Evaluación de la eficacia y seguridad de la interleucina-2 combinada con el anticuerpo monoclonal PD-1 en la terapia neoadyuvante preoperatoria para el cáncer de recto localmente avanzado MSS: un ensayo clínico abierto, multicéntrico y de un solo brazo (PICS)

La tasa de incidencia global de cáncer de recto es de aproximadamente 732 000 casos/año, de los cuales una proporción significativa es cáncer de recto localmente avanzado (es decir, T3-4 o N+). Actualmente, para el cáncer de recto localmente avanzado, las pautas de la NCCN recomiendan el tratamiento con radioterapia y quimioterapia neoadyuvantes + escisión mesorrectal total + quimioterapia adyuvante, lo que reduce la tasa de recurrencia local del cáncer de recto localmente avanzado de más del 30% a menos del 10%. Sin embargo, este modo de tratamiento todavía tiene una tasa general baja de preservación del esfínter, una tasa alta de metástasis a distancia y beneficios limitados de supervivencia general (SG). En los últimos años, han surgido estrategias de terapia neoadyuvante total (TNT), que incluyen quimioterapia de inducción + quimiorradioterapia concurrente + cirugía, quimiorradioterapia concurrente + quimioterapia de consolidación (dos o incluso tres fármacos) + cirugía, y quimiorradioterapia concurrente + inmunoterapia de consolidación combinada con quimioterapia + cirugía. , han mejorado el pronóstico a largo plazo del cáncer de recto localmente avanzado en diversos grados. Sin embargo, el modo TNT no es adecuado para todos los pacientes con cáncer de recto. Para los pacientes con cáncer de recto de riesgo bajo o moderado o aquellos que no pueden tolerar la radioterapia y la quimioterapia intensivas, la TNT aumenta el riesgo potencial de sobretratamiento y toxicidad asociada.

La aparición de la inmunoterapia, incluida la transferencia celular adoptiva (ACT) y los inhibidores de puntos de control inmunológico (ICB), proporciona nuevos conocimientos sobre el tratamiento del cáncer de recto localmente avanzado. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con cáncer colorrectal tienen una respuesta limitada a la inmunoterapia. Para ACT, muchos estudios clínicos informan que las células T antitumorales infundidas exógenamente tienen una infiltración deficiente del tejido tumoral, lo que resulta en respuestas inmunes extremadamente limitadas. Esta ineficiencia en la administración de células T puede deberse a una alta presión del líquido intersticial, redes vasculares patológicas, fibroblastos asociados a tumores o la "barrera física" de la matriz extracelular (MEC), así como al microambiente tumoral inmunosupresor. En cuanto a los inhibidores de puntos de control inmunológico (ICI), especialmente las terapias dirigidas PD-1/PD-L1, se han mostrado muy prometedores en el tratamiento de diversos tumores sólidos, incluidos el cáncer de mama, el cáncer de pulmón, el cáncer gástrico y el cáncer colorrectal. Estudios como CheckMate-142 y KEYNOTE-177 han confirmado la excelente eficacia de los inhibidores de PD-1/PD-L1 en el tratamiento de cánceres colorrectales con defectos de proteínas reparadoras de desajustes (dMMR) o alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H). Instituciones como el Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering (MSKCC), el Centro Oncológico de la Universidad Sun Yat-sen y el Sexto Hospital Afiliado de la Universidad Sun Yat-sen han realizado investigaciones sobre inhibidores de PD-1 para el tratamiento neoadyuvante del cáncer de recto localmente avanzado, con total tasas de remisión de hasta el 75% al ​​100%. Sin embargo, esta población de pacientes es muy pequeña y representa alrededor del 15% de los cánceres colorrectales en etapa temprana y solo el 5% de los cánceres colorrectales avanzados, especialmente menos del 5% en el cáncer de recto. Mientras tanto, los pacientes con microsatélites estables (MSS) constituyen la gran mayoría de los cánceres colorrectales y se benefician poco de la inmunoterapia con un solo agente.

En esta población, la baja carga de mutaciones tumorales (TMB) y la inmunogenicidad insuficiente, que conduce a una infiltración inadecuada de las células inmunitarias, se consideran uno de los principales mecanismos de resistencia a la inmunoterapia. Por lo tanto, mejorar la infiltración de células inmunitarias y potenciar el efecto terapéutico de la inmunoterapia en el cáncer colorrectal de baja respuesta tiene una importancia clínica significativa. Actualmente se están realizando algunos experimentos clínicos en esta área. Por ejemplo, en teoría la radioterapia tiene sinergia con la inmunoterapia, posiblemente mediante la liberación de antígenos tumorales, la remodelación del microambiente inmunitario y el aumento de las respuestas inmunitarias antitumorales, produciendo así un efecto terapéutico combinado. Los estudios prospectivos de fase II sugieren que la radioterapia combinada con inmunoterapia logra una tasa de pCR más alta en el cáncer de recto localmente avanzado pMMR/MSS. Además, varias células inmunes en el microambiente tumoral (TME) pueden alterar las respuestas inmunes del tumor, lo que lleva a la resistencia del tumor a la terapia con PD-1. Mucha evidencia sugiere que las células T en o cerca de los tejidos tumorales, aunque activadas, no pueden atacar a las células tumorales. Por lo tanto, mejorar la infiltración tumoral de células T y activar sus efectos antitumorales son métodos clave para mejorar la terapia con PD-1. Los resultados de investigaciones básicas recientes muestran que los niveles elevados de TGF-β y VEGF en los tejidos tumorales suprimen las citocinas antes mencionadas, lo que mejora la infiltración de células T tumorales y la eficacia de la terapia anti-PD-1. Además, un ensayo clínico de fase Ib realizado en Australia sugiere que Pixatimod (un agonista de TLR9) combinado con Nivolumab muestra tolerabilidad y beneficios clínicos en pacientes con CCRm de MSS, y los investigadores también observaron cambios farmacodinámicos y señales de biomarcadores relacionados con los beneficios clínicos en el esquema combinado. De manera similar, otro ensayo clínico de fase I sugiere que la heparina de bajo peso molecular (HBPM) mejora la eficacia del anti-PD-1 en el cáncer colorrectal MSS al aumentar la infiltración de células T CD8+. Estos resultados resaltan las inmensas perspectivas de la terapia PD-1 combinada con la mejora inmune en la inmunoterapia antitumoral.

La IL-2 (interleucina-2) es una citocina esencial, producida principalmente por células T activadas. Desempeña un papel fundamental en el sistema inmunológico al promover el crecimiento y la diferenciación de las células T, mejorar la actividad de las células T citotóxicas (CTL) y las células asesinas naturales (células NK) y participar en las respuestas inmunitarias contra patógenos y tumores. En tratamientos antitumorales anteriores, la aplicación principal de la IL-2 era iniciar y amplificar el ataque inmunológico del cuerpo contra los tumores. En el tratamiento de determinadas enfermedades, como el melanoma maligno y el cáncer renal, la monoterapia con dosis adecuadas de IL-2 ha demostrado ser beneficiosa. Por ejemplo, una dosis baja de inyección subcutánea de 20 UI de IL-2 puede inducir la activación inmune y al mismo tiempo producir menos efectos secundarios clínicos. Sin embargo, las complicaciones del tratamiento con dosis altas de IL-2 pueden ser graves, como hipotensión, dificultad respiratoria e insuficiencia renal. Aunque la IL-2 tiene alguna aplicación en la inmunoterapia tumoral, su eficacia suele ser limitada y beneficia sólo a una minoría de pacientes. La investigación actual está explorando formas de mejorar la eficacia de la IL-2, incluido el desarrollo de nuevas variantes de IL-2 que mejoren la selectividad y la estabilidad de la molécula, así como terapias combinadas con otros moduladores inmunitarios, como los inhibidores de puntos de control. En determinadas afecciones, como la infección por el virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV), el tratamiento combinado de PD-1 e IL-2 ha demostrado una eficacia clínica notable. Los experimentos in vivo indican que, en comparación con la monoterapia con PD-1, la combinación de PD-1+IL-2 para LCMV altera significativamente el programa de diferenciación de las células T CD8+ tipo madre PD-1+TCF1+, produciendo células T CD8+ efectoras. distintos a nivel transcripcional y epigenético, muy similares a los observados después de infecciones virales agudas. Además, en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC), una citoquina inmune biespecífica PD1-IL2v puede activar notablemente las células inmunes, incluidas las células NK y las células T CD8+, e inhibir la proliferación y metástasis de las células tumorales. Estos mecanismos descubiertos aclaran la sinergia potencial entre el tratamiento con IL-2 y el bloqueo de PD-1, proporcionando orientación y una base teórica para nuestro ensayo clínico que utiliza la combinación de PD-1 e IL-2 en pacientes con cáncer de recto localmente avanzado.