IL-2联合PD-1单克隆抗体术前新辅助治疗MSS局部晚期直肠癌的疗效和安全性评价——多中心、单臂、开放临床试验 (PICS)

全球直肠癌发病率约为732,000例/年，其中很大一部分是局部晚期直肠癌（即T3-4或N+）。 目前，对于局部晚期直肠癌，NCCN指南推荐采用新辅助放化疗+全直肠系膜切除+辅助化疗的治疗方式，将局部晚期直肠癌的局部复发率从30%以上降低到10%以下。 然而，这种治疗模式仍然存在总体括约肌保留率较低、远处转移率较高、总生存（OS）获益有限等问题。 近年来出现了全新辅助治疗（TNT）策略，包括诱导化疗+同步放化疗+手术、同步放化疗+巩固化疗（两种甚至三种药物）+手术、同步放化疗+巩固免疫治疗联合化疗+手术等。 ，均不同程度地改善了局部晚期直肠癌的长期预后。 但TNT模式并不适合所有直肠癌患者。 对于低风险或中风险直肠癌患者或不能耐受强化放疗和化疗的患者，TNT 会增加过度治疗和相关毒性的潜在风险。

包括过继细胞移植（ACT）和免疫检查点抑制剂（ICB）在内的免疫疗法的出现，为局部晚期直肠癌的治疗提供了新的见解。 然而，大多数结直肠癌患者对免疫治疗的反应有限。 对于ACT，许多临床研究报告称，外源输注的抗肿瘤T细胞肿瘤组织浸润较差，导致免疫反应极其有限。 T细胞递送效率低下的原因可能是高间质液压力、病理性血管网络、肿瘤相关成纤维细胞或细胞外基质（ECM）的“物理屏障”，以及免疫抑制性肿瘤微环境。 至于免疫检查点抑制剂（ICIs），特别是PD-1/PD-L1靶向治疗，在治疗乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌等多种实体瘤方面显示出巨大的前景。 CheckMate-142和KEYNOTE-177等研究证实PD-1/PD-L1抑制剂在治疗错配修复蛋白缺陷（dMMR）或高微卫星不稳定性（MSI-H）的结直肠癌中具有优异的疗效。 纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）、中山大学肿瘤医院、中山大学附属第六医院等机构开展了PD-1抑制剂用于局部晚期直肠癌新辅助治疗的研究，具有完整的研究成果。缓解率高达75%~100%。 然而，这个患者群体很小，约占早期结直肠癌的15%，仅占晚期结直肠癌的5%，尤其是直肠癌不到5%。 与此同时，微卫星稳定（MSS）患者占结直肠癌的绝大多数，他们从单药免疫治疗中获益甚少。

在这一人群中，低肿瘤突变负荷（TMB）和免疫原性不足，导致免疫细胞浸润不足，被认为是免疫治疗的主要耐药机制之一。 因此，增强免疫细胞浸润，提高免疫治疗对低反应性结直肠癌的治疗效果具有重要的临床意义。 目前，该领域正在进行一些临床实验。 例如，放疗理论上与免疫治疗有协同作用，可能通过释放肿瘤抗原、重塑免疫微环境、增强抗肿瘤免疫反应，从而产生联合治疗效果。 前瞻性II期研究表明，放疗联合免疫治疗在pMMR/MSS局部晚期直肠癌中取得了更高的pCR率。 此外，肿瘤微环境（TME）中的各种免疫细胞会损害肿瘤免疫反应，导致肿瘤对 PD-1 治疗产生耐药性。 许多证据表明，肿瘤组织内或附近的 T 细胞虽然被激活，但不能攻击肿瘤细胞。 因此，增强T细胞肿瘤浸润并激活其抗肿瘤作用是增强PD-1治疗的关键方法。 最近的基础研究结果表明，肿瘤组织中TGF-β和VEGF水平升高可抑制上述细胞因子，增强肿瘤T细胞浸润和抗PD-1治疗的疗效。 此外，来自澳大利亚的一项Ib期临床试验表明，Pixatimod（一种TLR9激动剂）联合Nivolumab在MSS mCRC患者中显示出耐受性和临床获益，研究人员还观察了联合方案中与临床获益相关的药效学变化和生物标志物信号。 同样，另一项 I 期临床试验表明，低分子量肝素 (LMWH) 通过增加 CD8+T 细胞浸润来增强抗 PD-1 在 MSS 结直肠癌中的疗效。 这些结果凸显了PD-1疗法联合免疫增强在抗肿瘤免疫治疗中的巨大前景。

IL-2（Interleukin-2）是一种重要的细胞因子，主要由活化的 T 细胞产生。 它通过促进T细胞的生长和分化，增强细胞毒性T细胞（CTL）和自然杀伤细胞（NK细胞）的活性，并参与针对病原体和肿瘤的免疫反应，在免疫系统中发挥着关键作用。 在过去的肿瘤治疗中，IL-2的主要应用是启动和放大机体对肿瘤的免疫攻击。 在治疗某些疾病时，例如恶性黑色素瘤和肾癌，适当剂量的 IL-2 单一疗法已被证明是有益的。 例如，低剂量的IL-2 20IU皮下注射可以诱导免疫激活，同时产生较少的临床副作用。 然而，高剂量 IL-2 治疗的并发症可能很严重，包括低血压、呼吸窘迫和肾功能损害。 尽管IL-2在肿瘤免疫治疗中有一定的应用，但其疗效往往有限，仅使少数患者受益。 目前的研究正在探索增强 IL-2 有效性的方法，包括开发新型 IL-2 变体以提高分子的选择性和稳定性，以及与其他免疫调节剂（例如检查点抑制剂）的联合治疗。 在某些情况下，例如淋巴细胞脉络膜脑膜炎病毒（LCMV）感染，PD-1和IL-2联合治疗显示出显着的临床疗效。 体内实验表明，与PD-1单药治疗相比，PD-1+IL-2联合治疗LCMV显着改变了PD-1+TCF1+干细胞样CD8+T细胞的分化程序，产生效应CD8+T细胞在转录和表观遗传水平上不同，与急性病毒感染后观察到的非常相似。 此外，在头颈鳞状细胞癌（HNSCC）中，双特异性免疫细胞因子PD1-IL2v可以显着激活免疫细胞，包括NK细胞和CD8+T细胞，并抑制肿瘤细胞的增殖和转移。 这些发现的机制阐明了IL-2治疗和PD-1阻断之间的潜在协同作用，为我们在局部晚期直肠癌患者中联合使用PD-1和IL-2的临床试验提供了指导和理论基础。