Microvasculaire angina-interventie met samengestelde Danshen Dripping Pill (MAIDS) (MAIDS)

1. Onderzoeksachtergrond Coronaire microvasculaire ziekte (MVD) is een klinisch syndroom dat verwijst naar laboratoriumbewijs van inspanningsangina of myocardischemie veroorzaakt door structurele en/of functionele afwijkingen van precoronaire arteriolen en arteriolen onder invloed van meerdere pathogene factoren. De belangrijkste symptomen van patiënten met coronaire microvasculaire aandoeningen zijn inspanningsgerelateerde pijnaanvallen op de borst. Het is moeilijk om patiënten met coronaire microvasculaire aandoeningen te onderscheiden van patiënten met ernstige coronaire stenose op basis van alleen de symptomen. De volgende klinische kenmerken suggereren echter dat patiënten coronaire microvasculaire aandoeningen hebben. Het is waarschijnlijker. In de eerste plaats komt het vaker voor bij vrouwen: ongeveer 56%-79% van de patiënten met coronaire microvasculaire aandoeningen. De meeste vrouwelijke patiënten met coronaire microvasculaire aandoeningen krijgen echter hun eerste symptomen na de menopauze, wat niet anders is dan bij traditionele vrouwelijke patiënten met coronaire hartziekten. Ten tweede worden de meeste symptomen veroorzaakt door inspanning, maar het is niet ongebruikelijk dat patiënten stille pijn op de borst hebben. Er zijn minder patiënten met coronaire microvasculaire aandoeningen die zich eenvoudigweg presenteren met stille pijn op de borst. Verminderde coronaire dilatatie, verhoogde sympathische stimulatie en gevoeligheid, en door inspanning gemedieerde coronaire vernauwing kunnen leiden tot de ontwikkeling van coronaire microvasculaire dysfunctie en verminderde coronaire stroomreserve. Langdurige terugkerende angina pectoris-aanvallen beïnvloeden de kwaliteit van leven van de patiënt. Patiënten met een significant verminderde coronaire bloedstroomreserve of myocardiale perfusiereserve, vooral vrouwelijke patiënten, kunnen een hogere incidentie van ongunstige cardiovasculaire voorvallen hebben.

   Wat de medicamenteuze behandeling betreft, worden momenteel traditionele anti-ischemische behandelmethoden aanbevolen, waaronder bètablokkers, calciumionantagonisten en nitraten. Als de symptomen aanhouden, omvatten andere geneesmiddelen angiotensine-converting-enzymremmers, statines, ivabradine, ranolazine en oestrogene geneesmiddelen. Er bestaat echter geen specifieke klinische medicamenteuze behandeling. Fundamentele en klinische onderzoeken naar de traditionele Chinese geneeswijze Danshen Dripping Pill hebben aangetoond dat het de vasculaire endotheliale functie kan verbeteren en angina pectoris kan verlichten, en wordt veel gebruikt in de klinische praktijk. Het effect ervan op de coronaire reservefunctie en angina pectoris bij coronaire microvasculaire aandoeningen vereist echter verder klinisch onderzoek om dit te bevestigen.

2. Onderzoeksgeneesmiddel Het belangrijkste geneesmiddel dat in dit onderzoek is bestudeerd, is de samengestelde Danshen Dripping Pill. Samengestelde Danshen Dripping Pills (Samengestelde Danshen Dripping Pills, geproduceerd door Tasly Holding Group Co., Ltd.) is een samengesteld traditioneel Chinees medicijnpreparaat bestaande uit Salvia miltiorrhiza, Panax notoginseng en Borneol. In 1994 werd het goedgekeurd als medicijn voor de behandeling van coronaire hartziekten en angina pectoris. Het heeft een goede klinische werkzaamheid en heeft de kenmerken van een snel begin, lage toxiciteit, kleine bijwerkingen en hoge veiligheid.

De actieve ingrediënten van de samengestelde Danshen-druppelpillen zijn in water oplosbare fenolzuren zoals salvia miltiorrhiza en Panax notoginseng-saponinen. Tijdens het bereidingsproces worden borneol en hulpstoffen toegevoegd en via een specifiek proces wordt een sterk gedispergeerde vaste dispersie gemaakt. De actieve ingrediënten van het medicijn hebben een hoge zuiverheid, zijn gelijkmatig verspreid en kunnen snel door het slijmvlies worden opgenomen. De druipende pillen hebben een goed solide dispersie-effect. Het principe is om de medicijningrediënten en de matrix tot een vaste oplossing te smelten, en de actieve ingrediënten van het medicijn bevinden zich in moleculaire staat of in extreem fijne vorm. De kristallijne toestand is zeer uniform verspreid in de matrix, met een snelle oplossing van het geneesmiddel en een hogere biologische beschikbaarheid. Het kan sublinguaal worden ingenomen en kan angina pectoris en een beklemmend gevoel op de borst snel verlichten.

Compound Danshen Dripping Pill heeft een volledige proceskwaliteitscontrolemethode bereikt, van medicinale materialen, tussenproducten tot preparaten (GAP-GEP-GMP) via het multi-factor vingerafdrukkwaliteitscontrolesysteem van samengestelde orale Chinese medicijnpreparaten, waardoor de volledige proceskwaliteit verder wordt verbeterd controlesysteem van Compound Danshen Dripping Pill, na het testen en analyseren van bijna 200 batches Compound Salvia Miltiorrhizae Dropping Pills Extract en Compound Salvia Miltiorrhizae Dropping Pills, is de gelijkenis meer dan 90% en is de kwaliteit van de producten stabiel tussen batches. Het is bevestigd door de toxicologische studie van Compound Danshen Dripping Pill en het klinische gebruik door honderden miljoenen mensen: het heeft geen toxiciteit, weinig bijwerkingen, en is veilig en betrouwbaar voor langdurig gebruik.

Als Chinees patentgeneesmiddel voor de behandeling van stabiele angina pectoris is Compound Danshen Dripping Pill opgenomen in categorie A van de Nationale Catalogus van Essentiële Geneesmiddelen van 2018 en de Nationale Basisziektekostenverzekering, Arbeidsongevallenverzekering en Geneesmiddelencatalogus van de Moederschapsverzekering van 2019. Onder de naam "Compound Danshen Dripping Pill" is het opgenomen in meer dan 20 nationale medische richtlijnen of consensus, waarvan er 15 betrekking hebben op het cardiovasculaire veld, waaronder "Richtlijnen voor rationele medicatie bij coronaire hartziekten (2e editie)", " Acute myocardmedicatie "Richtlijnen voor de diagnose en behandeling van infarcten door geïntegreerde traditionele Chinese en westerse geneeskunde", "Chinese aanbevelingen van deskundigen over de klinische toepassing van samengestelde Danshen-druppelpil", "Consensus van deskundigen over de diagnose en behandeling van atherosclerose door geïntegreerd traditioneel Chinees en westerse geneeskunde", enz.

In termen van internationaal, op bewijs gebaseerd onderzoek werd gebruik gemaakt van gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde RCT-onderzoeken met grote steekproeven, en werden 1.004 patiënten opgenomen in klinische fase III-onderzoeken in 127 centra in 9 landen/regio’s over de hele wereld, wat aangeeft dat de Amerikaanse FDA-Fase III De belangrijkste klinische werkzaamheidsindicatoren: de oefenperiode van de patiënt aanzienlijk verhogen en de inspanningstolerantie verbeteren. Vergeleken met de langere duur van de inspanningszuurstoftolerantie van vergelijkbare medicijnen, heeft Compound Danshen Dripping Pill duidelijke voordelen. Secundaire werkzaamheidsindicatoren: verminder effectief het aantal angina-aanvallen per week en verlaag de wekelijkse nitroglycerinedosering aanzienlijk.

In termen van binnenlands, op bewijs gebaseerd onderzoek: 1011 onderzoeken naar de samengestelde Danshen Dripping Pill voor de behandeling van stabiele angina pectoris, 16 meta-analyses, met een totale inschrijving van meer dan 100.000 mensen; 137 onderzoeken naar de behandeling van peri-PCI/trombolyseperiode, het totale aantal deelnemers overschrijdt 10.000; er zijn 36 onderzoeken naar de samengestelde Danshen Dripping Pill die stoornissen in de coronaire microcirculatie verbetert en daarmee de leemte in de behandeling in de westerse geneeskunde opvult.

Systematisch onderzoek naar de samengestelde Danshen Dripping Pill gecombineerd met westerse geneeskunde bij de behandeling van coronaire hartziekten angina pectoris: er werden 21 artikelen geïncludeerd, met een totaal aantal gevallen van 2229. De combinatie Danshen Dripping Pill in combinatie met de westerse geneeskunde kan patiënten met coronaire hartziekte angina pectoris ten goede komen, vooral bij het verbeteren van de klinische symptomen en het elektrocardiogram. Het heeft uitstekende effecten op de ischemische toestand en het reguleren van het cholesterolgehalte.

Een meta-analyse gebaseerd op databases van PubMed, EMBASE, CNKI en Wanfang bestudeerde de werkzaamheid van aspirine in combinatie met Compound Danshen Dripping Pill bij de behandeling van coronaire hartziekten. De analyse omvatte 14 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken met in totaal 1.367 patiënten. De resultaten toonden aan dat de combinatie vergeleken met aspirine alleen significantere therapeutische effecten kan bereiken bij het verlichten van angina pectoris-symptomen en het verlagen van de bloedlipiden. Lu Yuhong et al. verdeelde 128 patiënten met coronaire hartziekten willekeurig in groepen. De controlegroep slikte orale aspirine op basis van conventionele behandeling, en de observatiegroep slikte Danshen Dropping Pills op basis van conventionele behandeling. Na 2 maanden was het totale klinisch effectieve percentage van de patiënten in de observatiegroep significant hoger dan in de controlegroep. Vergeleken met vóór de behandeling waren de maximale bloedplaatjesaggregatiesnelheid en de tromboxaan B2)-spiegels van de twee groepen patiënten significant verlaagd, en de afname in de observatiegroep was duidelijker dan die in de controlegroep. De ‘Richtlijnen voor de diagnose en behandeling van geïntegreerde traditionele Chinese en westerse geneeskunde bij acuut myocardinfarct’, geleid door academici Chen Keji, academicus Ge Junbo en professor Zhang Minzhou, werden geformuleerd in samenwerking met experts op het gebied van de traditionele Chinese geneeskunde. Westerse geneeskunde, geïntegreerde traditionele Chinese en westerse geneeskunde, en methodologie in het hele land. De richtlijn stelt duidelijk dat Compound Danshen Dripping Pill wordt aanbevolen voor de behandeling van een acuut hartinfarct. Het aanbevelingsniveau is het hoogste in de richtlijn. Samengestelde Danshen Dripping Pill kan pijn op de borst verlichten, het risico op hartdood van de patiënt verminderen en de hartfunctie van de patiënt verbeteren. en de rol van de kwaliteit van leven.

3. Onderzoeksdoel Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicentrische klinische studie met de verbinding Danshen Dripping Pill en blanco controle werd uitgevoerd bij patiënten met microvasculaire angina pectoris.

4. onderzoeksopzet 4.1 Titel en registratie van het onderzoek De Chinese naam van dit project is: Microvascular Angina Intervention with Compound Danshen Dripping Pill. Engelse naam: Microvasculaire Angina-interventie met samengestelde Danshen Dripping Pill. Aangeduid als MAIDS-studie.

4.2 Onderzoeksopzet: gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo parallel gecontroleerde, multicentrische klinische studie.

4. 3 doseringsregimes (dubbelblinde enkele simulatie)

1. Placebogroep: Placebo (het uiterlijk is hetzelfde als Compound Danshen Dripping Pill, hoofdbestanddeel: zetmeel. Productie-eenheid: Tianjin Tasly Co., Ltd.), oraal ingenomen na de maaltijd, 3 keer per dag, elke keer 20 pillen.
2. Behandelingsgroep: Samengestelde Danshen Dripping Pill (Tianjin Tasly Co., Ltd.), oraal ingenomen na de maaltijd, 3 keer per dag, elke keer 20 pillen.

Opmerking: het batchnummer op de verpakking van het medicijn is uniform "161299". 5. Onderzoeksobjecten 5.1 Bron van patiënten: patiënten met pijn op de borst die bij coronaire angiografie of coronair CT-onderzoek geen duidelijke coronaire stenose vertoonden, werden opgenomen op de poliklinieken en afdelingen van het ziekenhuis.

5.2Selectiecriteria _

1. Met typische symptomen van inspanningsangina;
2. Coronaire CTA of angiografie met normale kransslagader of <50% stenose, of <50% resterende coronaire stenose na revascularisatie;
3. Ischemische neerwaartse verschuiving van het ST-segment wordt aangetroffen in het elektrocardiogram in rust of tijdens inspanningsstress (horizontale of neerwaartse verschuiving achter het J-punt >0,1 mv, die 0,08 s duurt);
4. Transthoracale echografie voor en na intraveneuze adenosine-injectie om de bloedstroomreservetest van de anterieure dalende kransslagader te controleren CFR <2,5;
5. De patiënt stemde ermee in om aan dit onderzoek deel te nemen. 5.3 Uitsluitingscriteria (1) Jonger dan 30 jaar of ouder dan 75 jaar; (2) Als u een voorgeschiedenis heeft van halsslagader-endarteriëctomie of stentimplantatie, en een voorgeschiedenis van een beroerte heeft; (3) Myocarditis, pericardiale ziekte, klepziekte en cardiomyopathie; (4) Moeilijk onder controle te houden diabetes (nuchtere bloedglucose >7,0 mmol/l); (5) Oncontroleerbare hypertensie (SBP>150 mmHg en/of DBP>90 mmHg); (6) Familiaire hypercholesterolemie; ( 7 ) Takayasu-arteritis; (8) Degenen die zwanger zijn of borstvoeding geven, of degenen die van plan zijn binnen een jaar een kind te krijgen, of degenen die geen effectieve anticonceptiemaatregelen hebben genomen tijdens de vruchtbare leeftijd; ( 9 ) Abnormale leverfunctie (serum-GPT-niveau overschrijdt 3,0 maal de bovengrens van de normale waarde) of abnormale nierfunctie (serumcreatinineniveau overschrijdt 2 mg/dl); ( 10 ) Andere klinisch significante ademhalings-, spijsverterings-, bloed-, infectie-, immuun-, endocriene, neuropsychiatrische, tumorziekten enz., die ernstig gevaar voor patiënten kunnen opleveren; (11) Neem K-kanaalopeners en preparaten uit de traditionele Chinese geneeskunde die de bloedcirculatie activeren en bloedstasis verwijderen om de microcirculatie te verbeteren; (12) Mensen die allergisch zijn voor intra-arteriële injectie van contrastmiddelen, bloed en bloedproducten; (13) Patiënten die deelnemen aan andere klinische onderzoeken.

6. Onderzoeksmethoden 6.1 Steekproefgrootte De experimentele medicijnen en de controlemedicijnen in deze klinische proef zullen worden geselecteerd op basis van het aantal gevallen in een verhouding van 1:1. Er namen 100 patiënten deel aan het voorbereidende experiment.

6.2 Willekeurige groepering De randomisatiemethode maakt gebruik van de centrale randomisatiemethode. Het centrale randomisatiesysteem maakt gebruik van DAS2.1.1-software om willekeurige getallen (00 1 -100) en medicijnverpakkingsnummers (B ZH001-100) te genereren. De willekeurige getallen en de medicijnverpakkingsnummers worden in het systeem gescheiden. De onderzoeker geeft de aanvraag door aan het systeem om het verpakkingsnummer van het geneesmiddel voor de proefpersoon te verkrijgen. Het willekeurige getal en het verpakkingsnummer van het geneesmiddel van hetzelfde onderwerp zijn verschillend, maar hun overeenkomstige behandelplannen zijn consistent binnen het systeem.

6.3 Onderzoeksproces Na ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier werden de geselecteerde patiënten verdeeld in de Compound Danshen Dripping Pill-behandelingsgroep en de placebogroep volgens een willekeurige, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde methode. Dosering van de samengestelde Danshen Dripping Pill of placebo: 3 keer per dag, elke keer 20 pillen, gedurende een totaal van 6 maanden. Vervolgbezoeken vonden elke twee maanden plaats en de vervolgperiode bedroeg in totaal zes maanden.

6.4 Screeningsfase

1. CTA- of CAG-onderzoek: CTA- of angiografisch onderzoek van de kransslagader toont aan dat de kransslagaders normaal of stenotisch zijn <50%, en coronair epicardiaal vasospasme is uitgesloten;
2. Elektrocardiogram: Rust- of inspanningstest toont ischemische neerwaartse verschuiving van ST-segment, horizontale of neerwaartse verschuiving achter J-punt> 0,1 mv, die 0,08 s duurt.
3. Laboratoriumtests: langer dan 6 uur vasten, bloedroutine, urineroutine, nuchtere bloedglucose, alanineaminotransferase, aspartaataminotransferase, troponine, serumcreatinefosfokinase, ureumstikstof, creatinine, totaal cholesterol in plasma, triglyceriden, hypoglykemie De bestaande gegevens over dichtheidslipoproteïne cholesterol, lipoproteïne-cholesterol met hoge dichtheid, hooggevoelig C-reactief proteïne en protrombinetijd tijdens de screeningfase kunnen niet langer worden beoordeeld.
4. Echocardiogram:

Na ondertekening van het toestemmingsformulier worden de volgende inspecties uitgevoerd: Zie bijlage 1 voor inspectiemethoden.

1. Routinematig echografisch onderzoek: tweedimensionale dynamische beelden van parasternale lange as van de linkerventrikel, apicale vierkamer-, apicale tweekamerige, apicale lange as en linkerventrikeltopniveau, papillaire spierniveau en korte-assecties op mitralisklepniveau. Tegelijkertijd werd pulsgolf-Doppler gebruikt om het bloedstroomspectrum van de diastolische mitralisklepopening te verkrijgen, en weefsel-Doppler werd gebruikt om het ringvormige bewegingsspectrum van de mitralisklep te verkrijgen. Zie bijlage 1 voor details.
2. Akoestische contrastadenosinetest: Observeer eerst de distale linker voorste dalende kransslagader onder kleurendopplerbegeleiding, meet de bloedstroomsnelheid met gepulseerde Doppler-echografie en dien vervolgens het contrastmiddel SonoVue toe (voeg 8,5 ml steriele zoutoplossing toe aan één fles) bolusinjectie, gevolgd door het langzaam injecteren van 5 ml normale zoutoplossing gedurende 20 seconden, en het opnieuw meten van de bloedstroomsnelheid van de distale linker voorste dalende kransslagader. Tenslotte adenosine 140 µg.kg -1 minuut -1 werd gedurende 6 minuten toegediend via continue intraveneuze micropompinjectie. Tijdens het injectieproces werd de stroomsnelheid van het coronaire bloed gevolgd. Met Pulse Doppler-echografie werd de maximale coronaire bloedstroomsnelheid in de distale linker voorste dalende slagader gemeten. Dit zou tegelijkertijd herhaald kunnen worden. Akoestisch contrast verbetert spectrale signalen.
3. De adenosinetest registreert tegelijkertijd een elektrocardiogram met 12 afleidingen.
4. Na registratie van de coronaire bloedstroom in het contrastversterkte echografieonderzoek, worden de tweedimensionale korte-assecties van de parasternale lange as van de linkerventrikel, het apicale hart met vier kamers, het apicale hart met twee kamers, de apicale lange as en het niveau van de linkerventrikelapex Het papillaire spierniveau en het mitralisklepniveau werden geregistreerd. dynamische beelden.

6.5 Inschrijving en vervolgfase

1. Casusgroepering Er werden 100 patiënten geselecteerd en willekeurig verdeeld in de Compound Danshen Dripping Pill-groep en de controlegroep, elk 50 gevallen. Samengestelde Danshen Dripping Pill: 20 pillen, driemaal daags; Placebo: 20 pillen, driemaal daags.
2. Vervolgobservatie Vervolgobservaties werden uitgevoerd 2 maanden, 4 maanden en 6 maanden na inclusie, inclusief klinische omstandigheden, laboratoriumonderzoeken en echografieën. Veiligheidsbeoordeling.

7. Evaluatie van de werkzaamheid 7.1 Belangrijkste observatie-indicatoren Verschil in linker anterieure dalende coronaire flowreserve (CFR), gemeten via echografie na 6 maanden, vergeleken met de uitgangswaarde.

7.2 Secundaire observatie-indicatoren

1. Verschil in linker anterieure dalende coronaire stroomreserve (CFR), gemeten via echografie na 2 maanden en 4 maanden, vergeleken met de uitgangswaarde.
2. Aantal angina-aanvallen per week;
3. Het tijdstip waarop angina pectoris optreedt tijdens de inspanningstest; 4) Het tijdstip waarop ischemische ST-segmentdepressie optreedt tijdens inspanningstests.

8. Veiligheidsbeoordeling Inclusief klinische bijwerkingen, laboratoriumindicatoren, etc. 9. Observatie en rapportage van bijwerkingen 9.1 Definitie van bijwerkingen Bijwerkingen hebben betrekking op alle medische bijwerkingen die zich voordoen bij een patiënt in deze klinische proef vanaf het moment dat de patiënt de handtekening ondertekent. formulier voor geïnformeerde toestemming en wordt geselecteerd om deel te nemen aan het onderzoek tot aan het laatste vervolgbezoek, ongeacht of deze gebeurtenis causaal verband houdt met de bovengenoemde geneesmiddelen. .

OPMERKING: Een bijwerking kan elk ongemak en onbewuste tekenen (waaronder abnormale laboratoriumtestresultaten), symptomen of ziekte (nieuw of verergerend) zijn die verband houden met de medicatie.

Gebeurtenissen die voldoen aan de definitie van bijwerkingen zijn onder meer:

• Exacerbatie van een bestaande chronische of intermitterende ziekte, inclusief verhoogde frequentie en/of intensiteit.
• Een ziekte die pas wordt ontdekt of gediagnosticeerd na inname van het onderzoeksgeneesmiddel, ook al was deze al aanwezig voordat de proef begon.
• Tekenen, symptomen of klinische gevolgen die vermoedelijk door een interactie worden veroorzaakt.
• Tekenen, symptomen of klinische gevolgen veroorzaakt door een vermoedelijke overdosis van het onderzoeksgeneesmiddel of gelijktijdige medicatie (overdosis zelf is geen bijwerking/ernstige bijwerking).
• “Gebrek aan werkzaamheid” of “het niet bereiken van het verwachte farmacologische effect” zelf wordt niet als bijwerking of ernstige bijwerking gerapporteerd. Tekenen, symptomen en/of klinische gevolgen als gevolg van een gebrek aan werkzaamheid zullen echter ook als bijwerkingen of ernstige bijwerkingen worden gerapporteerd als ze voldoen aan de definitie van een bijwerking of ernstige bijwerking.

Gebeurtenissen die niet voldoen aan de definitie van een bijwerking zijn onder meer:

• Medische of chirurgische ingreep (bijv. endoscopie, blindedarmoperatie); de gebeurtenis voorafgaand aan de procedure is een ongewenst voorval.
• Situaties waarin nadelige medische gebeurtenissen zich niet zouden voordoen (sociale zekerheid en/of opnamefacilitatie).

• Er was geen verslechtering van reeds bestaande ziekten of aandoeningen die bij de start van de proef aanwezig of ontdekt waren, er waren alleen verwachte dagelijkse schommelingen.

  • ziekte die wordt onderzocht, of de verwachte progressie, tekenen of symptomen van de ziekte die wordt onderzocht. Tenzij de situatie ernstiger is dan verwacht.

Definitie van een ernstige bijwerking 'ernstige bijwerking' is een bijwerking die bij elke dosis kan optreden en die:

• de dood veroorzaken;
• levens bedreigen; Opmerking: 'Levensbedreigend' betekent dat de proefpersoon in levensgevaar verkeert wanneer de gebeurtenis zich voordoet, niet dat theoretisch de dood tot gevolg zou kunnen hebben als de gebeurtenis ernstiger zou zijn.
• Vereist ziekenhuisopname of langdurige ziekenhuisopname; Opmerking: Met ziekenhuisopname wordt doorgaans bedoeld dat een patiënt in het ziekenhuis of op de eerstehulpafdeling verblijft (meestal minstens een nacht) om observatie en/of behandeling te krijgen die niet in de spreekkamer of de polikliniek kan worden voltooid. Complicaties die optreden tijdens een ziekenhuisopname worden als bijwerkingen beschouwd. Een voorval wordt geclassificeerd als een ernstige bijwerking als de complicatie de ziekenhuisopname verlengt of voldoet aan de criteria voor een andere ernstige bijwerking. Wanneer niet kan worden vastgesteld of een “ziekenhuisopname” heeft plaatsgevonden of noodzakelijk was, wordt dit behandeld als een ernstige bijwerking.

Een electieve ziekenhuisopname die een reeds bestaande aandoening niet verergert in vergelijking met de uitgangssituatie, is geen bijwerking.

• Veroorzaakt een handicap of beïnvloedt het vermogen om te werken en te leven; Opmerking: "Handicap" verwijst naar een aanzienlijke beperking van het vermogen van een individu om een ​​normaal leven te leiden. Hieronder vallen niet de ongemakken van weinig klinische betekenis, zoals algemene hoofdpijn, misselijkheid, braken, diarree, griep en accidenteel trauma (zoals verstuikte enkels), die de kwaliteit van het dagelijks leven kunnen beïnvloeden maar geen substantiële verstoring zullen vormen.
• Oorzaken van aangeboren afwijkingen; In andere gevallen moet medisch of wetenschappelijk oordeel bepalen of het melden van bijwerkingen passend is. Sommige belangrijke medische gebeurtenissen zijn bijvoorbeeld niet onmiddellijk levensbedreigend en leiden tot overlijden of ziekenhuisopname, maar kunnen wel schade toebrengen aan proefpersonen of medicijnen of chirurgische ingrepen vereisen om de hierboven genoemde ernstige bijwerkingen te voorkomen. Deze voorvallen moeten ook als ernstige bijwerkingen worden beschouwd, zoals invasieve of kwaadaardige kanker, allergische bronchospasmen die nauwlettend toezicht op de eerste hulp of thuis vereisen, hematologische cachexie of convulsies die niet resulteren in ziekenhuisopname, drugsverslaving of drugsmisbruik.

9.2 Bijwerkingen op geneesmiddelen Definitie: Verwijst naar schadelijke reacties die optreden bij normaal gebruik en dosering van gekwalificeerde geneesmiddelen en die niets te maken hebben met het doel van medicatie.

Causale beoordelingsindicatoren voor het beoordelen van bijwerkingen:

Item 1: Is er een redelijke volgorde tussen het moment van starten van de medicatie en het moment waarop het vermoeden ontstaat? Item 2: Of de vermoedelijke bijwerking overeenkomt met het bekende type bijwerking van het geneesmiddel; Item 3: Of de vermoedelijke bijwerking kan worden verklaard door de pathologische toestand van de patiënt, gelijktijdige medicatie, gelijktijdige therapieën of eerdere therapieën; Punt 4: Na het stoppen van het geneesmiddel of het verlagen van de dosis, of de vermoedelijke bijwerkingen zijn verminderd of verdwenen; Item 5: Of dezelfde reactie opnieuw optreedt na opnieuw gebruik van het vermoedelijke medicijn.

Oordeelscriteria voor causaliteit: Oordeel gebaseerd op de volgorde van de bovenstaande vijf oordeelsindicatoren.

Het is aan de onderzoeker om mogelijke associaties tussen bijwerkingen, proefgeneesmiddelen en gelijktijdige medicatie te evalueren volgens de onderstaande tabel.

Oorzaak- en gevolgbeoordelingstabel voor bijwerkingen

kritisch resultaat Beoordelingsindex Project 1 Project 2 Project 3 Item 4 Item 5 Zeker gerelateerd + + - + + waarschijnlijk gerelateerd + + - + ? kan relevant zijn + + ± ± ? verdacht + - ± ± ? Onmogelijk gerelateerd + - + - -

Uitleg: + Bevestiging, - Ontkenning, ± Moeilijk te bevestigen of te ontkennen,? De situatie is onbekend.

1. Bepaal op basis van de bovenstaande tabel het verband tussen de volgende bijwerkingen van graad 5 en het geneesmiddel.

( 1 ) Absoluut gerelateerd, ( 2 ) Waarschijnlijk gerelateerd, ( 3 ) Mogelijk gerelateerd, ( 4 ) Verdacht, ( 5 ) Onmogelijk gerelateerd.

2. De incidentie van bijwerkingen wordt berekend met behulp van het totale aantal van 1 + 2 + 3 + 4 gevallen als teller, en alle geselecteerde gevallen die kunnen worden beoordeeld op bijwerkingen als de noemer.

9.3 Bij registratie van bijwerkingen op basis van uitgebreide overweging van comorbiditeiten en gelijktijdige medicatie moet hun relevantie voor het experiment worden geëvalueerd. De relevantie van het medicijn en gedetailleerd gedocumenteerd door de arts.

Als er een bijwerking wordt ontdekt, kan de waarnemende arts op basis van de aandoening beslissen of de observatie moet worden beëindigd. Gevallen van stopzetting van het geneesmiddel vanwege bijwerkingen moeten worden opgevolgd en onderzocht, en de resultaten moeten in detail worden vastgelegd. Als er tijdens of na de behandeling een afwijking optreedt in de veiligheidstestindicatoren (bloed, urine, ontlastingsroutine, elektrocardiogram, leverfunctie, nierfunctie), moet het bijwerkingenformulier tijdig worden ingevuld, op een geschikt moment worden beoordeeld en gecommuniceerd. met het onderwerp Er zal een uitgebreide analyse worden uitgevoerd over het ontstaan, de behandeling, enz. om te bepalen of deze verband houdt met het experimentele medicijn.

9.4 Omgaan met ernstige bijwerkingen Voor alle ernstige bijwerkingen die tijdens de proef optreden (waaronder gebeurtenissen die ziekenhuisopname vereisen, langdurige ziekenhuisopname, invaliditeit, die het werkvermogen aantasten, leven of dood in gevaar brengen, aangeboren misvormingen veroorzaken, enz.) tijdens de klinische proef, moet de onderzoeker zal onmiddellijk reageren op het verzoek van de patiënt. Naast het nemen van noodmaatregelen moet de proefpersoon zich ook onmiddellijk melden bij de ethische commissie van de National Drug Clinical Trial Institution van het Shandong University Qilu Hospital en de hoofdonderzoekseenheid Tianjin Tasly Co., Ltd., de eenheid die verantwoordelijk is voor het onderzoek. De inhoud van het rapport over ernstige bijwerkingen moet het volgende omvatten: naam van de patiënt, willekeurig getal, duur van de deelname aan het onderzoek, start- en stopdatum van ernstige bijwerkingen, maximale intensiteit van ernstige bijwerkingen, mogelijke relatie tussen ernstige bijwerkingen en onderzoeksgeneesmiddelen, vanwege ernstige bijwerking. Of de bijwerking een verandering vereiste van het onderzoeksgeneesmiddel, de behandeling die aan de patiënt werd gegeven als gevolg van de ernstige bijwerking, gelijktijdige medicatie als de ernstige bijwerking zich voordeed, en de uitkomst van de ernstige bijwerking.

10. Gegevensbeheer en statistische analyse 10.1 Gegevensbeheer

1. Database opzetten: De databeheerder zet een EXCEL-database op op basis van het onderzoeksplan en CRF, en zet logische verificatie op volgens het dataverificatieplan (DVP). Vrijgave voor gebruik na het behalen van de test.
2. Gegevensinvoer: Gegevensinvoerpersoneel voert onafhankelijke dubbele invoer en dubbele controles uit. Inconsistente resultaten worden item voor item gecontroleerd en gecorrigeerd aan de hand van het CRF totdat de resultaten volledig consistent zijn.
3. Vragen en antwoorden over gegevens: Nadat de gegevensinvoer is voltooid, voert de gegevensbeheerder een screening van vragen uit volgens het handmatige verificatieplan van DVP, geeft hij toegang tot de database voor onderzoekers en beantwoordt hij vragen op afstand. De databeheerder reageert op vragen en kan indien nodig opnieuw vragen stellen totdat de gegevens ‘schoon’ zijn.
4. Databasevergrendeling: Nadat de hoofdonderzoeker, statistische analisten en datamanagers gezamenlijk het "database lock record" hebben ondertekend, vergrendelt de databeheerder de database.
5. Database-indiening: De gegevensbeheerder dient de database in bij de statisticus.

10.2 Statistische analysegegevensset

1. Volledige analyseset (FAS): een set van alle willekeurig ingeschreven gevallen die het onderzoeksgeneesmiddel minstens één keer hebben gebruikt.
2. Per-protocolset (PPS): Het is een dataset die is gegenereerd door proefpersonen die volledig voldoen aan het onderzoeksprotocol. De naleving omvat de ontvangen behandeling, de beschikbaarheid van primaire eindpuntmetingen en geen grote impact op het onderzoeksprotocol. Overtreding etc. PPS-analyse werd gebruikt voor de primaire uitkomstmaat voor de werkzaamheid.
3. Veiligheidsgegevensset (SS): feitelijke gegevens die ten minste één behandeling hebben ondergaan en die veiligheidsindicatorrecords na de behandeling bevatten. De incidentie van bijwerkingen was gebaseerd op het aantal SS-gevallen als noemer.

10.3Statistische methoden 9.3.1 Analyse van de subjectverdeling

1. Maak een lijst van het aantal geselecteerde proefpersonen en voltooide de proef, en bepaal drie sets analysegegevens (FAS, PPS, SS).
2. Voer een classificatieanalyse uit over de redenen om niet deel te nemen aan PPS en bereken het aantal onderwerpen in verschillende categorieën.
3. Maak een gedetailleerde lijst van groepsclassificaties, inclusief de redenen waarom ze niet zijn opgenomen in PPS/FAS/SS.
4. Teken een stroomschema van de onderwerpverdeling. 10.3.2 Demografische gegevens en basislijnanalyse

Beschrijvende statistieken Demografische informatie en andere karakteristieke basiswaarden:

1. Bereken het aantal gevallen, gemiddelde, standaardafwijking, 95%CI, minimum- en maximumwaarden voor continue variabelen.
2. Berekeningsfrequentie en samenstellingsverhouding van tel- en cijfergegevens.
3. Inferentiële statistische resultaten (P-waarden) worden weergegeven als beschrijvende resultaten. 10.3.3 Medicatienaleving en gelijktijdige medicatieanalyse

1. Bereken het percentage proefpersonen met een medicatietrouw tussen 80% en 120%, en gebruik de χ2-test of de exacte waarschijnlijkheidsmethode van Fisher om de verschillen tussen groepen te vergelijken.
2. Blootstelling aan medicijnen, gebruik de t-test om verschillen tussen groepen te vergelijken.
3. Bereken het percentage proefpersonen met gecombineerde medicijnen en gebruik de χ2-test of de exacte waarschijnlijkheidsmethode van Fisher om de verschillen tussen groepen te vergelijken.

10.3.4 Werkzaamheidsanalyse (1) Analyse van de belangrijkste werkzaamheidsindicatoren FR gemeten door middel van echografie na 6 maanden en de basislijn tussen de twee groepen werd vergeleken met behulp van de t-test.

(2) Analyse van secundaire werkzaamheidsindicatoren FR gemeten door middel van echografie na 2 maanden en 4 maanden en de basislijn werd vergeleken tussen de twee groepen met behulp van de t-test;

• Voor het aantal angina-aanvallen per week werd de t-test gebruikt om de verschillen tussen groepen te vergelijken;

  • Voor het tijdstip van optreden van angina pectoris in de inspanningstest werd de t-test gebruikt om de verschillen tussen groepen te vergelijken;

    • Het tijdstip waarop ischemische ST-segment neerwaartse verschuiving optreedt in de inspanningstest, en de t-test wordt gebruikt om de verschillen tussen groepen te vergelijken; 10.3.5 Beveiligingsanalyse (1) Bereken de incidentie van bijwerkingen/reacties, ernstige bijwerkingen/reacties en bijwerkingen/reacties die tot uitval leiden.

      (2) Geef een gedetailleerde lijst op van gevallen van verschillende bijwerkingen/reacties, ernstige bijwerkingen/reacties en bijwerkingen die tot uitval leiden.

      (3) Maak een lijst van de kruistabellen van laboratoriumtests en elektrocardiogrammen voor en na medicatie.

      (4) Beschrijvende statistieken van veranderingen ten opzichte van de basislijn in laboratoriumonderzoeken, elektrocardiogrammen en vitale functies, en feitelijk gemeten waarden.

      (5) Maak een gedetailleerde lijst van abnormale waarden in laboratoriumtests, elektrocardiogrammen en lichamelijke onderzoeken.

10.3.6Statistische software

1. Analyse met behulp van S PSS-software.
2. Alle statistische tests maken gebruik van tweezijdige tests, en een P-waarde kleiner dan of gelijk aan 0,05 wordt als statistisch significant beschouwd.
3. Gedetailleerde statistische methoden zullen worden verstrekt in het statistische analyseplan.