Intervenção microvascular de angina com pílula gotejadora composta de Danshen (MAIDS) (MAIDS)

1. Antecedentes da pesquisa A doença microvascular coronariana (DMV) é uma síndrome clínica que se refere à evidência laboratorial de angina de esforço ou isquemia miocárdica causada por anormalidades estruturais e/ou funcionais de arteríolas pré-coronárias e arteríolas sob a influência de múltiplos fatores patogênicos. Os principais sintomas dos pacientes com doença microvascular coronariana são crises de dor torácica relacionadas ao esforço. É difícil distinguir pacientes com doença microvascular coronariana de pacientes com estenose coronariana grave apenas com base nos sintomas. No entanto, as seguintes características clínicas sugerem que os pacientes apresentam doença microvascular coronariana. É mais provável. Em primeiro lugar, é mais comum em mulheres, representando cerca de 56%-79% dos pacientes com doença microvascular coronária. No entanto, a maioria das pacientes do sexo feminino com doença microvascular coronariana apresenta os primeiros sintomas após a menopausa, o que não é diferente das pacientes com doença coronariana tradicional. Em segundo lugar, a maioria dos sintomas é induzida pelo esforço, mas não é incomum ter pacientes com dor torácica silenciosa. Há menos pacientes com doença microvascular coronariana que simplesmente apresentam dor torácica silenciosa. A dilatação coronária prejudicada, o aumento da estimulação simpática e da sensibilidade e a constrição coronária mediada pelo exercício podem levar ao desenvolvimento de disfunção microvascular coronária e à redução da reserva de fluxo coronário. As crises recorrentes de angina de peito a longo prazo afetam a qualidade de vida do paciente. Pacientes com reserva de fluxo sanguíneo coronariano ou reserva de perfusão miocárdica significativamente reduzida, especialmente pacientes do sexo feminino, podem ter maior incidência de eventos cardiovasculares adversos.

   Em relação ao tratamento medicamentoso, atualmente são recomendados métodos tradicionais de tratamento anti-isquêmico, incluindo β-bloqueadores, antagonistas de íons cálcio e nitratos. Se os sintomas persistirem, outros medicamentos incluem inibidores da enzima conversora de angiotensina, estatinas, ivabradina, ranolazina e medicamentos estrogênicos. No entanto, não existe tratamento clínico medicamentoso específico. Estudos básicos e clínicos da pílula de gotejamento Danshen da medicina tradicional chinesa descobriram que ela pode melhorar a função endotelial vascular e aliviar a angina de peito, e é amplamente utilizada na prática clínica. No entanto, o seu efeito na função de reserva coronária e na angina de peito na doença microvascular coronária necessita de mais investigação clínica para ser confirmado.

2. Medicamento do estudo O principal medicamento estudado neste estudo é o composto Danshen Dripping Pill. Compound Danshen Dripping Pills (Compound Danshen Dripping Pills, produzido pela Tasly Holding Group Co., Ltd.) é uma preparação composta da medicina tradicional chinesa composta por Salvia miltiorrhiza, Panax notoginseng e Borneol. Em 1994, foi aprovado como medicamento para o tratamento de doenças coronárias e angina de peito. Possui boa eficácia clínica e possui características de início rápido, baixa toxicidade, pequenas reações adversas e alta segurança.

Os ingredientes ativos das pílulas gotejantes compostas de Danshen são ácidos fenólicos solúveis em água, como sálvia miltiorrhiza e saponinas Panax notoginseng. Durante o processo de preparação, são adicionados borneol e materiais auxiliares, e uma dispersão sólida altamente dispersa é feita através de um processo específico. Os princípios ativos do medicamento possuem alta pureza, são dispersos uniformemente e podem ser rapidamente absorvidos pela membrana mucosa. Os comprimidos gotejantes têm um bom efeito de dispersão sólida. O princípio é fundir os ingredientes e a matriz do medicamento em uma solução sólida, e os ingredientes ativos do medicamento estão no estado molecular ou em forma extremamente fina. O estado cristalino é disperso de maneira altamente uniforme na matriz, com rápida dissolução do medicamento e maior biodisponibilidade. Pode ser tomado por via sublingual e pode aliviar rapidamente a angina de peito e o aperto no peito.

Composto Danshen Dripping Pill alcançou um método de controle de qualidade de processo completo, desde materiais medicinais, intermediários até preparações (GAP-GEP-GMP) por meio do sistema de controle de qualidade de impressão digital multifatorial de preparações orais compostas de medicina chinesa, melhorando ainda mais a qualidade do processo completo sistema de controle de Compound Danshen Dripping Pill, depois de testar e analisar quase 200 lotes de Compound Salvia Miltiorrhizae Droping Pills Extract e Compound Salvia Miltiorrhizae Dropping Pills, a similaridade é superior a 90%, e a qualidade dos produtos é estável entre os lotes. Foi confirmado através do estudo toxicológico da Pílula Gotejadora Composto Danshen e do uso clínico de centenas de milhões de pessoas: não tem toxicidade, poucas reações adversas e é seguro e confiável para uso a longo prazo.

Como um medicamento patenteado chinês para o tratamento da angina de peito estável, o Compound Danshen Dripping Pill está incluído na Categoria A do Catálogo Nacional de Medicamentos Essenciais de 2018 e no Catálogo Nacional de Medicamentos de Seguro Médico Básico, Seguro de Acidentes de Trabalho e Seguro de Maternidade de 2019. Sob o nome de "Compound Danshen Dripping Pill", foi incluído em mais de 20 diretrizes ou consensos médicos nacionais, 15 dos quais envolvem o campo cardiovascular, incluindo "Diretrizes para Medicação Racional em Doença Cardíaca Coronariana (2ª Edição)", " Medicação miocárdica aguda "Diretrizes para o diagnóstico e tratamento de infarto pela medicina tradicional chinesa e ocidental integrada", "Recomendações de especialistas chineses sobre a aplicação clínica da pílula gotejadora composta de Danshen", "Consenso de especialistas sobre o diagnóstico e tratamento da aterosclerose por chineses tradicionais integrados e Medicina Ocidental", etc.

Em termos de pesquisa internacional baseada em evidências, foram utilizados estudos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, de grandes amostras, e 1.004 pacientes foram incluídos em estudos clínicos de fase III em 127 centros em 9 países/regiões ao redor do mundo, indicando que o FDA dos EUA-Fase III Os principais indicadores de eficácia clínica: aumentar significativamente o tempo de exercício do paciente e melhorar a tolerância ao exercício. Comparado com o aumento do tempo de tolerância ao oxigênio do exercício de medicamentos similares, o Compound Danshen Dripping Pill tem vantagens óbvias. Indicadores secundários de eficácia: reduzem efetivamente o número de crises de angina por semana e reduzem significativamente a dosagem semanal de nitroglicerina.

Em termos de pesquisa nacional baseada em evidências: 1.011 estudos sobre Compound Danshen Dripping Pill para o tratamento de angina estável, 16 meta-análises, com um total de inscrições de mais de 100.000 pessoas; 137 estudos sobre o tratamento do período peri-ICP/trombólise, o número total de participantes ultrapassa 10.000; existem 36 estudos sobre a pílula gotejadora composta Danshen, melhorando os distúrbios da microcirculação coronária, preenchendo a lacuna no tratamento da medicina ocidental.

Estudo sistemático do composto Danshen Dripping Pill combinado com a medicina ocidental no tratamento da angina de peito por doença coronariana: foram incluídos 21 artigos, com um número total de casos de 2.229. O composto Danshen Dripping Pill combinado com a medicina ocidental pode beneficiar pacientes com angina de peito por doença coronariana, especialmente na melhora dos sintomas clínicos e do eletrocardiograma. Tem efeitos notáveis ​​no estado isquêmico e na regulação dos níveis de colesterol.

Uma meta-análise baseada nos bancos de dados PubMed, EMBASE, CNKI e Wanfang estudou a eficácia da aspirina combinada com o composto Danshen Dripping Pill no tratamento de doenças coronarianas. A análise incluiu 14 ensaios clínicos randomizados com um total de 1.367 pacientes. Os resultados mostraram que a combinação Em comparação com a aspirina isoladamente, o medicamento pode alcançar efeitos terapêuticos mais significativos no alívio dos sintomas da angina de peito e na redução dos lipídios no sangue. Lu Yuhong et al. dividiram aleatoriamente 128 pacientes com doença coronariana em grupos. O grupo de controle tomou aspirina oral com base no tratamento convencional, e o grupo de observação tomou Danshen Dropping Pills com base no tratamento convencional. Após 2 meses, a taxa clínica efetiva total dos pacientes do grupo de observação foi significativamente maior que a do grupo controle. Em comparação com antes do tratamento, a taxa máxima de agregação plaquetária e os níveis de tromboxano B2) dos dois grupos de pacientes foram significativamente reduzidos, e a diminuição no grupo de observação foi mais óbvia do que no grupo de controle. As "Diretrizes para o Diagnóstico e Tratamento da Medicina Tradicional Chinesa e Ocidental Integrada no Infarto Agudo do Miocárdio", lideradas pelos Acadêmicos Chen Keji, Acadêmico Ge Junbo e Professor Zhang Minzhou, foram formuladas em conjunto com especialistas nas áreas da medicina tradicional chinesa, Medicina ocidental, medicina tradicional chinesa e ocidental integrada e metodologia em todo o país. A diretriz afirma claramente que a pílula gotejadora Compound Danshen é recomendada para o tratamento do infarto agudo do miocárdio. O nível de recomendação é o mais alto da diretriz. A pílula gotejante composta Danshen pode aliviar a dor no peito, reduzir o risco de morte cardíaca do paciente e melhorar a função cardíaca do paciente. e o papel da qualidade de vida.

3. Objetivo da pesquisa Um estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e multicêntrico de Composto Danshen Dripping Pill e controle em branco foi conduzido em pacientes com angina de peito microvascular.

4. desenho da pesquisa 4.1 Título e registro do estudo O nome chinês deste projeto é: Intervenção Microvascular de Angina com Composto Danshen Dripping Pill. Nome em inglês: Intervenção Microvascular de Angina com Composto Danshen Dripping Pill. Referido como Estudo MAIDS.

4.2 Desenho da pesquisa: estudo clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado em paralelo com placebo.

4. 3 regimes de dosagem (simulação única duplo-cega)

1. Grupo placebo: Placebo (a aparência é a mesma da Compound Danshen Dripping Pill, ingrediente principal: amido. Unidade de produção: Tianjin Tasly Co., Ltd.), tomado por via oral após as refeições, 3 vezes ao dia, 20 comprimidos de cada vez.
2. Grupo de tratamento: Composto Danshen Dripping Pill (Tianjin Tasly Co., Ltd.), tomado por via oral após as refeições, 3 vezes ao dia, 20 comprimidos de cada vez.

Nota: O número do lote na embalagem do medicamento é unificado como “161299”. 5. Objetos de pesquisa 5.1 Origem dos pacientes: pacientes com dor torácica que não apresentavam estenose arterial coronariana óbvia na angiografia coronariana ou exame de tomografia computadorizada coronariana foram internados nos ambulatórios e enfermarias do hospital.

5.2 Critérios de seleção _

1. Com sintomas típicos de angina de esforço;
2. AngioTC ou angiografia coronária com artéria coronária normal ou estenose <50%, ou estenose coronária residual <50% após revascularização;
3. O desvio isquêmico descendente do segmento ST é encontrado no eletrocardiograma em repouso ou durante o esforço físico (deslocamento horizontal ou descendente atrás do ponto J >0,1mv, com duração de 0,08s);
4. Ultrassonografia transtorácica antes e após injeção intravenosa de adenosina para verificar o teste de reserva de fluxo sanguíneo da artéria coronária descendente anterior CFR <2,5;
5. O paciente concordou em participar deste estudo. 5.3 Critérios de exclusão (1) Idade inferior a 30 anos ou superior a 75 anos; (2) Ter histórico de endarterectomia carotídea ou implantação de stent e ter histórico de acidente vascular cerebral; (3) Miocardite, doença pericárdica, doença valvar e cardiomiopatia; (4) Diabetes de difícil controle (glicemia de jejum >7,0 mmol/L); ( 5 ) Hipertensão arterial incontrolável (PAS>150 mmHg e/ou PAD>90 mmHg); (6) Hipercolesterolemia familiar; (7) arterite de Takayasu; (8) Grávidas ou lactantes, ou que pretendem ter um filho dentro de um ano, ou que não tenham tomado medidas contraceptivas eficazes durante a idade fértil; ( 9 ) Função hepática anormal (nível sérico de GPT excede 3,0 vezes o limite superior do valor normal) ou função renal anormal (nível sérico de creatinina excede 2 mg/dl); ( 10 ) Outras doenças respiratórias, digestivas, sanguíneas, infecciosas, imunológicas, endócrinas, neuropsiquiátricas, tumorais clinicamente significativas, etc., que podem causar sério perigo aos pacientes; (11) Tome abridores de canais K e preparações da medicina tradicional chinesa que ativam a circulação sanguínea e removem a estase sanguínea para melhorar a microcirculação; (12) Alérgicos à injeção intra-arterial de meios de contraste, sangue e hemoderivados; (13) Pacientes que participam de outros estudos clínicos.

6. Métodos de pesquisa 6.1 Tamanho da amostra Os medicamentos experimentais e os medicamentos de controle neste ensaio clínico serão selecionados de acordo com o número de casos na proporção de 1:1. 100 pacientes foram inscritos no experimento preliminar.

6.2 Agrupamento aleatório O método de randomização adota o método de randomização central. O sistema central de randomização utiliza o software DAS2.1.1 para gerar números aleatórios (00 1 -100) e números de embalagens de medicamentos (B ZH001-100). Os números aleatórios e os números das embalagens dos medicamentos são separados no sistema. O pesquisador passa o Apply ao sistema para obter o número da embalagem do medicamento do sujeito. O número aleatório e o número da embalagem do medicamento do mesmo sujeito são diferentes, mas seus planos de tratamento correspondentes são consistentes dentro do sistema.

6.3 Processo de pesquisa Após assinar o termo de consentimento livre e esclarecido, os pacientes selecionados foram divididos no grupo de tratamento Compound Danshen Dripping Pill e no grupo placebo de acordo com um método aleatório, duplo-cego e controlado por placebo. Dosagem da pílula gotejadora composta Danshen ou placebo: 3 vezes ao dia, 20 comprimidos de cada vez, por um total de 6 meses. As visitas de acompanhamento foram realizadas a cada 2 meses e o período de acompanhamento foi de 6 meses no total.

6.4 Fase de Triagem

1. Exame CTA ou CAG: O exame angiográfico ou angiográfico da artéria coronária mostra que as artérias coronárias estão normais ou estenóticas <50%, e o vasoespasmo epicárdico coronariano é excluído;
2. Eletrocardiograma: teste ergométrico em repouso ou ergométrico mostra deslocamento isquêmico descendente do segmento ST, deslocamento horizontal ou descendente atrás do ponto J >0,1mv, com duração de 0,08s.
3. Exames laboratoriais: Jejum por mais de 6 horas, rotina de sangue, rotina de urina, glicemia de jejum, alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, troponina, creatina fosfoquinase sérica, nitrogênio ureico, creatinina, colesterol total plasmático, triglicerídeos, hipoglicemia Os dados existentes sobre lipoproteína de densidade colesterol, colesterol de lipoproteína de alta densidade, proteína C reativa de alta sensibilidade e tempo de protrombina durante a fase de triagem não podem mais ser revisados.
4. Ecocardiograma:

Após a assinatura do termo de consentimento informado, serão realizadas as seguintes inspeções: Consulte o Apêndice 1 para métodos de inspeção.

1. Exame ultrassonográfico de rotina: imagens dinâmicas bidimensionais do eixo longo paraesternal do ventrículo esquerdo, apical quatro câmaras, apical duas câmaras, eixo longo apical e nível do ápice do ventrículo esquerdo, nível do músculo papilar e seções do eixo curto ao nível da valva mitral. Ao mesmo tempo, o Doppler de onda de pulso foi utilizado para obter o espectro de fluxo sanguíneo do orifício diastólico da válvula mitral, e o Doppler tecidual foi usado para obter o espectro de movimento do anel da válvula mitral. Consulte o Apêndice 1 para obter detalhes.
2. Teste de adenosina com contraste acústico: primeiro, observe a artéria coronária descendente anterior esquerda distal sob orientação de Doppler colorido, meça a velocidade do fluxo sanguíneo com ultrassom Doppler pulsado e, em seguida, administre o agente de contraste SonoVue (adicione 8,5 ml de solução salina estéril a um frasco) injeção em bolus, seguido pela injeção lenta de 5 ml de solução salina normal durante 20 segundos e medição da velocidade do fluxo sanguíneo da artéria coronária descendente anterior esquerda distal novamente. Por fim, adenosina 140 µg.kg -1 minuto -1 foi administrado por 6 minutos por injeção intravenosa contínua em microbomba. Durante o processo de injeção, a velocidade do fluxo sanguíneo coronário foi monitorada. A ultrassonografia Doppler de pulso mediu a velocidade máxima do fluxo sanguíneo coronariano na artéria descendente anterior esquerda distal. Isso poderia ser repetido ao mesmo tempo. O contraste acústico melhora os sinais espectrais.
3. O teste de adenosina registra simultaneamente um eletrocardiograma de 12 derivações.
4. Depois de registrar o fluxo sanguíneo coronário no exame de ultrassom com contraste, as seções bidimensionais do eixo curto do eixo longo paraesternal do ventrículo esquerdo, coração apical de quatro câmaras, coração apical de duas câmaras, eixo longo apical e nível do ápice do ventrículo esquerdo , o nível do músculo papilar e o nível da válvula mitral foram registrados. imagens dinâmicas.

6.5 Fase de inscrição e acompanhamento

1. Agrupamento de casos 100 pacientes foram selecionados e divididos aleatoriamente em grupo Compound Danshen Dripping Pill e grupo controle, 50 casos cada. Composto Danshen Dripping Pill: 20 comprimidos, três vezes ao dia; Placebo: 20 comprimidos, três vezes ao dia.
2. Observação de acompanhamento As observações de acompanhamento foram realizadas 2 meses, 4 meses e 6 meses após a inclusão, incluindo condições clínicas, exames laboratoriais e exames de ultrassom. Avaliação de segurança.

7. Avaliação da eficácia 7.1 Principais indicadores de observação Diferença na reserva de fluxo coronário descendente anterior esquerdo (CFR) medida por ultrassonografia aos 6 meses em comparação com o valor basal.

7.2 Indicadores secundários de observação

1. Diferença na reserva de fluxo coronário descendente anterior esquerdo (CFR) medida por ultrassom aos 2 meses e 4 meses em comparação com o valor basal.
2. Número de crises de angina por semana;
3. O momento em que ocorre a angina de peito no teste de esforço; 4) Momento em que ocorre depressão isquêmica do segmento ST durante o teste ergométrico.

8. Avaliação de segurança Incluindo reações adversas clínicas, indicadores laboratoriais, etc. 9. Observação e notificação de eventos adversos 9.1 Definição de eventos adversos Eventos adversos referem-se a qualquer evento médico adverso que ocorre a um paciente neste ensaio clínico a partir do momento em que o paciente assina o formulário de consentimento informado e é selecionado para participar do estudo até a última consulta de acompanhamento, independentemente de este evento estar causalmente relacionado aos medicamentos mencionados acima. .

NOTA: Uma reação adversa pode ser qualquer desconforto e sinais inconscientes (incluindo resultados anormais de exames laboratoriais), sintomas ou doenças (novas ou agravamento) relacionadas ao medicamento.

Os eventos que atendem à definição de eventos adversos incluem:

• Exacerbação de uma doença crónica ou intermitente existente, incluindo aumento da frequência e/ou intensidade.
• Uma doença que é recentemente detectada ou diagnosticada após a ingestão do medicamento experimental, mesmo que já estivesse presente antes do início do ensaio.
• Sinais, sintomas ou sequelas clínicas suspeitas de serem causadas por uma interação.
• Sinais, sintomas ou sequelas clínicas causadas por suspeita de overdose do medicamento experimental ou medicação concomitante (a overdose em si não é um evento adverso/evento adverso grave).
• A “falta de eficácia” ou “falha em atingir o efeito farmacológico esperado” em si não é relatada como um evento adverso ou evento adverso grave. No entanto, sinais, sintomas e/ou sequelas clínicas devido à falta de eficácia também serão relatados como eventos adversos ou eventos adversos graves se atenderem à definição de evento adverso ou evento adverso grave.

Os eventos que não atendem à definição de evento adverso incluem:

• Procedimento médico ou cirúrgico (por exemplo, endoscopia, apendicectomia); o evento que antecede o procedimento é um evento adverso.
• Situações em que não ocorreriam eventos médicos adversos (previdência social e/ou facilitação de admissão).

• Não houve agravamento de doenças ou condições pré-existentes que estavam presentes ou detectadas no início do ensaio, apenas flutuações esperadas no dia a dia.

  • doença em estudo ou a progressão, sinais ou sintomas esperados da doença em estudo. A menos que a situação seja mais grave do que o esperado.

Definição de evento adverso grave “evento adverso grave” é um evento adverso que pode ocorrer em qualquer dose e irá:

• causar a morte;
• ameaçando a vida; Nota: "Ameaça à vida" significa que o sujeito está em perigo de morte quando o evento ocorre, não que a morte pudesse teoricamente ocorrer se o evento fosse mais sério.
• Requer internação ou internação prolongada; Nota: Normalmente, a hospitalização refere-se a um sujeito que permanece no hospital ou na sala de emergência (geralmente pelo menos durante a noite) para receber observação e/ou tratamento que não pode ser concluído no consultório médico ou no ambulatório. As complicações que ocorrem durante a hospitalização são consideradas eventos adversos. Um evento é classificado como evento adverso grave se a complicação prolongar a hospitalização ou atender aos critérios para qualquer outro evento adverso grave. Quando não for possível determinar se a “hospitalização” ocorreu ou foi necessária, será tratada como um evento adverso grave.

A hospitalização eletiva que não piora uma condição pré-existente em comparação com o valor basal não é um evento adverso.

• Causa incapacidade ou afeta a capacidade de trabalhar e viver; Nota: “Incapacidade” refere-se a uma deficiência substancial na capacidade de um indivíduo de levar uma vida normal. Não inclui desconfortos de pouco significado clínico, como dores de cabeça comuns, náuseas, vômitos, diarreia, gripe e traumas acidentais (como torção de tornozelo), que podem afetar a qualidade da vida diária, mas não constituirão uma perturbação substancial.
• Causa malformações congênitas; Noutros casos, o parecer médico ou científico deverá determinar se a notificação de eventos adversos é apropriada. Por exemplo, alguns eventos médicos importantes podem não ser imediatamente fatais, levando à morte ou hospitalização, mas podem prejudicar os indivíduos ou exigir intervenção medicamentosa ou cirúrgica para evitar os eventos adversos graves listados acima. Esses eventos também devem ser considerados eventos adversos graves, como câncer invasivo ou maligno, broncoespasmo alérgico que requer monitoramento rigoroso na sala de emergência ou em casa, caquexia hematológica ou convulsões que não resultam em hospitalização, dependência ou abuso de drogas.

9.2 Reações adversas a medicamentos Definição: Refere-se a reações prejudiciais que ocorrem sob uso e dosagem normais de medicamentos qualificados e não têm nada a ver com a finalidade do medicamento.

Indicadores de julgamento causal para julgamento de reação adversa:

Item 1: Existe uma sequência razoável entre o momento do início da medicação e o momento do surgimento da suspeita? Item 2: Se a reação adversa suspeita está de acordo com o tipo de reação adversa conhecida do medicamento; Item 3: Se a suspeita de reação adversa pode ser explicada pela condição patológica do paciente, medicamentos concomitantes, terapias concomitantes ou terapias anteriores; Item 4: Após interrupção do medicamento ou redução da dose, se as suspeitas de reações adversas diminuíram ou desapareceram; Item 5: Se a mesma reação reaparece após usar novamente o medicamento suspeito.

Critérios de julgamento de causalidade: Julgamento baseado na ordem dos cinco indicadores de julgamento acima.

Cabe ao investigador avaliar possíveis associações entre eventos adversos, medicamentos em estudo e medicamentos concomitantes conforme tabela abaixo.

Tabela de julgamento de causa e efeito de reação adversa

resultado crítico Índice de julgamento Projeto 1 Projeto 2 Projeto 3 Item 4 Item 5 Definitivamente relacionado + + - + + provavelmente relacionado + + - + ? pode ser relevante + + ± ± ? suspeito + - ± ± ? Impossivelmente relacionado + - + - -

Explicação: + Afirmação, - Negação, ± Difícil de afirmar ou negar,? A situação é desconhecida.

1. Com base na tabela acima, determine a relação entre os seguintes eventos adversos de grau 5 e o medicamento.

(1) Definitivamente relacionado, (2) Provavelmente relacionado, (3) Possivelmente relacionado, (4) Suspeito, (5) Impossivelmente relacionado.

2. A taxa de incidência de reações adversas é calculada usando o número total de 1 + 2 + 3 + 4 casos como numerador e todos os casos selecionados que podem ser avaliados quanto a reações adversas como denominador.

9.3Registro de eventos adversos com base na consideração abrangente de comorbidades e medicamentos concomitantes, sua relevância para o experimento deve ser avaliada. A relevância do medicamento e documentada detalhadamente pelo médico.

Se um evento adverso for descoberto, o médico observador poderá decidir encerrar a observação com base na condição. Casos de descontinuação do medicamento devido a eventos adversos devem ser acompanhados e investigados, e os resultados devem ser registrados detalhadamente. Se ocorrer alguma anormalidade nos indicadores dos testes de segurança (sangue, urina, rotina de fezes, eletrocardiograma, função hepática, função renal) durante ou após o tratamento, o formulário de evento adverso deve ser preenchido em tempo hábil, revisado em momento apropriado e comunicado com o assunto Uma análise abrangente será realizada sobre o início, tratamento, etc. para determinar se está relacionado ao medicamento experimental.

9.4 Tratamento de eventos adversos graves Para quaisquer eventos adversos graves que ocorram durante o ensaio (incluindo eventos que requeiram hospitalização, hospitalização prolongada, incapacidade, afetando a capacidade para o trabalho, colocando em risco a vida ou a morte, causando malformações congênitas, etc.) durante o ensaio clínico, o pesquisador responderá imediatamente à solicitação do paciente. Além de tomar medidas de emergência, o sujeito também deve reportar imediatamente ao comitê de ética da Instituição Nacional de Ensaios Clínicos de Medicamentos do Hospital Qilu da Universidade de Shandong e à principal unidade de pesquisa Tianjin Tasly Co., Ltd., unidade responsável pela pesquisa. O conteúdo do relatório de eventos adversos graves deve incluir: nome do paciente, número aleatório, duração da participação no estudo, data de início e data de término dos eventos adversos graves, intensidade máxima de eventos adversos graves, possível relação entre eventos adversos graves e medicamentos do estudo, devido a grave Se o evento adverso exigiu uma mudança no medicamento do estudo, o tratamento dado ao paciente como resultado do evento adverso grave, medicamentos concomitantes se o evento adverso grave ocorreu e o resultado do evento adverso grave.

10. Gestão de dados e análise estatística 10.1Gestão de dados

1. Estabelecer banco de dados: O administrador de dados estabelece um banco de dados EXCEL com base no plano de pesquisa e CRF e configura a verificação lógica de acordo com o plano de verificação de dados (DVP). Liberar para uso após passar no teste.
2. Entrada de dados: O pessoal de entrada de dados realiza entradas duplas e verificações duplas independentes. Resultados inconsistentes serão verificados e corrigidos item por item em relação ao CRF até que os resultados sejam completamente consistentes.
3. Perguntas e respostas de dados: Após a conclusão da entrada de dados, o administrador de dados realiza a triagem de perguntas de acordo com o plano de verificação manual do DVP, abre o acesso ao banco de dados aos pesquisadores e responde às perguntas remotamente. O administrador de dados responde às perguntas e pode emitir perguntas novamente, se necessário, até que os dados estejam “limpos”.
4. Bloqueio de banco de dados: Após o pesquisador principal, analistas estatísticos e gerentes de dados assinarem conjuntamente o “registro de bloqueio de banco de dados”, o administrador de dados bloqueia o banco de dados.
5. Envio do banco de dados: O administrador de dados envia o banco de dados ao estatístico.

10.2 Conjunto de dados de análise estatística

1. Conjunto completo de análise (FAS): um conjunto de todos os casos inscritos aleatoriamente que usaram o medicamento do estudo pelo menos uma vez.
2. Conjunto por protocolo (PPS): É um conjunto de dados gerado por sujeitos que estão totalmente em conformidade com o protocolo do estudo. A conformidade inclui o tratamento recebido, a disponibilidade da medição do desfecho primário e nenhum impacto importante no protocolo do estudo. Violação, etc. A análise PPS foi usada para a medida do resultado primário de eficácia.
3. Conjunto de Dados de Segurança (SS): Dados reais que receberam pelo menos um tratamento e possuíam registros de indicadores de segurança pós-tratamento. A incidência de reações adversas foi baseada no número de casos de SS como denominador.

10.3 Métodos estatísticos 9.3.1 Análise de distribuição de assuntos

1. Liste o número de indivíduos selecionados e completaram o ensaio e determine três conjuntos de dados de análise (FAS, PPS, SS).
2. Realizar uma análise de classificação sobre os motivos de não ingresso no PPS e calcular o número de disciplinas nas diferentes categorias.
3. Faça uma lista detalhada das classificações dos grupos, incluindo os motivos da não inclusão no PPS/FAS/SS.
4. Desenhe um fluxograma de distribuição de assuntos. 10.3.2 Dados demográficos e análise de base

Estatísticas descritivas Informações demográficas e outros valores característicos de base:

1. Calcule o número de casos, média, desvio padrão, IC95%, valores mínimo e máximo para variáveis ​​contínuas.
2. Frequência de cálculo de dados de contagem e classificação e proporção de composição.
3. Os resultados estatísticos inferenciais (valores P) são listados como resultados descritivos. 10.3.3 Conformidade com a medicação e análise de medicação concomitante

1. Calcule a porcentagem de indivíduos com adesão à medicação na faixa de 80% a 120% e use o teste χ2 ou o método exato de probabilidade de Fisher para comparar as diferenças entre os grupos.
2. Exposição à medicação, use o teste t para comparar as diferenças entre os grupos.
3. Calcule a porcentagem de indivíduos com medicamentos combinados e use o teste χ2 ou o método exato de probabilidade de Fisher para comparar as diferenças entre os grupos.

10.3.4 Análise de eficácia (1) Análise dos principais indicadores de eficácia A FR medida por ultrassonografia aos 6 meses e a linha de base entre os dois grupos foi comparada usando o teste t.

(2) Análise dos indicadores secundários de eficácia FR medidos por ultrassom aos 2 meses e 4 meses e a linha de base foi comparada entre os dois grupos usando o teste t;

• Para o número de crises de angina por semana, foi utilizado o teste t para comparar as diferenças entre os grupos;

  • Para o tempo de ocorrência da angina de peito no teste ergométrico, foi utilizado o teste t para comparar as diferenças entre os grupos;

    • O momento em que ocorre o deslocamento isquêmico do segmento ST para baixo no teste ergométrico, e o teste t é usado para comparar as diferenças entre os grupos; 10.3.5 Análise de segurança (1) Calcular a incidência de eventos/reações adversas, eventos/reações adversas graves e eventos/reações adversas que levam ao abandono.

      (2) Listar uma lista detalhada de casos de vários eventos/reações adversas, eventos/reações adversas graves e eventos/reações adversas que levaram ao abandono.

      (3) Liste os cruzamentos de exames laboratoriais e eletrocardiogramas antes e depois da medicação.

      (4) Estatísticas descritivas de alterações desde a linha de base em exames laboratoriais, eletrocardiogramas e sinais vitais, e valores reais medidos.

      (5) Faça uma lista detalhada de valores anormais em exames laboratoriais, eletrocardiogramas e exames físicos.

10.3.6Software estatístico

1. Análise utilizando o software S PSS.
2. Todos os testes estatísticos adotam testes bilaterais, e um valor de P menor ou igual a 0,05 será considerado estatisticamente significativo.
3. Métodos estatísticos detalhados serão fornecidos no plano de análise estatística.