Ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania interleucyny-2 w połączeniu z przeciwciałem monoklonalnym PD-1 w przedoperacyjnej terapii neoadjuwantowej miejscowo zaawansowanego raka odbytnicy z MSS – wieloośrodkowe, jednoramienne, otwarte badanie kliniczne (PICS)

Globalny współczynnik zachorowalności na raka odbytnicy wynosi około 732 000 przypadków/rok, z czego znaczną część stanowi miejscowo zaawansowany rak odbytnicy (tj. T3-4 lub N+). Obecnie w przypadku miejscowo zaawansowanego raka odbytnicy wytyczne NCCN zalecają leczenie neoadjuwantową radioterapią i chemioterapią + całkowite wycięcie mezorektum + chemioterapia uzupełniająca, co zmniejsza częstość wznów miejscowych miejscowo zaawansowanego raka odbytnicy z ponad 30% do mniej niż 10%. Jednakże ten sposób leczenia nadal charakteryzuje się niskim ogólnym współczynnikiem zachowania zwieraczy, wysokim odsetkiem przerzutów odległych i ograniczonymi korzyściami w zakresie przeżycia całkowitego (OS). W ostatnich latach pojawiło się pojawienie się strategii całkowitej terapii neoadiuwantowej (TNT), obejmujących chemioterapię indukcyjną + jednoczesną chemioradioterapię + zabieg chirurgiczny, jednoczesną chemioradioterapię + chemioterapię konsolidującą (dwa lub nawet trzy leki) + zabieg chirurgiczny oraz jednoczesną chemioradioterapię + immunoterapię konsolidującą w połączeniu z chemioterapią + leczenie chirurgiczne. , wszystkie w różnym stopniu poprawiły długoterminowe rokowanie w przypadku miejscowo zaawansowanego raka odbytnicy. Jednakże tryb TNT nie jest odpowiedni dla wszystkich pacjentów z rakiem odbytnicy. W przypadku pacjentów z rakiem odbytnicy o niskim lub umiarkowanym ryzyku lub tych, którzy nie tolerują intensywnej radioterapii i chemioterapii, TNT zwiększa potencjalne ryzyko nadmiernego leczenia i związanej z nim toksyczności.

Pojawienie się immunoterapii, w tym adoptywnego transferu komórek (ACT) i inhibitorów punktów kontrolnych układu odpornościowego (ICB), dostarcza nowych informacji na temat leczenia miejscowo zaawansowanego raka odbytnicy. Jednakże większość pacjentów z rakiem jelita grubego ma ograniczoną odpowiedź na immunoterapię. W przypadku ACT wiele badań klinicznych wykazało, że przeciwnowotworowe limfocyty T podawane we wlewie egzogennym słabo naciekają tkankę nowotworową, co skutkuje niezwykle ograniczoną odpowiedzią immunologiczną. Ta nieefektywność w dostarczaniu limfocytów T może wynikać z wysokiego ciśnienia płynu śródmiąższowego, patologicznych sieci naczyniowych, fibroblastów związanych z nowotworem lub „bariery fizycznej” macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM), jak również immunosupresyjnego mikrośrodowiska nowotworu. Jeśli chodzi o inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego (ICI), zwłaszcza terapie ukierunkowane na PD-1/PD-L1, okazały się one obiecujące w leczeniu różnych nowotworów litych, w tym raka piersi, raka płuc, raka żołądka i raka jelita grubego. Badania takie jak CheckMate-142 i KEYNOTE-177 potwierdziły doskonałą skuteczność inhibitorów PD-1/PD-L1 w leczeniu nowotworów jelita grubego z defektami białek naprawy niedopasowania (dMMR) lub wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H). Instytucje takie jak Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), Centrum Onkologii Uniwersytetu Sun Yat-sena i Szósty Szpital Stowarzyszony Uniwersytetu Sun Yat-sena przeprowadziły badania nad inhibitorami PD-1 w leczeniu neoadjuwantowym miejscowo zaawansowanego raka odbytnicy, z całkowitym wskaźniki remisji sięgające 75–100%. Jednakże ta populacja pacjentów jest bardzo mała i odpowiada za około 15% przypadków raka jelita grubego we wczesnym stadium i tylko 5% przypadków zaawansowanego raka jelita grubego, zwłaszcza mniej niż 5% w przypadku raka odbytnicy. Tymczasem pacjenci stabilni mikrosatelitarnie (MSS) stanowią zdecydowaną większość chorych na raka jelita grubego i niewiele odnoszą korzyści z immunoterapii jednoskładnikowej.

W tej populacji niski poziom mutacji nowotworowych (TMB) i niewystarczająca immunogenność, prowadzące do niewystarczającej infiltracji komórek odpornościowych, są uważane za jeden z głównych mechanizmów oporności na immunoterapię. Dlatego też zwiększenie nacieku komórek odpornościowych i wzmocnienie efektu terapeutycznego immunoterapii w przypadku raka jelita grubego o niskiej reaktywności ma istotne znaczenie kliniczne. Obecnie prowadzone są eksperymenty kliniczne w tym zakresie. Na przykład radioterapia teoretycznie współdziała z immunoterapią, prawdopodobnie poprzez uwalnianie antygenów nowotworowych, przebudowę mikrośrodowiska immunologicznego i zwiększenie przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej, dając w ten sposób łączny efekt terapeutyczny. Prospektywne badania II fazy sugerują, że radioterapia skojarzona z immunoterapią pozwala uzyskać wyższy odsetek pCR w przypadku miejscowo zaawansowanego raka odbytnicy pMMR/MSS. Ponadto różne komórki odpornościowe w mikrośrodowisku nowotworu (TME) mogą osłabiać odpowiedź immunologiczną nowotworu, prowadząc do oporności nowotworu na terapię PD-1. Wiele dowodów sugeruje, że limfocyty T w tkankach nowotworowych lub w ich pobliżu, chociaż są aktywowane, nie mogą atakować komórek nowotworowych. Zatem zwiększenie nacieku nowotworu przez komórki T i aktywacja ich działania przeciwnowotworowego są kluczowymi metodami wzmocnienia terapii PD-1. Wyniki ostatnich badań podstawowych wskazują, że podwyższone poziomy TGF-β i VEGF w tkankach nowotworowych hamują działanie wspomnianych cytokin, zwiększając naciek nowotworowych limfocytów T i skuteczność terapii anty-PD-1. Co więcej, badanie kliniczne fazy Ib przeprowadzone w Australii sugeruje, że Pixatimod (agonista TLR9) w skojarzeniu z niwolumabem wykazuje tolerancję i korzyści kliniczne u pacjentów z mCRC MSS, a badacze zaobserwowali także zmiany farmakodynamiczne i sygnały biomarkerów powiązane z korzyściami klinicznymi w schemacie skojarzonym. Podobnie inne badanie kliniczne I fazy sugeruje, że heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH) zwiększa skuteczność anty-PD-1 w leczeniu raka jelita grubego z MSS poprzez zwiększenie nacieku limfocytów T CD8+. Wyniki te podkreślają ogromne perspektywy terapii PD-1 w połączeniu ze wzmocnieniem odporności w immunoterapii przeciwnowotworowej.

IL-2 (interleukina-2) jest niezbędną cytokiną, wytwarzaną głównie przez aktywowane limfocyty T. Odgrywa kluczową rolę w układzie odpornościowym, promując wzrost i różnicowanie limfocytów T, wzmacniając aktywność cytotoksycznych limfocytów T (CTL) i komórek NK (komórki NK) oraz uczestnicząc w odpowiedziach immunologicznych przeciwko patogenom i nowotworom. W poprzednich metodach leczenia nowotworów głównym zastosowaniem IL-2 było inicjowanie i wzmacnianie ataku immunologicznego organizmu na nowotwory. W leczeniu niektórych chorób, takich jak czerniak złośliwy i rak nerki, korzystna okazała się monoterapia odpowiednimi dawkami IL-2. Na przykład mała dawka podskórnego wstrzyknięcia IL-2 20IU może wywołać aktywację immunologiczną, powodując jednocześnie mniej klinicznych skutków ubocznych. Jednakże powikłania leczenia dużymi dawkami IL-2 mogą być poważne i obejmować niedociśnienie, niewydolność oddechową i zaburzenia czynności nerek. Chociaż IL-2 ma pewne zastosowanie w immunoterapii nowotworów, jej skuteczność jest często ograniczona i przynosi korzyści jedynie mniejszości pacjentów. Obecne badania badają sposoby zwiększania skuteczności IL-2, w tym rozwój nowych wariantów IL-2, które poprawiają selektywność i stabilność cząsteczki, a także terapie skojarzone z innymi modulatorami odporności, takimi jak inhibitory punktu kontrolnego. W niektórych stanach, takich jak zakażenie wirusem limfocytowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (LCMV), skojarzone leczenie PD-1 i IL-2 wykazało niezwykłą skuteczność kliniczną. Doświadczenia in vivo wskazują, że w porównaniu z monoterapią PD-1, połączenie PD-1+IL-2 dla LCMV znacząco zmienia program różnicowania macierzystych komórek T CD8+ PD-1+TCF1+, wytwarzając efektorowe komórki T CD8+ odrębne na poziomie transkrypcyjnym i epigenetycznym, bardzo podobne do tych obserwowanych po ostrych infekcjach wirusowych. Ponadto w przypadku raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (HNSCC) dwuswoista cytokina immunologiczna PD1-IL2v może w szczególności aktywować komórki odpornościowe, w tym komórki NK i komórki T CD8+, oraz hamować proliferację i przerzuty komórek nowotworowych. Te odkryte mechanizmy wyjaśniają potencjalną synergię pomiędzy leczeniem IL-2 i blokadą PD-1, dostarczając wskazówek i teoretycznych podstaw dla naszego badania klinicznego z zastosowaniem kombinacji PD-1 i IL-2 u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem odbytnicy.