Mikrovaskulaarinen angina pectoris interventio yhdistetyllä Danshen-tippupillereillä (MAIDS) (MAIDS)

1. Tutkimuksen tausta Sepelvaltimotauti (MVD) on kliininen oireyhtymä, joka viittaa laboratoriotutkimuksiin rasitusrintakipusta tai sydänlihasiskemiasta, jonka aiheuttavat esisepelvaltimoiden ja valtimoiden rakenteelliset ja/tai toiminnalliset poikkeavuudet useiden patogeenisten tekijöiden vaikutuksesta. Sepelvaltimotautia sairastavien potilaiden pääoireet ovat rasitukseen liittyvät rintakipukohtaukset. Sepelvaltimoiden mikroverisuonitautia sairastavia potilaita on vaikea erottaa potilaista, joilla on vaikea sepelvaltimoahtauma pelkästään oireiden perusteella. Seuraavat kliiniset ominaisuudet viittaavat kuitenkin siihen, että potilailla on sepelvaltimotauti. Se on todennäköisempää. Ensinnäkin se on yleisempää naisilla, ja se on noin 56–79 % potilaista, joilla on sepelvaltimotauti. Useimmilla sepelvaltimotautia sairastavilla naispotilailla on kuitenkin ensimmäiset oireensa vaihdevuosien jälkeen, mikä ei eroa perinteisistä naispuolisista sepelvaltimotautipotilaista. Toiseksi suurin osa oireista johtuu rasituksesta, mutta ei ole harvinaista, että potilailla on hiljaista rintakipua. Sepelvaltimotautia sairastavia potilaita, joilla on vain hiljaista rintakipua, on vähemmän. Heikentynyt sepelvaltimon laajeneminen, lisääntynyt sympaattinen stimulaatio ja herkkyys sekä harjoituksen aiheuttama sepelvaltimon supistuminen voivat johtaa sepelvaltimon mikrovaskulaarisen toimintahäiriön kehittymiseen ja sepelvaltimon virtausreservin vähenemiseen. Pitkäaikaiset toistuvat angina pectoris -kohtaukset vaikuttavat potilaan elämänlaatuun. Potilailla, joilla on merkittävästi vähentynyt sepelvaltimon verenvirtausreservi tai sydänlihaksen perfuusioreservi, erityisesti naispotilailla, voi esiintyä enemmän haitallisia kardiovaskulaarisia tapahtumia.

   Lääkehoidossa suositellaan tällä hetkellä perinteisiä iskeemisiä hoitomenetelmiä, mukaan lukien beetasalpaajat, kalsiumioniantagonistit ja nitraatit. Jos oireet jatkuvat, muita lääkkeitä ovat angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjät, statiinit, ivabradiini, ranolatsiini ja estrogeenilääkkeet. Spesifistä kliinistä lääkehoitoa ei kuitenkaan ole olemassa. Perus- ja kliiniset tutkimukset perinteisestä kiinalaisen lääketieteen yhdisteestä Danshen Dripping Pill ovat osoittaneet, että se voi parantaa verisuonten endoteelin toimintaa ja lievittää angina pectorista, ja sitä käytetään laajalti kliinisessä käytännössä. Sen vaikutus sepelvaltimovaran toimintaan ja angina pectorikseen sepelvaltimoiden mikroverisuonitaudissa vaatii kuitenkin lisää kliinistä tutkimusta vahvistaakseen.

2. Tutkimuslääke Tässä tutkimuksessa tutkittu päälääke on Compound Danshen Dripping Pill. Yhdistelmä Danshen Dripping Pills (yhdiste Danshen Dripping Pills, valmistaja Tasly Holding Group Co., Ltd.) on perinteisen kiinalaisen lääketieteen yhdistevalmiste, joka koostuu Salvia miltiorrhizasta, Panax notoginsengistä ja borneolista. Vuonna 1994 se hyväksyttiin lääkkeeksi sepelvaltimotaudin ja angina pectoriksen hoitoon. Sillä on hyvä kliininen teho, ja sillä on nopeasti alkava, alhainen toksisuus, pienet haittavaikutukset ja korkea turvallisuus.

Danshen-tiputuspillereiden vaikuttavat aineet ovat vesiliukoisia fenolihappoja, kuten salvia miltiorrhiza ja Panax notoginseng -saponiinit. Valmistusprosessin aikana lisätään borneolia ja apuaineita, ja tietyllä menetelmällä valmistetaan erittäin dispergoitunut kiinteä dispersio. Lääkkeen vaikuttavat aineet ovat erittäin puhtaita, jakautuvat tasaisesti ja voivat imeytyä nopeasti limakalvon läpi. Tiputuspillereillä on hyvä kiinteä dispersiovaikutus. Periaatteena on sulattaa lääkeaineosat ja matriisi kiinteäksi liuokseksi ja lääkkeen vaikuttavat aineet ovat molekyylitilassa tai erittäin hienossa muodossa. Kiteinen tila on erittäin tasaisesti dispergoitunut matriisiin, ja lääkeaine liukenee nopeasti ja biologinen hyötyosuus on korkeampi. Se voidaan ottaa sublingvaalisesti ja se voi nopeasti lievittää angina pectorista ja puristavaa tunnetta rinnassa.

Yhdistelmä Danshen Dripping Pill on saavuttanut täyden prosessin laadunvalvontamenetelmän lääkemateriaaleista, välituotteista valmisteisiin (GAP-GEP-GMP) oraalisten kiinalaisten lääkevalmisteiden monitekijäisen sormenjälkien laadunvalvontajärjestelmän avulla, mikä parantaa entisestään koko prosessin laatua. Danshen Dripping Pill -yhdisteen ohjausjärjestelmä, kun on testattu ja analysoitu lähes 200 Compound Salvia Miltiorrhizae dropping Pills -uutetta ja yhdistettä Salvia Miltiorrhizae dropping Pills -erää, samankaltaisuus on yli 90 % ja tuotteiden laatu on vakaa erien välillä. Se on vahvistettu yhdisteen Danshen Dripping Pillin toksikologisessa tutkimuksessa ja satojen miljoonien ihmisten kliinisessä käytössä: sillä ei ole myrkyllisyyttä, sillä on vähän haittavaikutuksia ja se on turvallinen ja luotettava pitkäaikaiseen käyttöön.

Kiinalaisena patenttilääkkeenä stabiilin angina pectoriksen hoitoon yhdiste Danshen Dripping Pill sisältyy vuoden 2018 kansallisen välttämättömien lääkkeiden luettelon ja 2019 kansallisen perussairausvakuutus-, työtapaturmavakuutus- ja äitiysvakuutuksen lääkeluettelon A-luokkaan. "Compound Danshen Dripping Pill" -nimellä se on kirjoitettu yli 20 kansalliseen lääketieteelliseen ohjeeseen tai konsensukseen, joista 15 koskee sydän- ja verisuonialaa, mukaan lukien "Ohjeet sepelvaltimotaudin rationaaliseen lääkitykseen (2. painos)", " Akuutti sydänlihaslääkitys "Ohjeet infarktin diagnosointiin ja hoitoon integroidun perinteisen kiinalaisen ja länsimaisen lääketieteen avulla", "Kiinan asiantuntijan suositukset yhdistetyn Danshen-tippupillerin kliinisestä käytöstä", "Asiantuntijakonsensus ateroskleroosin diagnosoinnista ja hoidosta integroidulla perinteisellä kiinalla ja länsimainen lääketiede" jne.

Kansainvälisessä näyttöön perustuvassa tutkimuksessa käytettiin laajan otoksen, satunnaistettuja, kaksoissokkoutettuja, lumekontrolloituja RCT-tutkimuksia, ja 1 004 potilasta otettiin mukaan III vaiheen kliinisiin tutkimuksiin 127 keskuksessa 9 maassa/alueella ympäri maailmaa. että US FDA-vaihe III Tärkeimmät kliinisen tehon indikaattorit: lisää merkittävästi potilaan rasitusta ja parantaa harjoituksen sietokykyä. Verrattuna samankaltaisten lääkkeiden rasituksen hapen sietokyvyn lisääntymiseen, yhdisteellä Danshen Dripping Pill on ilmeisiä etuja. Toissijaiset tehon indikaattorit: vähentävät tehokkaasti anginakohtausten määrää viikossa ja vähentävät merkittävästi viikoittaista nitroglyseriiniannosta.

Kotimaisen näyttöön perustuvan tutkimuksen osalta: 1011 tutkimusta yhdistetystä Danshen Dripping Pill -tabletista stabiilin angina pectoriksen hoitoon, 16 meta-analyysiä, joihin osallistui yhteensä yli 100 000 ihmistä; 137 tutkimusta peri-PCI/trombolyysijakson hoidosta, osallistujien kokonaismäärä ylittää 10000 ; On olemassa 36 tutkimusta yhdisteestä Danshen Dripping Pill, joka parantaa sepelvaltimoiden mikroverenkiertohäiriöitä ja täyttää aukon länsimaisen lääketieteen hoidossa.

Systemaattinen tutkimus yhdistetystä Danshen Dripping Pillistä yhdistettynä länsimaiseen lääketieteeseen sepelvaltimotaudin angina pectoriksen hoidossa: Mukana oli 21 artikkelia ja tapausten kokonaismäärä 2229. Yhdiste Danshen Dripping Pill yhdistettynä länsimaiseen lääketieteeseen voi hyödyttää potilaita, joilla on sepelvaltimotauti angina pectoris, erityisesti kliinisten oireiden ja EKG:n parantamisessa. Sillä on erinomaiset vaikutukset iskeemiseen tilaan ja kolesterolitasojen säätelyyn.

PubMed-, EMBASE-, CNKI- ja Wanfang-tietokantoihin perustuva meta-analyysi tutki aspiriinin tehoa yhdistettynä Danshen Dripping Pill -yhdisteeseen sepelvaltimotaudin hoidossa. Analyysi sisälsi 14 satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta, joissa oli yhteensä 1 367 potilasta. Tulokset osoittivat, että yhdistelmällä Pelkään aspiriiniin verrattuna lääkkeellä voidaan saavuttaa merkittävämpiä terapeuttisia vaikutuksia angina pectoriksen oireiden lievittämisessä ja veren lipidien alentamisessa. Lu Yuhong et ai. jaettiin satunnaisesti ryhmiin 128 sepelvaltimotautipotilasta. Kontrolliryhmä otti oraalista aspiriinia tavanomaisen hoidon perusteella ja havaintoryhmä Danshen Dropping Pills -tabletteja tavanomaisen hoidon perusteella. Kahden kuukauden kuluttua havainnointiryhmän potilaiden kliininen kokonaisteho oli merkittävästi korkeampi kuin kontrolliryhmän. Verrattuna ennen hoitoa maksimi verihiutaleiden aggregaationopeus ja tromboksaani B2) -tasot pienenivät merkittävästi kahdessa potilasryhmässä, ja havaintoryhmässä lasku oli selvempää kuin kontrolliryhmässä. Akateemikot Chen Kejin, akateemikko Ge Junbon ja professori Zhang Minzhoun johtamat "Ohjeet integroidun perinteisen kiinalaisen ja länsimaisen lääketieteen diagnosoimiseksi ja hoitamiseksi akuutissa sydäninfarktissa" laadittiin yhdessä perinteisen kiinalaisen lääketieteen asiantuntijoiden kanssa. Länsimainen lääketiede, integroitu perinteinen kiinalainen ja länsimainen lääketiede ja metodologia kaikkialla maassa. Ohjeessa todetaan selvästi, että Danshen Dripping Pill -yhdistettä suositellaan akuutin sydäninfarktin hoitoon. Suositustaso on ohjeen korkein. Danshen Dripping Pill -yhdiste voi lievittää rintakipua, vähentää potilaan sydänkuoleman riskiä ja parantaa potilaan sydämen toimintaa. ja elämänlaadun rooli.

3. Tutkimuksen tarkoitus Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, monikeskustutkimus yhdistetystä Danshen Dripping Pill -pilleristä ja nollakontrollista suoritettiin potilailla, joilla oli mikrovaskulaarinen angina pectoris.

4. Tutkimussuunnittelu 4.1 Tutkimuksen nimi ja rekisteröinti Tämän projektin kiinalainen nimi on: Mikrovaskulaarinen angina interventio yhdisteellä Danshen Dripping Pill. Englanninkielinen nimi: Microvascular Angina Intervention with Compound Danshen Dripping Pill. Kutsutaan maids-tutkimukseksi.

4.2 Tutkimuksen suunnittelu : Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, plasebo-rinnakkaiskontrolloitu, monikeskuskliininen tutkimus.

4. 3 annosteluohjelmaa (kaksoissokko yksittäinen simulaatio)

1. Placeboryhmä: Placebo (ulkonäkö on sama kuin Compound Danshen Dripping Pill, pääainesosa: tärkkelys. Tuotantoyksikkö: Tianjin Tasly Co., Ltd.), otettu suun kautta aterioiden jälkeen, 3 kertaa päivässä, 20 pilleriä joka kerta.
2. Hoitoryhmä: Yhdiste Danshen Dripping Pill (Tianjin Tasly Co., Ltd.), otettuna suun kautta aterioiden jälkeen, 3 kertaa päivässä, 20 pilleriä joka kerta.

Huomautus: Lääkepakkauksessa oleva eränumero on yhtenäinen "161299". 5. Tutkimuskohteet 5.1 Potilaiden lähde: Sairaalan poliklinikalle ja osastoille otettiin potilaita, joilla oli rintakipua ja joilla ei ollut ilmeistä sepelvaltimoiden ahtautta sepelvaltimon angiografiassa tai sepelvaltimon TT-tutkimuksessa.

5.2 Valintaehdot _

1. Tyypillisiä rasitusrintakivun oireita;
2. Sepelvaltimon CTA tai angiografia normaalilla sepelvaltimolla tai < 50 % ahtauma tai < 50 % jäljellä oleva sepelvaltimon ahtauma revaskularisoinnin jälkeen;
3. ST-segmentin iskeeminen siirtymä alaspäin havaitaan EKG:ssa levossa tai rasituksen aikana (vaakasuuntainen tai alaspäin suuntautuva siirtymä alaspäin J-pisteen takana > 0,1 mv, kestää 0,08 s);
4. Torakaalinen ultraääni ennen suonensisäistä adenosiini-injektiota ja sen jälkeen anteriorisen laskevan sepelvaltimon verenvirtauksen varatestin tarkistamiseksi CFR <2,5;
5. Potilas suostui osallistumaan tähän tutkimukseen. 5.3 Poissulkemiskriteerit (1) Alle 30-vuotiaat tai yli 75-vuotiaat; (2) sinulla on aiemmin ollut kaulavaltimon endarterektomia tai stentin istutus ja sinulla on aivohalvaus; (3) Sydänlihastulehdus, perikardiaalinen sairaus, läppäsairaus ja kardiomyopatia; (4) Vaikeasti hallittava diabetes (paastoveren glukoosi > 7,0 mmol/L); (5) Hallitsematon hypertensio (SBP > 150 mmHg ja/tai DBP > 90 mmHg); (6) familiaalinen hyperkolesterolemia; (7) Takayasu-valtimotulehdus; ( 8 ) Ne, jotka ovat raskaana tai imettävät tai jotka aikovat saada lapsen vuoden sisällä tai jotka eivät ole käyttäneet tehokasta ehkäisyä hedelmällisessä iässä; ( 9 ) Epänormaali maksan toiminta (seerumin GPT-taso ylittää 3,0 kertaa normaaliarvon ylärajan) tai epänormaali munuaisten toiminta (seerumin kreatiniinitaso ylittää 2 mg/dl); ( 10 ) Muut kliinisesti merkittävät hengitystie-, ruoansulatus-, veri-, infektio-, immuuni-, endokriiniset-, neuropsykiatriset, kasvainsairaudet jne., jotka voivat aiheuttaa vakavan vaaran potilaille; ( 11 ) Ota K-kanavan avaajia ja perinteisen kiinalaisen lääketieteen valmisteita, jotka aktivoivat verenkiertoa ja poistavat veren pysähdystä mikroverenkierron parantamiseksi; (12) Ne, jotka ovat allergisia varjoaineen, veren ja verituotteiden valtimonsisäiselle injektiolle; (13) Potilaat, jotka osallistuvat muihin kliinisiin tutkimuksiin.

6. Tutkimusmenetelmät 6.1 Näytteen koko Tämän kliinisen tutkimuksen koelääkkeet ja kontrollilääkkeet valitaan tapausten lukumäärän mukaan suhteessa 1:1. Esikokeeseen otettiin 100 potilasta.

6.2 Satunnaisryhmittely Satunnaistusmenetelmä käyttää keskitettyä satunnaistusmenetelmää. Keskitetty satunnaistusjärjestelmä käyttää DAS2.1.1-ohjelmistoa satunnaislukujen (00 1 -100) ja lääkepakkausnumeroiden (B ZH001-100) luomiseen. Satunnaisluvut ja lääkepakkausnumerot erotetaan järjestelmässä. Tutkija välittää hakemuksen järjestelmään saadakseen tutkittavan lääkepakkausnumeron. Saman kohteen satunnaisluku ja lääkepakkausnumero ovat erilaisia, mutta niitä vastaavat hoitosuunnitelmat ovat järjestelmässä yhdenmukaiset.

6.3 Tutkimusprosessi Ilmoitetun suostumuslomakkeen allekirjoittamisen jälkeen valitut potilaat jaettiin Compound Danshen Dripping Pill -hoitoryhmään ja lumelääkeryhmään satunnaisen, kaksoissokkoutetun, lumekontrolloidun menetelmän mukaisesti. Danshen-tippupillerin tai lumelääkkeen annostus: 3 kertaa päivässä, 20 pilleriä joka kerta, yhteensä 6 kuukauden ajan. Seurantakäynnit tehtiin 2 kuukauden välein ja seurantajakso oli yhteensä 6 kuukautta.

6.4 Seulontavaihe

1. CTA- tai CAG-tutkimus: Sepelvaltimon CTA- tai angiografiatutkimus osoittaa, että sepelvaltimot ovat normaaleja tai ahtautuneet <50 %, ja sepelvaltimon epikardiaalinen vasospasmi on poissuljettu;
2. Elektrokardiogrammi: Lepo- tai rasitustesti osoittaa ST-segmentin iskeemisen siirtymän alaspäin, vaaka- tai alaspäin siirtymän J-pisteen takana > 0,1 mv, kesto 0,08 s.
3. Laboratoriokokeet: Yli 6 tunnin paasto, verirutiini, virtsan rutiini, paastoveren glukoosi, alaniiniaminotransferaasi, aspartaattiaminotransferaasi, troponiini, seerumin kreatiinifosfokinaasi, ureatyppi, kreatiniini, plasman kokonaiskolesteroli, triglyseridit, hypoglykemia. kolesterolia, korkeatiheyksistä lipoproteiinikolesterolia, erittäin herkkää C-reaktiivista proteiinia ja protrombiiniaikaa seulontavaiheen aikana ei voida enää tarkastella.
4. Ekokardiogrammi:

Ilmoitetun suostumuslomakkeen allekirjoittamisen jälkeen suoritetaan seuraavat tarkastukset: Katso tarkastusmenetelmät liitteestä 1.

1. Rutiini-ultraäänitutkimus: kaksiulotteiset dynaamiset kuvat vasemman kammion parasternaalisen pitkän akselin, apikaalisen nelikammioisen, apikaalisen kaksikammioisen, apikaalisen pitkän akselin ja vasemman kammion kärjen tasosta, papillaarilihaksen tasosta ja mitraaliläpän tason lyhyen akselin osista. Samanaikaisesti pulssiaalto-Doppleria käytettiin mitraaliläpän diastolisen aukon verenvirtausspektrin saamiseksi ja kudosdoppleria käytettiin mitraaliläpän rengasliikespektrin saamiseksi. Katso lisätietoja liitteestä 1.
2. Akustinen kontrastiadenosiinitesti: Tarkkaile ensin distaalista vasenta etummaista laskevaa sepelvaltimoa väridoppler-ohjauksella, mittaa veren virtausnopeus pulssi Doppler-ultraäänellä ja anna sitten varjoaine SonoVue (lisää 8,5 ml steriiliä suolaliuosta yhteen pulloon) bolusinjektio. sen jälkeen ruiskutetaan hitaasti 5 ml normaalia suolaliuosta 20 sekunnin aikana ja mitataan jälleen distaalisen vasemman etummaisen laskeutuvan sepelvaltimon verenvirtausnopeus. Lopuksi adenosiini 140 ug.kg -1 minuutti -1 annettiin 6 minuutin ajan jatkuvalla suonensisäisellä mikropumppuinjektiolla. Injektioprosessin aikana seurattiin sepelvaltimon verenvirtauksen nopeutta. Pulse Doppler -ultraääni mittasi sepelvaltimoveren maksiminopeuden distaalisen vasemman etummaisen laskeutuvan valtimon alueella. Tämä voidaan toistaa samaan aikaan. Akustinen kontrasti parantaa spektrisignaaleja.
3. Adenosiinitesti tallentaa samanaikaisesti 12-kytkentäisen elektrokardiogrammin.
4. Kun sepelvaltimon verenvirtaus on kirjattu kontrastitehostetussa ultraäänitutkimuksessa, vasemman kammion parasternaalisen pitkän akselin, apikaalisen nelikammioisen sydämen, apikaalisen kaksikammioisen sydämen, apikaalisen pitkän akselin ja vasemman kammion kärjen tason kaksiulotteiset lyhyen akselin osat , papillaarilihasten taso ja mitraaliläpän taso kirjattiin. dynaamisia kuvia.

6.5 Ilmoittautuminen ja seurantavaihe

1. Tapausryhmittely 100 potilasta valittiin ja jaettiin satunnaisesti yhdistetyn Danshen Dripping Pill -ryhmän ja kontrolliryhmän ryhmään, kussakin 50 tapausta. Yhdiste Danshen Dripping Pill: 20 pilleriä, kolme kertaa päivässä; Placebo: 20 pilleriä kolme kertaa päivässä.
2. Seurantahavainnointi Seurantahavainnot suoritettiin 2 kuukauden, 4 kuukauden ja 6 kuukauden kuluttua sisällyttämisestä, mukaan lukien kliiniset tilat, laboratoriotutkimukset ja ultraäänitutkimukset. Turvallisuusarviointi.

7. Tehokkuuden arviointi 7.1 Tärkeimmät havainnointiindikaattorit Ero vasemman etummaisen laskevan sepelvaltimon virtausreservissä (CFR) mitattuna ultraäänellä 6 kuukauden kohdalla verrattuna lähtötilanteeseen.

7.2 Toissijaiset havainnointiindikaattorit

1. Ero vasemman etummaisen laskevan sepelvaltimon virtausreservissä (CFR) mitattuna ultraäänellä 2 kuukauden ja 4 kuukauden kohdalla verrattuna lähtötilanteeseen.
2. Angina pectoriskohtausten lukumäärä viikossa;
3. Aika, jolloin angina pectoris esiintyy rasitustestissä; 4) Aika, jolloin iskeeminen ST-segmentin lama esiintyy rasitustestin aikana.

8. Turvallisuusarviointi Sisältää kliiniset haittavaikutukset, laboratorioindikaattorit jne. 9. Haittavaikutusten havainnointi ja raportointi 9.1 Haittavaikutusten määritelmä Haittatapahtumat viittaavat kaikkiin haitallisiin lääketieteellisiin tapahtumiin, jotka ilmenevät potilaalle tässä kliinisessä tutkimuksessa siitä hetkestä lähtien, kun potilas allekirjoittaa tietoisen suostumuslomakkeen ja hänet valitaan osallistumaan tutkimukseen viimeiseen seurantakäyntiin, riippumatta siitä, liittyykö tämä tapahtuma kausaalisesti edellä mainittuihin lääkkeisiin. .

HUOMAUTUS: Haittavaikutus voi olla mikä tahansa lääkkeeseen liittyvä epämukavuus ja tajuttomat merkit (mukaan lukien epänormaalit laboratoriotestitulokset), oireet tai sairaus (uusi tai paheneva).

Tapahtumia, jotka täyttävät haittatapahtumien määritelmän, ovat:

• Olemassa olevan kroonisen tai ajoittaisen taudin paheneminen, mukaan lukien lisääntynyt esiintymistiheys ja/tai intensiteetti.
• Sairaus, joka on vasta todettu tai diagnosoitu tutkimuslääkkeen ottamisen jälkeen, vaikka se olisi voinut olla olemassa ennen tutkimuksen alkamista.
• Merkit, oireet tai kliiniset seuraukset, joiden epäillään johtuvan vuorovaikutuksesta.
• Tutkittavan lääkkeen tai samanaikaisen lääkityksen epäillyn yliannostuksen aiheuttamat merkit, oireet tai kliiniset seuraukset (yliannostus itsessään ei ole haittatapahtuma / vakava haittatapahtuma).
• "Tehon puutetta" tai "epäonnistumista odotetun farmakologisen vaikutuksen saavuttamisessa" ei sinänsä raportoida haittatapahtumana tai vakavana haittatapahtumana. Tehon puutteesta johtuvat merkit, oireet ja/tai kliiniset seuraukset raportoidaan kuitenkin myös haittatapahtumina tai vakavina haittatapahtumina, jos ne vastaavat haittatapahtuman tai vakavan haittatapahtuman määritelmää.

Tapahtumia, jotka eivät täytä haittatapahtuman määritelmää, ovat:

• Lääketieteellinen tai kirurginen toimenpide (esim. endoskopia, umpilisäkkeen poisto); toimenpidettä edeltävä tapahtuma on haittatapahtuma.
• Tilanteet, joissa haitallisia lääketieteellisiä tapahtumia ei esiinny (sosiaaliturva ja/tai pääsyn helpottaminen).

• Kokeen alussa esiintyneet tai havaitut olemassa olevat sairaudet tai tilat eivät pahentuneet, vain odotettavissa olevat päivittäiset vaihtelut.

  • tutkittava sairaus tai tutkittavan taudin odotettu eteneminen, merkit tai oireet. Ellei tilanne ole odotettua vakavampi.

Vakavan haittatapahtuman määritelmä "vakava haittatapahtuma" on haittatapahtuma, joka voi tapahtua millä tahansa annoksella ja joka:

• aiheuttaa kuoleman;
• henkeä uhkaava; Huomautus: "Henkiä uhkaava" tarkoittaa, että kohde on kuolemanvaarassa tapahtuman sattuessa, ei sitä, että kuolema voisi teoriassa johtaa, jos tapahtuma olisi vakavampi.
• Vaatii sairaalahoitoa tai pitkäaikaista sairaalahoitoa; Huomautus: Sairaalahoidolla tarkoitetaan tyypillisesti henkilöä, joka oleskelee sairaalassa tai ensiapuun (yleensä vähintään yön yli) saadakseen seurantaa ja/tai hoitoa, jota ei voida suorittaa lääkärin vastaanotolla tai poliklinikalla. Sairaalahoidon aikana ilmeneviä komplikaatioita pidetään haittatapahtumina. Tapahtuma luokitellaan vakavaksi haittatapahtumaksi, jos komplikaatio pidentää sairaalahoitoa tai täyttää jonkin muun vakavan haittatapahtuman kriteerit. Jos ei voida määrittää, tapahtuiko "sairaalahoito" tai oliko se tarpeellista, sitä käsitellään vakavana haittatapahtumana.

Elektiivinen sairaalahoito, joka ei pahenna olemassa olevaa tilaa verrattuna lähtötilanteeseen, ei ole haittatapahtuma.

• Aiheuttaa vammaisuutta tai vaikuttaa työ- ja elinkykyyn; Huomautus: "Vammaisuus" tarkoittaa merkittävää heikkenemistä yksilön kyvyssä elää normaalia elämää. Se ei sisällä kliinisesti merkitykseltään vähäisiä vaivoja, kuten yleisiä päänsärkyä, pahoinvointia, oksentelua, ripulia, influenssaa ja vahingossa esiintyviä vammoja (kuten nilkkojen nyrjähdys), jotka voivat vaikuttaa jokapäiväisen elämän laatuun, mutta jotka eivät muodosta merkittävää häiriötä.
• Aiheuttaa synnynnäisiä epämuodostumia; Muissa tapauksissa lääketieteellisen tai tieteellisen arvion pitäisi määrittää, onko haittatapahtumien ilmoittaminen asianmukaista. Esimerkiksi jotkin tärkeät lääketieteelliset tapahtumat eivät välttämättä ole välittömästi hengenvaarallisia, johtaen kuolemaan tai sairaalahoitoon, mutta voivat vahingoittaa koehenkilöitä tai vaatia lääkkeitä tai kirurgisia toimenpiteitä yllä lueteltujen vakavien haittatapahtumien välttämiseksi. Näitä tapahtumia tulee myös pitää vakavina haittatapahtumina, kuten invasiivinen tai pahanlaatuinen syöpä, allerginen bronkospasmi, joka vaatii tarkkaa seurantaa ensiapupoliklinikalla tai kotona, hematologinen kakeksia tai kouristukset, jotka eivät johda sairaalahoitoon, huumeriippuvuuteen tai huumeiden väärinkäyttöön.

9.2 Lääkehaittavaikutukset Määritelmä: Viittaa haitallisiin reaktioihin, joita esiintyy pätevien lääkkeiden normaalissa käytössä ja annostelussa ja joilla ei ole mitään tekemistä lääkityksen tarkoituksen kanssa.

Syy-indikaattorit haittavaikutusten arvioinnille:

Kohta 1: Onko lääkityksen aloittamisen ja epäilyn ilmaantumisen välillä kohtuullinen järjestys? Kohta 2: vastaako epäilty haittavaikutus lääkkeen tunnettua haittavaikutustyyppiä; Kohta 3: Voiko epäilty haittavaikutus selittää potilaan patologisella tilalla, samanaikaisilla lääkkeillä, samanaikaisilla hoidoilla tai aikaisemmilla hoidoilla; Kohta 4: Lääkkeen käytön lopettamisen tai annoksen pienentämisen jälkeen, ovatko epäillyt haittavaikutukset vähentyneet vai hävinneet; Kohta 5: Toistuuko sama reaktio, kun epäilty huume on käytetty uudelleen.

Syy-seurausarviointikriteerit: Tuomio, joka perustuu edellä olevien viiden arviointiindikaattorin järjestykseen.

Tutkijan tehtävänä on arvioida mahdolliset yhteydet haittatapahtumien, koelääkkeiden ja samanaikaisten lääkkeiden välillä alla olevan taulukon mukaisesti.

Haittavaikutusten syy-seurausarviotaulukko

kriittinen tulos Arviointiindeksi Projekti 1 Projekti 2 Projekti 3 Kohde 4 Kohde 5 Ehdottomasti liittyvä + + - + + todennäköisesti liittyy + + - + ? voi olla merkitystä + + ± ± ? epäilyttävä + - ± ± ? Mahdottomasti liittyvä + - + - -

Selitys: + Vahvistus, - Kieltäminen, ± Vaikea vahvistaa tai kieltää,? Tilanne on tuntematon.

1.Määritä yllä olevan taulukon perusteella seuraavien 5. asteen haittatapahtumien ja lääkkeen välinen suhde.

(1) Ehdottomasti sukua, (2) Todennäköisesti sukua, (3) Mahdollisesti sukua, (4) epäilyttävää, (5) mahdottomasti sukua.

2. Haittavaikutusten ilmaantuvuus lasketaan käyttämällä 1 + 2 + 3 + 4 tapausten kokonaismäärää osoittajana ja nimittäjänä kaikkia valittuja tapauksia, jotka voidaan arvioida haittavaikutusten osalta.

9.3 Haittavaikutusten kirjaaminen rinnakkaisten sairauksien ja samanaikaisten lääkkeiden kokonaisvaltaisen huomioimisen perusteella tulee arvioida niiden merkitys kokeen kannalta. Lääkkeen merkitys ja lääkärin dokumentoima yksityiskohtaisesti.

Jos haittatapahtuma havaitaan, tarkkaileva lääkäri voi päättää havainnon lopettamisesta tilan perusteella. Tapauksia, joissa lääkkeen käyttö lopetetaan haittatapahtumien vuoksi, on seurattava ja tutkittava, ja tulokset on kirjattava yksityiskohtaisesti. Jos turvallisuustestin indikaattoreissa (veri, virtsa, ulosteen rutiini, EKG, maksan toiminta, munuaisten toiminta) ilmenee poikkeavuuksia hoidon aikana tai sen jälkeen, haittatapahtumalomake on täytettävä ajoissa, tarkistettava sopivana ajankohtana ja ilmoitettava siitä. Kohteen kanssa Tehdään kattava analyysi puhkeamisesta, hoidosta jne. sen määrittämiseksi, liittyykö se kokeelliseen lääkkeeseen.

9.4 Vakavien haittatapahtumien käsittely Kaikkien kliinisen tutkimuksen aikana ilmenevien vakavien haittatapahtumien osalta (mukaan lukien tapahtumat, jotka vaativat sairaalahoitoa, pitkittynyttä sairaalahoitoa, vammaisuutta, vaikuttavat työkykyyn, vaarantavat hengen tai kuoleman, aiheuttavat synnynnäisiä epämuodostumia jne.) vastaa välittömästi potilaan pyyntöön. Hätätoimenpiteiden lisäksi tutkittavan tulee välittömästi raportoida Shandongin yliopistollisen Qilun sairaalan kansallisen lääketutkimuslaitoksen eettiselle toimikunnalle ja tutkimuksesta vastaavalle päätutkimusyksikölle Tianjin Tasly Co., Ltd.:lle. Vakavia haittavaikutuksia koskevan raportin sisällön tulee sisältää: potilaan nimi, satunnaisluku, tutkimukseen osallistumisen kesto, vakavien haittatapahtumien alkamis- ja lopetuspäivämäärä, vakavien haittatapahtumien enimmäisintensiteetti, vakavien haittatapahtumien ja tutkimuslääkkeiden mahdollinen suhde, vakavan haittavaikutuksen vuoksi Edellyttääkö haittatapahtuma vaihtamista tutkimuslääkkeeseen, potilaalle vakavan haittatapahtuman seurauksena annetusta hoidosta, samanaikaisista lääkkeistä, jos vakava haittatapahtuma tapahtui, ja vakavan haittatapahtuman lopputuloksesta.

10. Tiedonhallinta ja tilastollinen analyysi 10.1 Tiedonhallinta

1. Perusta tietokanta: Tietojen ylläpitäjä perustaa tutkimussuunnitelman ja CRF:n perusteella EXCEL-tietokannan ja perustaa loogisen varmennussuunnitelman (DVP) mukaisesti. Vapauta käyttöön testin läpäisyn jälkeen.
2. Tiedonsyöttö: Tiedonsyöttöhenkilöstö suorittaa itsenäisiä kaksoissyöttöjä ja -tarkastuksia. Epäjohdonmukaiset tulokset tarkistetaan ja korjataan yksittäin CRF:ää vastaan, kunnes tulokset ovat täysin yhdenmukaisia.
3. Tietojen kysymykset ja vastaukset: Tietojen syöttämisen jälkeen tietojen ylläpitäjä suorittaa kysymysseulonnan DVP:n manuaalisen varmennussuunnitelman mukaisesti, avaa tutkijoille pääsyn tietokantaan ja vastaa kysymyksiin etänä. Rekisterinpitäjä vastaa kysymyksiin ja voi tarvittaessa esittää kysymyksiä uudelleen, kunnes tiedot ovat "puhtaita".
4. Tietokannan lukitus: Kun päätutkija, tilastoanalyytikot ja tietovastaavat ovat yhdessä allekirjoittaneet "tietokannan lukitustietueen", rekisterinpitäjä lukitsee tietokannan.
5. Tietokannan toimittaminen: Tietojen ylläpitäjä toimittaa tietokannan tilastotieteilijälle.

10.2 Tilastollisen analyysin tietojoukko

1. Täysi analyysisarja (FAS): joukko kaikista satunnaisesti rekisteröidyistä tapauksista, joissa tutkimuslääkettä käytettiin vähintään kerran.
2. Protokollakohtainen sarja (PPS): Se on tietojoukko, jonka ovat luoneet koehenkilöt, jotka noudattavat täysin tutkimusprotokollaa. Vaatimustenmukaisuus sisältää saadun hoidon, ensisijaisen päätepistemittauksen saatavuuden, eikä merkittävää vaikutusta tutkimussuunnitelmaan. Rikkomus jne. PPS-analyysiä käytettiin ensisijaisena tehokkuuden mittana.
3. Turvallisuustietojoukko (SS): Todelliset tiedot, jotka saivat vähintään yhden hoidon ja joilla oli hoidon jälkeisiä turvallisuusindikaattoreita. Haittavaikutusten ilmaantuvuus perustui SS-tapausten määrään nimittäjänä.

10.3 Tilastolliset menetelmät 9.3.1 Kohdejakauman analyysi

1. Luettele valittujen ja kokeen suorittaneiden koehenkilöiden määrä ja määritä kolme analyysitietojoukkoa (FAS, PPS, SS).
2. Suorita luokitteluanalyysi syistä, miksi PPS:ää ei ole kirjattu, ja laske koehenkilöiden lukumäärä eri luokissa.
3. Tee yksityiskohtainen luettelo ryhmäluokituksista, mukaan lukien syyt siihen, miksi niitä ei sisällytetä PPS/FAS/SS-järjestelmään.
4. Piirrä vuokaavio aiheen jakautumisesta. 10.3.2 Väestötiedot ja lähtötilanteen analyysi

Kuvailevat tilastot Demografiset tiedot ja muut perusominaisuudet:

1. Laske tapausten lukumäärä, keskiarvo, keskihajonta, 95 % CI, minimi- ja maksimiarvot jatkuville muuttujille.
2. Laskenta- ja arvosanatietojen laskentatiheys ja koostumussuhde.
3. Päätelmätilastotulokset (P-arvot) on lueteltu kuvaavina tuloksina. 10.3.3 Lääkkeiden noudattaminen ja samanaikainen lääkitysanalyysi

1. Laske niiden potilaiden prosenttiosuus, joiden lääkitysmyöntyvyys on välillä 80–120 %, ja vertaa ryhmien välisiä eroja χ2-testillä tai Fisherin täsmällisen todennäköisyysmenetelmän avulla.
2. Lääkitysaltistus, käytä t-testiä vertaillaksesi eroja ryhmien välillä.
3. Laske yhdistelmälääkkeitä saaneiden koehenkilöiden prosenttiosuus ja vertaa ryhmien välisiä eroja χ2-testillä tai Fisherin täsmällisen todennäköisyysmenetelmän avulla.

10.3.4 Tehokkuusanalyysi (1) Analyysi tärkeimmistä tehokkuusindikaattoreista FR mitattiin ultraäänellä 6 kuukauden kohdalla ja lähtötasoa kahden ryhmän välillä verrattiin t-testillä.

(2) Analyysi toissijaisista tehokkuusindikaattoreista FR mitattiin ultraäänellä 2 kuukauden ja 4 kuukauden kohdalla ja lähtötasoa verrattiin kahden ryhmän välillä käyttäen t-testiä;

• Angina pectoriskohtausten lukumäärälle viikossa t-testiä käytettiin vertaamaan ryhmien välisiä eroja;

  • Angina pectoriksen esiintymisajan osalta rasitustestissä t-testiä käytettiin vertaamaan ryhmien välisiä eroja;

    • Aika, jolloin iskeeminen ST-segmentin siirtymä alaspäin tapahtuu rasitustestissä, ja t-testiä käytetään ryhmien välisten erojen vertailuun; 10.3.5 Turvallisuusanalyysi (1) Laske haittatapahtumien/reaktioiden, vakavien haittatapahtumien/reaktioiden ja keskeyttämiseen johtavien haittatapahtumien/reaktioiden esiintyvyys.

      (2) Luettele yksityiskohtainen luettelo tapauksista, joissa esiintyy erilaisia ​​haittatapahtumia/reaktioita, vakavia haittatapahtumia/reaktioita ja haittatapahtumia/reaktioita, jotka johtavat keskeyttämiseen.

      (3) Luettele laboratoriotutkimusten ja EKG-tutkimusten ristitaulukot ennen ja jälkeen lääkityksen.

      (4) Kuvaavat tilastot lähtötilanteesta tehdyistä muutoksista laboratoriotutkimuksissa, elektrokardiogrammeissa ja elintoiminnoissa sekä todelliset mitatut arvot.

      (5) Tee yksityiskohtainen luettelo laboratoriokokeiden, EKG- ja fyysisten tutkimusten poikkeavista arvoista.

10.3.6 Tilastoohjelmisto

1. Analyysi S PSS -ohjelmistolla.
2. Kaikki tilastolliset testit käyttävät kaksipuolisia testejä, ja P-arvo, joka on pienempi tai yhtä suuri kuin 0,05, katsotaan tilastollisesti merkitseväksi.
3. Yksityiskohtaiset tilastolliset menetelmät esitetään tilastoanalyysisuunnitelmassa.