкой токсичностью, небольшими побочными реакциями и высокой безопасностью.

Активными ингредиентами составных капельных таблеток Danshen являются водорастворимые фенольные кислоты, такие как сапонины Salvia miltiorrhiza и Panax notoginseng. В процессе приготовления добавляют борнеол и вспомогательные материалы, а высокодисперсную твердую дисперсию получают с помощью специального процесса. Действующие вещества препарата обладают высокой чистотой, равномерно диспергируются и быстро всасываются через слизистую оболочку. Капающие таблетки обладают хорошим эффектом твердой дисперсии. Принцип заключается в том, чтобы ингредиенты препарата и матрица расплавились в твердый раствор, при этом активные ингредиенты препарата находятся в молекулярном состоянии или в чрезвычайно мелкой форме. Кристаллическое состояние очень равномерно диспергировано в матрице, обеспечивает быстрое растворение лекарственного средства и более высокую биодоступность. Его можно принимать сублингвально, он может быстро облегчить стенокардию и чувство стеснения в груди.

Составные таблетки для капель Danshen достигли метода полного контроля качества от лекарственных материалов, промежуточных продуктов до препаратов (GAP-GEP-GMP) с помощью многофакторной системы контроля качества по отпечаткам пальцев составных препаратов китайской медицины для перорального применения, что еще больше улучшает качество всего процесса. Система контроля составных капельных таблеток Danshen, после тестирования и анализа почти 200 партий составного экстракта капельных таблеток Salvia Miltiohrizae и составных капельных таблеток Salvia Miltiohrizae, сходство составляет более 90%, а качество продукции стабильно между партиями. Это было подтверждено токсикологическим исследованием таблеток для капельниц Danshen и клиническим применением сотен миллионов людей: они не токсичны, имеют мало побочных реакций, безопасны и надежны при длительном использовании.

Как запатентованное в Китае лекарственное средство для лечения стабильной стенокардии, таблетки для капельницы «Даньшень» включены в категорию А Национального каталога основных лекарственных средств 2018 года и Национального каталога базового медицинского страхования, страхования от производственных травм и страхования по беременности и родам 2019 года. Под названием «Соединенные таблетки Даншен ​​для капельницы» оно было включено в более чем 20 национальных медицинских руководств или консенсусов, 15 из которых касаются сердечно-сосудистой сферы, включая «Руководство по рациональному назначению лекарств при ишемической болезни сердца (2-е издание)». Препараты для лечения неотложной помощи миокарду «Руководство по диагностике и лечению инфаркта с помощью интегрированной традиционной китайской и западной медицины», «Рекомендации китайских экспертов по клиническому применению составных капельных таблеток Даншен», «Экспертный консенсус по диагностике и лечению атеросклероза с помощью интегрированной традиционной китайской медицины». и западная медицина» и т. д.

Что касается международных исследований, основанных на фактических данных, были использованы рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые РКИ с большой выборкой, и 1004 пациента были включены в клинические исследования III фазы в 127 центрах в 9 странах/регионах по всему миру, что указывает на что FDA США-Фаза III Основные показатели клинической эффективности: значительно увеличивают время выполнения упражнений пациентом и улучшают толерантность к физическим нагрузкам. По сравнению с увеличением времени физической нагрузки на толерантность к кислороду у аналогичных препаратов, Compound Danshen Dripping Pill имеет очевидные преимущества. Вторичные показатели эффективности: эффективно снижают количество приступов стенокардии в неделю и значительно снижают еженедельную дозу нитроглицерина.

Из отечественных научно-обоснованных исследований: 1011 исследований препарата Даншен ​​для лечения стабильной стенокардии, 16 мета-анализов с общим участием более 100 000 человек; 137 исследований по лечению пери-ЧКВ/периода тромболизиса, общее количество участников превышает 10 000; проведено 36 исследований по эффективности капельных таблеток «Даньшен», улучшающих коронарную микроциркуляцию, что восполняет пробел в лечении западной медицины.

Систематическое исследование капельных таблеток Danshen в сочетании с западной медициной при лечении стенокардии ишемической болезни сердца: включена 21 статья с общим количеством случаев 2229. Составные капли Danshen в сочетании с западной медициной могут принести пользу пациентам с ишемической болезнью сердца, стенокардией, особенно в улучшении клинических симптомов и электрокардиограммы. Он оказывает выдающееся влияние на ишемическое состояние и регулирование уровня холестерина.

Метаанализ, основанный на базах данных PubMed, EMBASE, CNKI и Wanfang, изучал эффективность аспирина в сочетании с капающими таблетками Compound Danshen при лечении ишемической болезни сердца. В анализ вошли 14 рандомизированных контролируемых исследований с общим количеством 1367 пациентов. Результаты показали, что комбинация этого препарата по сравнению с монотерапии аспирином позволяет достичь более значительного терапевтического эффекта в плане облегчения симптомов стенокардии и снижения уровня липидов в крови. Лу Юхонг и др. случайным образом разделили 128 пациентов с ишемической болезнью сердца на группы. Контрольная группа принимала пероральный аспирин на основе традиционного лечения, а группа наблюдения принимала капли Danshen на основе традиционного лечения. Через 2 месяца общая клиническая эффективность у пациентов группы наблюдения была значительно выше, чем у контрольной группы. По сравнению с до лечения максимальная скорость агрегации тромбоцитов и уровни тромбоксана В2) у двух групп пациентов были значительно снижены, причем снижение в группе наблюдения было более очевидным, чем в контрольной группе. «Руководство по диагностике и лечению комплексной традиционной китайской и западной медицины при остром инфаркте миокарда» под руководством академиков Чэнь Кэцзи, академика Гэ Цзюньбо и профессора Чжан Миньчжоу было сформулировано совместно со специалистами в области традиционной китайской медицины. Западная медицина, интегрированная традиционная китайская и западная медицина и методология по всей стране. В руководстве четко указано, что капельные таблетки Даншен ​​рекомендуются для лечения острого инфаркта миокарда. Уровень рекомендаций является самым высоким в руководстве. Составные капельные таблетки Danshen могут облегчить боль в груди, снизить риск сердечной смерти у пациента и улучшить функцию сердца пациента. и роль качества жизни.

3. Цель исследования. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое клиническое исследование капельных таблеток соединения Даншен ​​и контрольный контроль было проведено у пациентов с микрососудистой стенокардией.

4. Дизайн исследования 4.1 Название исследования и регистрация Китайское название этого проекта: «Вмешательство при микрососудистой стенокардии с помощью капельных таблеток Даншен». Английское название: Вмешательство при микрососудистой стенокардии с помощью капельных таблеток Danshen. Называется «Исследование MСПИД».

4.2. Дизайн исследования: рандомизированное двойное слепое многоцентровое клиническое исследование с параллельным плацебо-контролем.

4. 3 режима дозирования (двойное слепое однократное моделирование)

1. Группа плацебо: Плацебо (внешний вид такой же, как у Compound Danshen Dripping Pill, основной ингредиент: крахмал. Подразделение производства: Tianjin Tasly Co., Ltd.), принимают внутрь после еды 3 раза в день по 20 таблеток.
2. Группа лечения: составные капельные таблетки Danshen (Tianjin Tasly Co., Ltd.), принимаемые перорально после еды 3 раза в день по 20 таблеток каждый раз.

Примечание: Номер партии на упаковке препарата унифицирован как «161299». 5. Объекты исследования 5.1. Источник пациентов: в амбулаторные поликлиники и отделения больницы поступали пациенты с болями в груди, у которых по данным коронарографии или коронарной КТ не было выявлено явного стеноза коронарных артерий.

5.2 Критерии выбора _

1. При типичных симптомах стенокардии напряжения;
2. Коронарная КТА или ангиография при нормальной коронарной артерии или стенозе <50% или остаточном стенозе коронарных артерий <50% после реваскуляризации;
3. Ишемическое смещение сегмента ST вниз обнаруживается на электрокардиограмме в покое или при физической нагрузке (горизонтальное или наклонное смещение вниз за точкой J >0,1 мВ, длительностью 0,08 с);
4. Трансторакальное УЗИ до и после внутривенного введения аденозина для проверки резерва кровотока в передней нисходящей коронарной артерии. CFR <2,5;
5. Пациент согласился участвовать в этом исследовании. 5.3 Критерии исключения (1) Возраст менее 30 лет или старше 75 лет; (2) в анамнезе была каротидная эндартерэктомия или имплантация стента, а также инсульт в анамнезе; (3) миокардит, заболевание перикарда, клапанное заболевание и кардиомиопатия; (4) трудно поддающийся контролю диабет (глюкоза в крови натощак >7,0 ммоль/л); (5) Неконтролируемая артериальная гипертензия (САД>150 мм рт. ст. и/или ДАД>90 мм рт. ст.); (6) Семейная гиперхолестеринемия; (7) артериит Такаясу; (8) Беременные или кормящие женщины, или те, кто планирует завести ребенка в течение одного года, или те, кто не принял эффективных мер контрацепции в детородном возрасте; (9) Нарушение функции печени (уровень GPT в сыворотке превышает верхний предел нормального значения в 3,0 раза) или нарушение функции почек (уровень креатинина в сыворотке превышает 2 мг/дл); (10) Другие клинически значимые заболевания органов дыхания, пищеварения, крови, инфекционные, иммунные, эндокринные, нервно-психические, опухолевые и др., которые могут представлять серьезную опасность для пациентов; (11) Принимайте средства, открывающие К-каналы, и препараты традиционной китайской медицины, которые активизируют кровообращение и устраняют застой крови для улучшения микроциркуляции; (12) Лица с аллергией на внутриартериальное введение контрастных веществ, крови и продуктов крови; (13) Пациенты, участвующие в других клинических исследованиях.

6. Методы исследования 6.1. Размер выборки. Экспериментальные препараты и контрольные препараты в данном клиническом исследовании будут выбраны в соответствии с количеством случаев в соотношении 1:1. В предварительном эксперименте приняли участие 100 пациентов.

6.2 Случайная группировка В методе рандомизации используется метод центральной рандомизации. Центральная система рандомизации использует программное обеспечение DAS2.1.1 для генерации случайных чисел (00 1–100) и номеров упаковок лекарств (B ZH001-100). В системе случайные числа и номера упаковок лекарств разделены. Исследователь передает заявку в систему, чтобы получить номер упаковки препарата для субъекта. Случайное число и номер упаковки лекарства для одного и того же субъекта различны, но соответствующие им планы лечения в системе согласованы.

6.3 Процесс исследования. После подписания формы информированного согласия отобранные пациенты были разделены на группу лечения капельными таблетками соединения Даншен ​​и группу плацебо в соответствии со случайным двойным слепым плацебо-контролируемым методом. Дозировка составных капельных таблеток Даншен ​​или плацебо: 3 раза в день по 20 таблеток каждый раз, в общей сложности в течение 6 месяцев. Последующие визиты проводились каждые 2 месяца, общая продолжительность наблюдения составила 6 месяцев.

6.4 Этап проверки

1. КТА или КАГ исследование: КТА или ангиография коронарных артерий показывает, что коронарные артерии нормальные или стенозированы <50%, а коронарный эпикардиальный вазоспазм исключен;
2. Электрокардиограмма: тест с нагрузкой в ​​покое или с физической нагрузкой показывает ишемическое смещение сегмента ST вниз, горизонтальное или нисходящее смещение за точкой J >0,1 мВ, длительностью 0,08 с.
3. Лабораторные исследования: Натощак более 6 часов, анализ крови, анализ мочи, глюкоза в крови натощак, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, тропонин, сывороточная креатинфосфокиназа, азот мочевины, креатинин, общий холестерин плазмы, триглицериды, гипогликемия. Имеющиеся данные о липопротеинах плотности. Холестерин, холестерин липопротеинов высокой плотности, высокочувствительный С-реактивный белок и протромбиновое время на этапе скрининга больше не могут быть проверены.
4. Эхокардиограмма:

После подписания формы информированного согласия будут проведены следующие проверки: Методы проверки см. в Приложении 1.

1. Рутинное ультразвуковое исследование: двухмерные динамические изображения парастернальной длинной оси левого желудочка, апикального четырехкамерного, апикального двухкамерного, верхушечной длинной оси и уровня верхушки левого желудочка, уровня сосочковых мышц и короткоосевых срезов на уровне митрального клапана. В то же время пульсовая допплерография использовалась для получения диастолического спектра кровотока в отверстии митрального клапана, а тканевая допплерография использовалась для получения спектра движения кольца митрального клапана. Подробности см. в Приложении 1.
2. Акустический контрастный аденозиновый тест: сначала осмотрите дистальную часть левой передней нисходящей коронарной артерии под контролем цветовой допплерографии, измерьте скорость кровотока с помощью импульсной допплерографии, а затем введите болюсную инъекцию контрастного вещества SonoVue (добавьте 8,5 мл стерильного физиологического раствора в один флакон). с последующим медленным введением 5 мл физиологического раствора в течение 20 секунд и повторным измерением скорости кровотока в дистальной левой передней нисходящей коронарной артерии. Наконец, аденозин 140 мкг/кг. -1 мин -1 вводили в течение 6 минут путем непрерывной внутривенной инъекции микронасосом. В процессе инъекции контролировали скорость коронарного кровотока. С помощью импульсной допплерографии измерялась максимальная скорость коронарного кровотока в дистальной части левой передней нисходящей артерии. Это могло повториться одновременно. Акустический контраст усиливает спектральные сигналы.
3. Аденозиновый тест одновременно записывает электрокардиограмму в 12 отведениях.
4. После регистрации коронарного кровотока при ультразвуковом исследовании с контрастированием определяли двумерные короткоосные срезы парастернальной длинной оси левого желудочка, апикального четырехкамерного сердца, апикального двухкамерного сердца, апикальной длинной оси и уровня верхушки левого желудочка. регистрировали уровень сосочковых мышц и уровень митрального клапана. динамические изображения.

6.5 Регистрация и этап последующего наблюдения

1. Группировка случаев. 100 пациентов были отобраны и случайным образом разделены на группу капельниц Compound Danshen и контрольную группу, по 50 случаев в каждой. Составные таблетки для капель Danshen: 20 таблеток три раза в день; Плацебо: 20 таблеток три раза в день.
2. Последующее наблюдение. Последующее наблюдение проводилось через 2, 4 и 6 месяцев после включения, включая клиническое состояние, лабораторные исследования и ультразвуковые исследования. Анализ безопасности.

7. Оценка эффективности 7.1. Основные показатели наблюдения. Разница в резерве левого переднего нисходящего коронарного кровотока (CFR), измеренном с помощью УЗИ через 6 месяцев, по сравнению с исходным уровнем.

7.2 Вторичные показатели наблюдения

1. Разница в резерве левого переднего нисходящего коронарного кровотока (CFR), измеренном с помощью ультразвука через 2 месяца и 4 месяца, по сравнению с исходным уровнем.
2. Количество приступов стенокардии в неделю;
3. Время возникновения стенокардии при пробе с физической нагрузкой; 4) Время, когда во время нагрузочной пробы возникает ишемическая депрессия сегмента ST.

8. Оценка безопасности. Включая клинические побочные реакции, лабораторные показатели и т. д. 9. Наблюдение за нежелательными явлениями и отчетность по ним. 9.1 Определение нежелательных явлений. форму информированного согласия и отбирается для участия в исследовании до последнего контрольного визита, независимо от того, связано ли это событие причинно с приемом вышеупомянутых препаратов. .

ПРИМЕЧАНИЕ. Побочной реакцией может быть любой дискомфорт и бессознательные признаки (включая отклонения от нормы в результатах лабораторных анализов), симптомы или заболевания (новые или ухудшающиеся), связанные с приемом лекарства.

К событиям, которые соответствуют определению нежелательных явлений, относятся:

• Обострение существующего хронического или интермиттирующего заболевания, включая увеличение частоты и/или интенсивности.
• Заболевание, которое впервые обнаруживается или диагностируется после приема исследуемого препарата, даже если оно могло присутствовать до начала исследования.
• Признаки, симптомы или клинические последствия, предположительно вызванные взаимодействием.
• Признаки, симптомы или клинические последствия, вызванные подозрением на передозировку исследуемого препарата или сопутствующего препарата (передозировка сама по себе не является нежелательным явлением/серьезным нежелательным явлением).
• «Отсутствие эффективности» или «неспособность достичь ожидаемого фармакологического эффекта» сами по себе не считаются нежелательным явлением или серьезным нежелательным явлением. Однако о признаках, симптомах и/или клинических последствиях из-за недостаточной эффективности также будут сообщать как о нежелательных явлениях или серьезных нежелательных явлениях, если они соответствуют определению нежелательного явления или серьезного нежелательного явления.

К событиям, не подпадающим под определение нежелательного явления, относятся:

• Медицинская или хирургическая процедура (например, эндоскопия, аппендэктомия); событие, приведшее к процедуре, является неблагоприятным событием.
• Ситуации, при которых не возникнут неблагоприятные медицинские события (социальное обеспечение и/или облегчение госпитализации).

• Не наблюдалось ухудшения ранее существовавших заболеваний или состояний, которые присутствовали или были обнаружены в начале исследования, а были только ожидаемые ежедневные колебания.

  • изучаемое заболевание или ожидаемое прогрессирование, признаки или симптомы изучаемого заболевания. Если только ситуация не окажется более серьёзной, чем ожидалось.

Определение серьезного нежелательного явления «серьезное нежелательное явление» — это нежелательное явление, которое может возникнуть при любой дозе и будет:

• вызвать смерть;
• угроза жизни; Примечание: «Опасно для жизни» означает, что субъекту грозит смерть в момент возникновения события, а не то, что теоретически смерть могла бы наступить, если бы событие было более серьезным.
• Требуется госпитализация или длительная госпитализация; Примечание. Обычно под госпитализацией понимается пребывание субъекта в больнице или отделении неотложной помощи (обычно, по крайней мере, на ночь) для наблюдения и/или лечения, которое невозможно провести в кабинете врача или амбулаторной клинике. Осложнения, возникающие во время госпитализации, считаются нежелательными явлениями. Событие классифицируется как серьезное нежелательное явление, если осложнение продлевает госпитализацию или соответствует критериям любого другого серьезного нежелательного явления. Если невозможно определить, произошла ли «госпитализация» или была ли она необходима, ее будут рассматривать как серьезное нежелательное явление.

Плановая госпитализация, которая не ухудшает ранее существовавшее состояние по сравнению с исходным состоянием, не является нежелательным явлением.

• Вызывает инвалидность или влияет на способность работать и жить; Примечание: «Инвалидность» означает существенное нарушение способности человека вести нормальную жизнь. Сюда не входят дискомфортные ощущения незначительного клинического значения, такие как обычные головные боли, тошнота, рвота, диарея, грипп и случайная травма (например, растяжение связок лодыжек), которые могут влиять на качество повседневной жизни, но не представляют собой существенного нарушения.
• Вызывают врожденные пороки развития; В других случаях целесообразность сообщения о нежелательных явлениях должна определяться медицинским или научным заключением. Например, некоторые важные медицинские события могут не представлять непосредственной угрозы для жизни и не привести к смерти или госпитализации, но могут причинить вред субъектам или потребовать медикаментозного или хирургического вмешательства, чтобы избежать серьезных нежелательных явлений, перечисленных выше. Эти явления также следует рассматривать как серьезные нежелательные явления, такие как инвазивный или злокачественный рак, аллергический бронхоспазм, требующий тщательного наблюдения в отделении неотложной помощи или на дому, гематологическая кахексия или судороги, не приводящие к госпитализации, лекарственная зависимость или злоупотребление наркотиками.

9.2 Побочные реакции на лекарства Определение: Относится к вредным реакциям, которые возникают при нормальном использовании и дозировке квалифицированных лекарств и не имеют ничего общего с назначением лекарства.

Индикаторы причинно-следственной связи для оценки нежелательной реакции:

Пункт 1: Существует ли разумная последовательность между временем начала приема препарата и моментом появления подозрения? Пункт 2: Соответствует ли предполагаемая нежелательная реакция известному типу нежелательной реакции на препарат; Вопрос 3: Можно ли объяснить предполагаемую нежелательную реакцию патологическим состоянием пациента, сопутствующим лечением, сопутствующей терапией или предшествующей терапией; Пункт 4: После прекращения приема препарата или снижения дозы уменьшаются или исчезают предполагаемые нежелательные реакции; Пункт 5: Появляется ли та же самая реакция после повторного приема подозреваемого препарата.

Критерии оценки причинно-следственной связи: Суждение основано на порядке пяти вышеуказанных показателей оценки.

Исследователь должен оценить возможные связи между нежелательными явлениями, исследуемыми препаратами и сопутствующими препаратами в соответствии с таблицей ниже.

Таблица причин и следствий нежелательных реакций

критический результат Индекс суждения Проект 1 Проект 2 Проект 3 Пункт 4 Пункт 5 Определенно связано + + - + + возможно связано + + - + ? может быть актуально + + ± ± ? подозрительно + - ± ± ? Невероятно связанные + - + - -

Пояснение: + Утверждение, - Отрицание, ± Трудно подтвердить или опровергнуть,? Ситуация неизвестна.

1. На основании приведенной выше таблицы определите связь между следующими нежелательными явлениями 5 степени и препаратом.

(1) Определенно связано, (2) Вероятно связано, (3) Возможно связано, (4) Подозрительно, (5) Невозможно связано.

2. Частота возникновения побочных реакций рассчитывается с использованием общего числа 1 + 2 + 3 + 4 случаев в качестве числителя и всех выбранных случаев, которые могут быть оценены на предмет побочных реакций, в качестве знаменателя.

9.3. Регистрация нежелательных явлений на основе всестороннего учета сопутствующих заболеваний и сопутствующего лечения, их значимость для эксперимента должны быть оценены. Актуальность применения препарата подробно документируется врачом.

Если обнаружено нежелательное явление, наблюдающий врач может принять решение о прекращении наблюдения в зависимости от состояния. Случаи отмены препарата из-за нежелательных явлений следует отслеживать и расследовать, а результаты следует подробно фиксировать. Если какие-либо отклонения в показателях тестов на безопасность (кровь, моча, стул, электрокардиограмма, функция печени, функция почек) возникают во время или после лечения, необходимо своевременно заполнить форму о нежелательных явлениях, просмотреть ее в соответствующее время и сообщить о ней. с субъектом Будет проведен комплексный анализ начала заболевания, лечения и т. д., чтобы определить, связано ли это с экспериментальным препаратом.

9.4 Обработка серьезных нежелательных явлений В случае любых серьезных нежелательных явлений, возникших во время исследования (включая события, требующие госпитализации, длительную госпитализацию, инвалидность, влияющую на трудоспособность, ставящую под угрозу жизнь или смерть, вызывающую врожденные пороки развития и т. д.) во время клинического исследования, исследователь должен обязан немедленно отреагировать на просьбу пациента. Помимо принятия чрезвычайных мер, субъект также должен немедленно сообщить об этом в комитет по этике Национального института клинических испытаний лекарств больницы Цилу Шаньдунского университета и в главное исследовательское подразделение Tianjin Tasly Co., Ltd., ответственное за исследование. Содержание отчета о серьезных нежелательных явлениях должно включать: имя пациента, случайное число, продолжительность участия в исследовании, дату начала и дату окончания серьезных нежелательных явлений, максимальную интенсивность серьезных нежелательных явлений, возможную связь между серьезными нежелательными явлениями и исследуемыми препаратами. из-за серьезного. Требовалось ли нежелательное явление изменения в исследуемом препарате, лечении, назначенном пациенту в результате серьезного нежелательного явления, сопутствующих лекарствах, если произошло серьезное нежелательное явление, и исходе серьезного нежелательного явления.

10. Управление данными и статистический анализ 10.1 Управление данными

1. Создание базы данных: администратор данных создает базу данных EXCEL на основе плана исследования и CRF и настраивает логическую проверку в соответствии с планом проверки данных (DVP). Разрешить использование после прохождения теста.
2. Ввод данных: Персонал по вводу данных проводит независимые двойные записи и двойные проверки. Несогласованные результаты будут проверяться и корректироваться по пунктам в соответствии с CRF до тех пор, пока результаты не станут полностью согласованными.
3. Вопросы и ответы о данных: после завершения ввода данных администратор данных проводит проверку вопросов в соответствии с планом ручной проверки DVP, открывает доступ к базе данных исследователям и отвечает на вопросы удаленно. Администратор данных отвечает на вопросы и при необходимости может задавать вопросы снова, пока данные не станут «чистыми».
4. Блокировка базы данных: после того, как главный исследователь, статистические аналитики и менеджеры данных совместно подписывают «запись о блокировке базы данных», администратор данных блокирует базу данных.
5. Представление базы данных: администратор данных передает базу данных статистику.

10.2 Набор данных статистического анализа

1. Полный набор анализа (FAS): набор всех случайно включенных случаев, в которых исследуемый препарат использовался хотя бы один раз.
2. Набор для каждого протокола (PPS): это набор данных, созданный субъектами, которые полностью соответствуют протоколу исследования. Соответствие включает полученное лечение, доступность измерения основных конечных точек и отсутствие существенного влияния на протокол исследования. Нарушение и т. д. Анализ PPS использовался для измерения первичного результата эффективности.
3. Набор данных по безопасности (SS): фактические данные, которые получили хотя бы одну обработку и имели записи показателей безопасности после обработки. Частота побочных реакций основывалась на количестве случаев СС в качестве знаменателя.

10.3 Статистические методы 9.3.1 Анализ распределения субъектов

1. Перечислите количество выбранных субъектов и завершивших исследование, а также определите три набора данных анализа (FAS, PPS, SS).
2. Провести классификационный анализ причин не поступления в ППС и подсчитать количество предметов в разных категориях.
3. Составьте подробный список групповых классификаций, включая причины невключения в ППС/ФАС/СС.
4. Нарисуйте блок-схему распределения предметов. 10.3.2 Демографические данные и базовый анализ

Описательная статистика Демографическая информация и другие значения базовых характеристик:

1. Рассчитайте количество случаев, среднее значение, стандартное отклонение, 95% ДИ, минимальное и максимальное значения для непрерывных переменных.
2. Частота расчета и коэффициент состава данных подсчета и оценки.
3. Выводы статистических результатов (значения P) указаны как описательные результаты. 10.3.3 Соблюдение режима приема лекарств и анализ сопутствующих препаратов

1. Рассчитайте процент субъектов, соблюдающих режим лечения в диапазоне 80–120%, и используйте тест χ2 или метод точной вероятности Фишера для сравнения различий между группами.
2. Воздействие лекарств. Используйте t-тест для сравнения различий между группами.
3. Рассчитайте процент субъектов, принимавших комбинированные лекарства, и используйте тест χ2 или метод точной вероятности Фишера для сравнения различий между группами.

10.3.4 Анализ эффективности (1) Анализ основных показателей эффективности FR, измеренных с помощью ультразвука через 6 месяцев, и исходного уровня между двумя группами сравнивали с помощью t-критерия.

(2) Анализ вторичных показателей эффективности FR, измеренных с помощью ультразвука через 2 месяца и 4 месяца, и сравнение исходного уровня между двумя группами с использованием t-критерия;

• Для количества приступов стенокардии в неделю использовался t-критерий для сравнения различий между группами;

  • Для определения времени возникновения стенокардии в тесте с физической нагрузкой для сравнения различий между группами использовали t-критерий;

    • Время, когда ишемический сдвиг сегмента ST вниз происходит в тесте с нагрузкой, и t-тест используется для сравнения различий между группами; 10.3.5 Анализ безопасности (1) Рассчитайте частоту возникновения нежелательных явлений/реакций, серьезных нежелательных явлений/реакций и нежелательных явлений/реакций, приводящих к прекращению участия.

      (2) Перечислите подробный список случаев различных нежелательных явлений/реакций, серьезных нежелательных явлений/реакций и нежелательных явлений/реакций, приводящих к прекращению участия в программе.

      (3) Перечислите перекрестные таблицы лабораторных исследований и электрокардиограмм до и после лечения.

      (4) Описательная статистика изменений по сравнению с исходным уровнем лабораторных исследований, электрокардиограмм и показателей жизнедеятельности, а также фактические измеренные значения.

      (5) Составьте подробный список отклонений от нормы при лабораторных исследованиях, электрокардиограммах и физических осмотрах.

10.3.6 Статистическое программное обеспечение

1. Анализ с использованием программного обеспечения S PSS.
2. Все статистические тесты используют двусторонние тесты, и значение P, меньшее или равное 0,05, будет считаться статистически значимым.
3. Подробные статистические методы будут представлены в плане статистического анализа.