복합 단삼 점적제(MAIDS)를 이용한 미세혈관 협심증 중재 (MAIDS)

1. 연구 배경 관상동맥미세혈관질환(MVD)은 여러 병원성 요인의 영향으로 관상동맥 및 세동맥의 구조적 및/또는 기능적 이상으로 인해 발생하는 운동성 협심증 또는 심근 허혈의 실험실 증거를 의미하는 임상 증후군입니다. 관상동맥미세혈관질환 환자의 주요 증상은 운동으로 인한 흉통 발작이다. 증상만으로 관상동맥 미세혈관질환 환자와 중증 관상동맥 협착증 환자를 구별하는 것은 어렵습니다. 그러나 다음과 같은 임상적 특징은 환자가 관상동맥미세혈관질환을 가지고 있음을 시사한다. 그럴 가능성이 더 높습니다. 우선 관상동맥미세혈관질환 환자의 약 56~79%를 차지할 정도로 여성에게 더 흔하다. 그러나 관상동맥미세혈관질환을 앓고 있는 여성 환자의 대부분은 폐경 후 첫 증상이 나타나는데 이는 기존의 여성 관상동맥심장질환 환자와 다르지 않다. 둘째, 대부분의 증상은 운동에 의해 유발되지만, 소리 없는 흉통을 겪는 환자도 드물지 않습니다. 단순히 조용한 흉통만 호소하는 관상동맥미세혈관질환 환자는 더 적습니다. 관상동맥 확장 장애, 교감신경 자극 및 민감도 증가, 운동 매개 관상동맥 수축으로 인해 관상동맥 미세혈관 기능 장애가 발생하고 관상동맥 혈류량이 감소할 수 있습니다. 장기간 재발성 협심증 발작은 환자의 삶의 질에 영향을 미칩니다. 관상동맥 혈류 예비력이나 심근 관류 예비력이 현저히 감소한 환자, 특히 여성 환자의 경우 심혈관계 이상반응 발생률이 더 높을 수 있습니다.

   약물 치료와 관련하여 현재 β-차단제, 칼슘 이온 길항제 및 질산염을 포함한 전통적인 항허혈성 치료 방법이 권장됩니다. 증상이 지속되면 다른 약물에는 앤지오텐신 전환 효소 억제제, 스타틴, 이바브라딘, 라놀라진, 에스트로겐 약물이 포함됩니다. 그러나 특별한 임상 약물 치료법은 없습니다. 한약재인 단삼점적정(Danshen Dripping Pill)의 기초 및 임상 연구에서 혈관 내피 기능을 개선하고 협심증을 완화할 수 있는 것으로 밝혀져 임상 실습에 널리 사용되고 있습니다. 그러나 관상동맥 미세혈관 질환에서 관상동맥 예비 기능과 협심증에 미치는 영향을 확인하려면 추가 임상 연구가 필요합니다.

2. 연구 약물 본 연구에서 연구된 주요 약물은 복합단심드립정(Compound Danshen Dripping Pill)입니다. 복합단삼적정(Compound Danshen Dripping Pills, Tasly Holding Group Co., Ltd.에서 생산)은 단삼, 죽인삼, 보르네올로 구성된 복합 전통 한방 제제입니다. 1994년에는 관상동맥심장병과 협심증 치료제로 승인됐다. 임상적 효능이 좋으며 발병이 빠르고 독성이 낮으며 부작용이 적고 안전성이 높은 특징을 가지고 있습니다.

복합단삼점적환의 유효 성분은 단삼, 삼칠인삼 사포닌 등 수용성 페놀산입니다. 준비과정에서 보르네올과 보조재료를 첨가하고, 특정 공정을 거쳐 고분산도의 고체분산체가 만들어진다. 약물의 유효성분은 순도가 높고, 균일하게 분산되어 있으며, 점막을 통해 빠르게 흡수될 수 있습니다. 떨어지는 환약은 좋은 고체 분산 효과를 가지고 있습니다. 원리는 약물성분과 매트릭스를 고용체로 녹여 약물의 유효성분을 분자상태 또는 극히 미세한 형태로 만드는 것이다. 결정 상태는 매트릭스에 매우 균일하게 분산되어 있어 약물 용해가 빠르고 생체 이용률이 높습니다. 설하로 복용할 수 있으며 협심증과 가슴 답답함을 빠르게 완화할 수 있습니다.

복합 단삼 드립핑정은 복합 경구 한약 제제의 다단계 지문 품질 관리 시스템을 통해 의약 재료, 중간체, 제제(GAP-GEP-GMP)에서 전 공정 품질 관리 방법을 달성하여 전 공정 품질을 더욱 향상시켰습니다. 복합 Danshen Dripping Pill의 제어 시스템은 복합 Salvia Miltiorrhizae Dropping Pills 추출물 및 복합 Salvia Miltiorrhizae Dropping Pills의 약 200개 배치를 테스트하고 분석한 후 유사성이 90% 이상이며 배치 간 제품 품질이 안정적입니다. 단심약은 독성학 연구와 수억명의 임상 사용을 통해 독성이 없고 부작용이 적으며 장기간 사용하기에 안전하고 신뢰할 수 있는 것으로 확인되었습니다.

안정형 협심증 치료를 위한 중국 특허 의약품인 복합 단삼 점적제는 2018년 국가 필수 의약품 목록 및 2019년 국가 기본 의료 보험, 산재 보험 및 출산 보험 의약품 목록의 카테고리 A에 포함되어 있습니다. "화합물 단심약(Compound Danshen Dripping Pill)"이라는 이름으로 20개 이상의 국가 의료 지침이나 합의에 기록되었으며, 그 중 15개는 "관상동맥 심장 질환의 합리적 약물 치료 지침(제2판)"을 포함하여 심혈관 분야와 관련됩니다. 급성심근약 "중서의 통합을 통한 경색 진단 및 치료 지침", "복합 단삼 점적제의 임상 적용에 대한 중국 전문가 권장 사항", "통합 중국어를 통한 죽상동맥경화증 진단 및 치료에 대한 전문가 합의 서양의학' 등이다.

국제적인 근거 기반 연구에서는 대규모 표본, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 RCT 연구가 사용되었으며, 전 세계 9개 국가/지역 127개 센터에서 1,004명의 환자가 3상 임상 연구에 포함되어 있어 미국 FDA-Phase III 주요 임상 효능 지표: 환자의 운동 플랫 타임을 크게 늘리고 운동 내성을 향상시킵니다. 유사한 약물의 운동 산소 내성 증가 시간과 비교하여 복합 단삼 점적 환약은 분명한 장점을 가지고 있습니다. 2차 효능 지표: 주당 협심증 발작 횟수를 효과적으로 줄이고 주간 니트로글리세린 복용량을 크게 줄입니다.

국내 근거 기반 연구: 안정형 협심증 치료를 위한 복합 단삼 점적제에 대한 1011개 연구, 16개 메타 분석, 총 등록자 수 10만명 이상; PCI 주변/혈전용해 기간 치료에 관한 137개 연구, 총 참가자 수는 10,000명을 초과합니다. 관상 동맥 미세 순환 장애를 개선하여 서양 의학 치료의 공백을 메우는 복합 단삼 적하제에 대한 36개의 연구가 있습니다.

관상 동맥 심장 질환 협심증 치료에 대한 서양 의학과 복합 단삼 점적 환의 체계적 연구: 21개의 논문이 포함되어 총 사례 수는 2229건입니다. 서양의학과 결합한 복합 단삼점적정은 관상동맥심장병 협심증 환자에게 특히 임상 증상 및 심전도 개선에 도움이 될 수 있습니다. 허혈 상태와 콜레스테롤 수치 조절에 탁월한 효과가 있습니다.

PubMed, EMBASE, CNKI 및 Wanfang 데이터베이스를 기반으로 한 메타 분석에서는 관상동맥 심장 질환 치료에서 아스피린과 복합 Danshen Dripping Pill의 효능을 연구했습니다. 분석에는 총 1,367명의 환자를 대상으로 한 14개의 무작위 대조 시험이 포함되었습니다. 연구 결과, 아스피린 단독요법과 병용요법을 병행할 경우 협심증 증상 완화 및 혈중 지질 저하 측면에서 더욱 유의미한 치료 효과를 얻을 수 있는 것으로 나타났다. Lu Yuhonget al. 관상동맥질환 환자 128명을 무작위로 여러 그룹으로 나누었습니다. 대조군은 기존 치료법에 따라 경구용 아스피린을 복용하였고, 관찰군은 기존 치료법에 따라 단신낙하제(Danshen Dropping Pills)를 복용하였다. 2개월 후 관찰군 환자의 전체 임상적 유효율은 대조군에 비해 유의하게 높았다. 치료 전과 비교하면 두 환자군의 최대 혈소판 응집률과 트롬복산 B2) 수치가 유의하게 감소했으며, 대조군에 비해 관찰군의 감소가 더욱 뚜렷이 나타났다. Chen Keji 학자, Ge Junbo 학자, Zhang Minzhou 교수가 주도한 "급성 심근경색증에 대한 한의학과 서양의학 통합 진단 및 치료를 위한 지침"은 한의학 분야 전문가들과 협력하여 작성되었습니다. 서양의학, 한의학과 서양의학의 통합, 전국의 방법론. 가이드라인에는 급성심근경색증 치료에 단삼점적정(Compound Danshen Dripping Pill)을 권장한다고 명시되어 있다. 권고수준은 가이드라인 중 가장 높은 수준이다. 복합단삼방울정은 흉통을 완화하고 환자의 심장 사망 위험을 줄이며 환자의 심장 기능을 향상시킬 수 있습니다. 그리고 삶의 질의 역할.

3. 연구 목적 미세혈관 협심증 환자를 대상으로 복합 단삼 점적제와 공백 대조군에 대한 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 다기관 임상 연구가 수행되었습니다.

4. 연구 설계 4.1 연구 제목 및 등록 이 프로젝트의 중국어 이름은 다음과 같습니다: 복합 Danshen Dripping Pill을 이용한 미세혈관 협심증 중재. 영어 이름: 복합 Danshen Dripping Pill을 이용한 미세혈관 협심증 중재. MAIDS 연구라고 합니다.

4.2 연구 설계: 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 병행 대조, 다기관 임상 연구.

4. 3가지 투여 방법(이중맹검 단일 시뮬레이션)

1. 위약군 : 위약 (외형은 복합 단심적정과 동일, 주성분 : 전분. 생산단위 : 천진타슬리유한공사), 식후 경구 복용, 1일 3회, 1회 20정.
2. 치료군 : 복합단심적정(천진타슬리유한회사), 식후 경구복용, 1일 3회, 1회 20정.

참고: 의약품 포장의 배치 번호는 "161299"로 통일되어 있습니다. 5. 연구 대상 5.1 환자 출처: 관상동맥 조영술이나 관상동맥 CT 검사에서 뚜렷한 관상동맥 협착증이 없었으나 흉통이 있는 환자를 병원 외래 진료소 및 병동에 입원시켰다.

5.2선정기준 _

1. 운동성 협심증의 전형적인 증상이 있습니다.
2. 관상동맥이 정상이거나 협착증이 50% 미만이거나 혈관재개통 후 잔여 관상동맥 협착증이 50% 미만인 관상동맥 CTA 또는 혈관조영술;
3. ST 분절의 허혈성 하향 이동은 휴식 중 또는 운동 스트레스 중 심전도에서 발견됩니다(J 지점 >0.1mv 뒤에서 수평 또는 하향 경사 하향 이동, 0.08초 지속).
4. 전하행 관상동맥 혈류 예비 테스트 CFR <2.5를 확인하기 위해 정맥 내 아데노신 주사 전후의 경흉부 초음파;
5. 환자는 본 연구에 참여하기로 동의했습니다. 5.3 제외 기준 (1) 30세 미만 또는 75세 이상; (2) 경동맥 내막 절제술 또는 스텐트 이식 병력이 있고 뇌졸중 병력이 있습니다. (3) 심근염, 심낭 질환, 판막 질환 및 심근병증; (4) 조절이 어려운 당뇨병(공복 혈당 >7.0mmol/L); (5) 제어할 수 없는 고혈압(SBP>150mmHg 및/또는 DBP>90mmHg); (6) 가족성 고콜레스테롤혈증; (7) 타카야수 동맥염; (8) 임신 또는 수유 중인 사람, 1년 이내에 아이를 가질 예정인 사람, 또는 가임기 동안 효과적인 피임 조치를 취하지 않은 사람; (9) 간 기능 이상(혈청 GPT 수준이 정상 상한치의 3.0배 초과) 또는 신장 기능 이상(혈청 크레아티닌 수준 2mg/dl 초과); (10) 기타 임상적으로 중요한 호흡기 질환, 소화기 질환, 혈액 질환, 감염 질환, 면역 질환, 내분비 질환, 신경 정신 질환, 종양 질환 등 환자에게 심각한 위험을 초래할 수 있는 질환 (11) 혈액 순환을 활성화하고 혈액 정체를 제거하여 미세 순환을 개선하는 K 채널 개방제와 전통 한약 제제를 복용하십시오. (12) 조영제, 혈액 및 혈액제제의 동맥내 주사에 알레르기가 있는 자; (13) 기타 임상시험에 참여하고 있는 환자.

6. 연구 방법 6.1 표본 크기 본 임상시험에 사용되는 실험약물과 대조약물은 사례수에 따라 1:1의 비율로 선정됩니다. 예비 실험에는 100명의 환자가 등록되었습니다.

6.2 무작위 그룹화 무작위화 방법은 중앙 무작위화 방법을 채택합니다. 중앙 무작위화 시스템은 DAS2.1.1 소프트웨어를 사용하여 난수(00 1 -100)와 약물 포장 번호(B ZH001-100)를 생성합니다. 난수와 약물 포장 번호는 시스템에서 분리됩니다. 연구원은 피험자의 약물 포장 번호를 얻기 위해 시스템에 적용을 통과합니다. 동일한 피험자의 난수와 약물 포장 번호는 다르지만 해당 치료 계획은 시스템 내에서 일관됩니다.

6.3 연구 과정 사전동의서에 서명한 후, 선정된 환자를 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 방법에 따라 복합 단심약 치료군과 위약군으로 나누었습니다. 복합 단삼 적하제 또는 위약의 투여량: 1일 3회, 1회 20정, 총 6개월. 추적방문은 2개월 간격으로 이루어졌으며, 추적기간은 총 6개월이었다.

6.4 스크리닝 단계

1. CTA 또는 CAG 검사: 관상동맥 CTA 또는 혈관조영술 검사에서 관상동맥이 정상이거나 협착 <50%이고 관상동맥심외막 혈관경련이 제외된 것으로 나타났습니다.
2. 심전도: 휴식 또는 운동 스트레스 테스트에서는 ST 세그먼트의 허혈성 하향 이동, J 지점 뒤의 수평 또는 하향 이동 >0.1mv, 0.08초 지속되는 것으로 나타났습니다.
3. 실험실 검사 : 6시간 이상 공복, 혈액 루틴, 소변 루틴, 공복 혈당, 알라닌 아미노트랜스퍼라제, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제, 트로포닌, 혈청 크레아틴포스포키나제, 요소질소, 크레아티닌, 혈장 총콜레스테롤, 중성지방, 저혈당 밀도지단백에 대한 기존 데이터 스크리닝 단계 중 콜레스테롤, 고밀도지단백 콜레스테롤, 고감도 C반응성 단백질, 프로트롬빈 시간은 더 이상 검토할 수 없습니다.
4. 심초음파:

사전 동의서에 서명한 후 다음 검사가 수행됩니다. 검사 방법은 부록 1을 참조하십시오.

1. 정기 초음파 검사: 좌심실 흉골주위 장축, 정점 4챔버, 정점 2챔버, 정점 장축 및 좌심실 정점 수준, 유두근 수준 및 승모판 수준 단축 섹션의 2차원 동적 이미지. 동시에 확장기 승모판 구멍 혈류 스펙트럼을 얻기 위해 맥파 도플러를 사용하고 승모판 환상 운동 스펙트럼을 얻기 위해 조직 도플러를 사용했습니다. 자세한 내용은 부록 1을 참조하세요.
2. 음향조영 아데노신 검사 : 먼저 컬러 도플러 유도하에 좌전하행관상동맥 원위부를 관찰하고 펄스 도플러 초음파로 혈류속도를 측정한 후 조영제 SonoVue(1병에 멸균 식염수 8.5ml 첨가) 볼루스 주사를 투여하고, 그 후 생리식염수 5 ml를 20초에 걸쳐 천천히 주입한 후, 원위 좌전하행 관상동맥의 혈류속도를 다시 측정하였다. 마지막으로 아데노신 140 µg.kg -1 분 -1을 연속 정맥 마이크로펌프 주사로 6분 동안 투여했습니다. 주사 과정에서 관상동맥 혈류 속도를 모니터링했습니다. 펄스 도플러 초음파는 원위 좌측 전하행 동맥의 최대 관상동맥 혈류 속도를 측정했습니다. 이는 동시에 반복될 수 있습니다. 음향 대비는 스펙트럼 신호를 향상시킵니다.
3. 아데노신 테스트는 12리드 심전도를 동시에 기록합니다.
4. 조영증강 초음파 검사에서 관상동맥 혈류량을 기록한 후 좌심실 흉골 주위 장축의 2차원 단축 단면, 정점 4심실 심장, 정점 2심실 심장, 정점 장축 및 좌심실 정점 레벨을 기록합니다. , 유두 근육 수준 및 승모판 수준이 기록되었습니다. 역동적인 이미지.

6.5 등록 및 후속 단계

1. 사례군화 환자 100명을 선정하여 무작위로 단심약군과 대조군으로 각각 50명씩 나누었다. 복합 단심 적하제: 20정, 하루 3회; 위약: 20알, 하루 3회.
2. 추적 관찰 임상 상태, 실험실 검사, 초음파 검사 등을 포함하여 포함 후 2개월, 4개월, 6개월에 추적 관찰을 실시했습니다. 안전성 평가.

7. 유효성 평가 7.1 주요 관찰 지표 기준선과 비교하여 6개월에 초음파로 측정한 좌전하행 관상동맥예비력(CFR)의 차이.

7.2 2차 관찰 지표

1. 기준선과 비교하여 2개월 및 4개월에 초음파로 측정한 좌측 전하행 관상동맥 혈류량(CFR)의 차이.
2. 주당 협심증 발작 횟수;
3. 운동검사에서 협심증이 발생한 시기; 4) 운동검사 중 허혈성 ST분절 저하가 나타나는 시간.

8. 안전성 평가 임상적 이상반응, 실험실 지표 등을 포함한다. 9. 이상사례 관찰 및 보고 9.1 이상사례의 정의 이상사례란 본 임상시험에서 환자가 이 약에 서명한 시점부터 환자에게 발생한 모든 의학적 이상사례를 말한다. 사전동의서를 작성하고 이 사건이 위에서 언급한 약물과 인과관계가 있는지 여부에 관계없이 마지막 후속 방문까지 임상시험에 참여하도록 선택됩니다. .

참고: 부작용은 약물과 관련된 불편함과 무의식적 징후(비정상적인 실험실 테스트 결과 포함), 증상 또는 질병(새로운 또는 악화되는)일 수 있습니다.

이상반응의 정의를 충족하는 사건은 다음과 같습니다.

• 빈도 및/또는 강도 증가를 포함하여 기존 만성 또는 간헐적 질환의 악화.
• 임상시험이 시작되기 전에 존재했더라도 임상시험용 의약품을 복용한 후 새로 발견되거나 진단된 질병입니다.
• 상호작용으로 인해 발생한 것으로 의심되는 징후, 증상 또는 임상적 후유증.
• 임상시험용 의약품 또는 병용약물의 과다복용이 의심되어 발생하는 징후, 증상 또는 임상적 후유증(과다복용 자체는 이상사례/중대한 이상사례가 아님).
• "유효성 부족" 또는 "기대되는 약리학적 효과를 달성하지 못하는 것" 자체는 이상사례 또는 심각한 이상사례로 보고되지 않습니다. 그러나 유효성 부족으로 인한 징후, 증상 및/또는 임상적 후유증도 이상사례 또는 심각한 이상사례의 정의를 충족하는 경우 이상사례 또는 심각한 이상사례로 보고됩니다.

이상반응의 정의를 충족하지 않는 사건에는 다음이 포함됩니다.

• 의료 또는 수술 절차(예: 내시경, 충수절제술) 절차로 이어지는 사건은 유해 사건입니다.
• 불리한 의료 사건이 발생하지 않는 상황(사회 보장 및/또는 입원 촉진).

• 시험 시작 시 존재했거나 감지된 기존 질병이나 상태의 악화는 없었으며 단지 예상되는 일상적인 변동만 있었습니다.

  • 연구 중인 질병 또는 연구 중인 질병의 예상되는 진행, 징후 또는 증상. 상황이 예상보다 심각하지 않은 한.

심각한 부작용의 정의 "심각한 부작용"은 어떤 용량에서도 발생할 수 있는 부작용이며 다음과 같습니다.

• 죽음을 초래하다;
• 생명을 위협하는 것; 참고: "생명을 위협하는"이란 사건이 발생할 때 피험자가 사망 위험에 처해 있음을 의미하며, 사건이 더 심각할 경우 이론적으로 사망이 발생할 수 있다는 의미는 아닙니다.
• 입원 또는 장기간 입원이 필요한 경우 참고: 일반적으로 입원은 진료실이나 외래 진료소에서 완료할 수 없는 관찰 및/또는 치료를 받기 위해 병원이나 응급실(보통 적어도 하룻밤)에 머무르는 피험자를 의미합니다. 입원 중 발생하는 합병증은 이상사례로 간주됩니다. 합병증으로 인해 입원이 연장되거나 기타 심각한 부작용의 기준을 충족하는 경우 해당 사례는 심각한 부작용으로 분류됩니다. "입원"이 발생했는지 또는 필요했는지 여부를 판단할 수 없는 경우 심각한 부작용으로 처리됩니다.

기준과 비교하여 기존 상태를 악화시키지 않는 선택적 입원은 부작용이 아닙니다.

• 장애를 유발하거나 일하고 생활하는 능력에 영향을 미칩니다. 참고: "장애"는 정상적인 생활을 수행하는 개인의 능력이 실질적으로 손상되었음을 의미합니다. 일반적인 두통, 메스꺼움, 구토, 설사, 인플루엔자, 우발적 외상(발목 염좌 등)과 같이 임상적으로 의미가 거의 없는 불편함은 포함되지 않습니다. 이는 일상 생활의 질에 영향을 미칠 수 있지만 실질적인 혼란을 초래하지는 않습니다.
• 선천적 기형을 유발합니다. 다른 경우에는 의학적 또는 과학적 판단을 통해 이상사례 보고가 적절한지 여부를 결정해야 합니다. 예를 들어, 일부 중요한 의학적 사건은 즉시 생명을 위협하지 않아 사망이나 입원으로 이어질 수는 없지만 피험자에게 해를 끼치거나 위에 나열된 심각한 부작용을 피하기 위해 약물 또는 외과 적 개입이 필요할 수 있습니다. 이러한 사건은 또한 침습성 또는 악성 암, 응급실이나 가정에서 면밀한 모니터링이 필요한 알레르기성 기관지 경련, 혈액학적 악액질 또는 입원, 약물 의존 또는 약물 남용을 초래하지 않는 경련과 같은 심각한 부작용으로 간주되어야 합니다.

9.2 약물이상반응 정의: 적격 약물의 정상적인 사용 및 용량 하에서 발생하는 유해한 반응을 말하며 약물의 목적과 관련이 없습니다.

이상반응 판단을 위한 원인판단 지표:

항목 1: 투약을 시작한 시점과 의심이 나타나는 시점 사이에 합리적인 순서가 있습니까? 항목 2 : 의심되는 약물이상반응이 알려진 약물이상반응 유형과 일치하는지 여부 항목 3: 의심되는 이상반응이 환자의 병리학적 상태, 병용 약물, 병용 요법 또는 이전 요법으로 설명될 수 있는지 여부 항목 4 : 약물을 중단하거나 용량을 감량한 후 의심되는 이상반응이 감소 또는 소실되었는지 여부 항목 5 : 의심되는 약물을 다시 사용한 후 동일한 반응이 다시 나타나는지 여부.

인과관계 판단기준 : 위 5가지 판단지표의 순서에 따라 판단합니다.

아래 표에 따라 이상반응, 시험약, 병용약물 간의 가능한 연관성을 평가하는 것은 연구자의 몫입니다.

이상반응 원인·영향 판단표

비판적 결과 판단 지표 프로젝트 1 프로젝트 2 프로젝트 3 항목 4 항목 5 확실히 관련됨 + + - + + 관련 있음 + + - + ? 관련성이 있을 수 있음 + + ± ± ? 의심스럽다 + - ± ± ? 관련이 있을 수 없음 + - + - -

설명: + 긍정, - 부정, ± 긍정도 부정도 어렵다,? 상황은 알 수 없습니다.

1. 위의 표를 토대로 다음의 5등급 이상사례와 해당 의약품과의 관계를 판단한다.

( 1 ) 확실히 관련이 있음, ( 2 ) 관련이 있을 것 같음, ( 3 ) 관련이 있을 수 있음, ( 4 ) 의심스럽음, ( 5 ) 관련이 있을 수 없음.

2. 이상반응 발생률은 총 1 + 2 + 3 + 4 증례수를 분자로 하고, 선정된 이상반응 평가가 가능한 모든 증례를 분모로 하여 계산한다.

9.3 동반 질환 및 병용 약물을 종합적으로 고려하여 이상반응을 기록하고, 실험과의 관련성을 평가해야 합니다. 약물의 관련성을 의사가 자세히 문서화합니다.

부작용이 발견되면 관찰 의사는 상태에 따라 관찰 종료 여부를 결정할 수 있습니다. 이상사례로 인해 약물을 중단한 경우에 대해서는 추적 조사하고, 그 결과를 자세하게 기록해야 한다. 치료 중 또는 치료 후에 안전성 시험 지표(혈액, 소변, 대변 습관, 심전도, 간 기능, 신장 기능)에 이상이 발생한 경우, 이상사례 양식을 적시에 작성하고 적절한 시기에 검토하여 전달해야 합니다. 피험자와 함께 발병, 치료 등에 대한 종합적인 분석을 실시하여 실험약물과의 연관성 여부를 판단하게 됩니다.

9.4 중대한 이상반응의 처리 임상시험 도중 발생한 중대한 이상사례(입원이 필요한 이상사례, 장기간 입원, 장애, 업무 능력에 영향을 미치는 일, 생명이나 사망에 대한 위험, 선천적 기형을 유발하는 등)에 대해 연구자는 환자의 요청에 즉시 응답해야 합니다. 피험자는 긴급 조치를 취하는 것 외에도 산동대학교 치루병원 국가약물임상시험기관 윤리위원회와 연구 책임 부서인 Tianjin Tasly Co., Ltd.에 즉시 보고해야 합니다. 심각한 이상반응 보고 내용에는 환자 이름, 무작위 번호, 연구 참여 기간, 심각한 이상반응의 시작일 및 종료일, 심각한 이상반응의 최대 강도, 심각한 이상반응과 연구 약물 간의 가능한 관계, 심각한 부작용으로 인해 연구 약물의 변경이 필요한지 여부, 심각한 부작용으로 인해 환자에게 제공된 치료, 심각한 부작용이 발생한 경우 병용 약물 및 심각한 부작용의 결과.

10. 데이터 관리 및 통계분석 10.1데이터 관리

1. 데이터베이스 구축 : 데이터 관리자는 연구계획 및 CRF를 기반으로 EXCEL 데이터베이스를 구축하고, 데이터검증계획(DVP)에 따라 논리적 검증을 설정한다. 테스트 통과 후 사용을 위해 출시됩니다.
2. 데이터 입력: 데이터 입력 담당자는 독립적인 이중 입력 및 이중 확인을 수행합니다. 결과가 완전히 일치할 때까지 일치하지 않는 결과를 CRF에 대해 항목별로 확인하고 수정합니다.
3. 데이터 질의응답 : 데이터 입력이 완료된 후 데이터 관리자는 DVP의 수동 검증 계획에 따라 질의 심사를 실시하고, 연구자에게 데이터베이스 접근권을 개방하며, 원격으로 질의에 답변합니다. 데이터 관리자는 질문에 응답하고 필요한 경우 데이터가 "정리"될 때까지 다시 질문을 발행할 수 있습니다.
4. 데이터베이스 잠금: 주 연구원, 통계 분석가 및 데이터 관리자가 공동으로 "데이터베이스 잠금 기록"에 서명한 후 데이터 관리자가 데이터베이스를 잠급니다.
5. 데이터베이스 제출: 데이터 관리자가 데이터베이스를 통계학자에게 제출합니다.

10.2 통계분석 데이터 세트

1. 전체 분석 세트(FAS): 연구 약물을 한 번 이상 사용한 무작위로 등록된 모든 사례의 세트입니다.
2. 프로토콜별 세트(PPS): 시험 프로토콜을 완전히 준수하는 피험자가 생성한 데이터 세트입니다. 규정 준수에는 받은 치료, 1차 평가변수 측정의 가용성 및 임상시험 프로토콜에 대한 주요 영향이 포함됩니다. 위반 등. PPS 분석은 일차 효능 결과 측정에 사용되었습니다.
3. 안전성 데이터 세트(SS): 최소 1회 이상 치료를 받고 치료 후 안전성 지표 기록이 있는 실제 데이터입니다. 이상반응 발생률은 SS 사례 수를 분모로 하여 결정되었습니다.

10.3통계적 방법 9.3.1 주제 분포 분석

1. 선택하고 임상시험을 완료한 피험자의 수를 나열하고 세 가지 분석 데이터 세트(FAS, PPS, SS)를 결정합니다.
2. PPS 미입점 사유에 대한 분류분석을 실시하고, 카테고리별 피험자 수를 계산합니다.
3. PPS/FAS/SS에 포함되지 않은 이유를 포함하여 그룹 분류에 대한 자세한 목록을 작성하십시오.
4. 과목분포 흐름도를 그려라. 10.3.2 인구통계학적 데이터 및 기준 분석

기술 통계 인구통계 정보 및 기타 기준 특성 값:

1. 연속변수의 케이스 수, 평균, 표준편차, 95%CI, 최소값과 최대값을 계산합니다.
2. 개수 및 등급 데이터 계산 빈도 및 구성 비율.
3. 추론적 통계 결과(P 값)는 설명 결과로 나열됩니다. 10.3.3 복약 순응도 및 병용 약물 분석

1. 80%-120% 범위의 복약 순응도를 보이는 피험자의 비율을 계산하고 χ2 테스트 또는 Fisher의 정확한 확률 방법을 사용하여 그룹 간의 차이를 비교합니다.
2. 약물 노출, t 테스트를 사용하여 그룹 간의 차이를 비교합니다.
3. 복합 약물을 투여한 피험자의 비율을 계산하고 χ2 검정이나 Fisher의 정확한 확률 방법을 사용하여 그룹 간의 차이를 비교합니다.

10.3.4 효능 분석 (1) 주요 효능 지표 분석 6개월째에 초음파로 측정한 FR과 두 군 간의 베이스라인을 t test를 이용하여 비교하였다.

(2) 2개월 및 4개월에 초음파로 측정한 2차 유효성 지표 FR을 분석하고 t 테스트를 사용하여 두 그룹 간 기준선을 비교했습니다.

• 주당 협심증 발작 횟수에 대해서는 그룹 간 차이를 비교하기 위해 t 테스트를 사용했습니다.

  • 운동검사에서 협심증 발생시기에 대해서는 t test를 이용하여 군간 차이를 비교하였다.

    • 운동검사에서 허혈성 ST분절의 하향이동이 일어나는 시간, 군간 차이를 비교하기 위해 t 검정을 사용한다. 10.3.5 보안 분석 (1) 이상사례/반응, 심각한 이상사례/반응, 탈락으로 이어지는 이상사례/반응의 발생률을 계산한다.

      (2) 다양한 이상사례/반응, 심각한 이상사례/반응, 탈락으로 이어지는 이상사례/반응의 사례를 상세하게 나열합니다.

      (3) 투약 전후의 실험실 검사와 심전도의 교차 분석표를 나열하십시오.

      (4) 실험실 검사, 심전도, 활력징후의 기준선 대비 변화와 실제 측정값에 대한 기술 통계입니다.

      (5) 실험실 테스트, 심전도 및 신체 검사에서 이상 값의 자세한 목록을 작성하십시오.

10.3.6통계 소프트웨어

1. S PSS 소프트웨어를 사용한 분석.
2. 모든 통계적 테스트는 양측 테스트를 채택하며, P값이 0.05 이하일 때 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다.
3. 자세한 통계방법은 통계분석계획서에서 제공될 예정이다.