MSS 국소 진행성 직장암에 대한 수술 전 신보조 요법에서 PD-1 단클론 항체와 결합된 인터루신-2의 효능 및 안전성 평가 - 다기관, 단일군, 공개 라벨 임상 시험 (PICS)

직장암의 전 세계 발병률은 약 732,000건/년이며, 그 중 상당 부분이 국소적으로 진행된 직장암(즉, T3-4 또는 N+)입니다. 현재 NCCN 가이드라인에서는 국소진행성 직장암에 대해 신보강 방사선요법 및 화학요법 + 직장장전절제술 + 보조항암화학요법을 병행해 치료를 권장하고 있으며, 이를 통해 국소 진행성 직장암의 국소 재발률을 30% 이상에서 10% 미만으로 낮춘다. 그러나 이 치료 방식은 여전히 ​​전체 괄약근 보존율이 낮고, 원격 전이율이 높으며, 전체 생존(OS) 혜택이 제한적입니다. 최근 몇 년 동안 유도 화학요법 + 동시 화학방사선요법 + 수술, 동시 화학방사선요법 + 강화 화학요법(2개 또는 심지어 3개 약물) + 수술, 동시 화학방사선요법 + 화학요법 + 수술과 결합된 강화 면역요법을 포함하는 전체 신보강 요법(TNT) 전략이 등장하고 있습니다. , 모두 국소 진행성 직장암의 장기 예후를 다양한 정도로 개선했습니다. 그러나 TNT 모드는 모든 직장암 환자에게 적합한 것은 아닙니다. 위험도가 낮거나 중간 정도인 직장암 환자 또는 집중적인 방사선 치료와 화학 요법을 견딜 수 없는 환자의 경우 TNT는 과잉 치료 및 관련 독성의 잠재적 위험을 증가시킵니다.

입양세포이식(ACT)과 면역관문억제제(ICB)를 포함한 면역요법의 출현은 국소 진행성 직장암 치료에 대한 새로운 통찰력을 제공합니다. 그러나 대부분의 대장암 환자는 면역요법에 대한 반응이 제한적이다. ACT의 경우 많은 임상 연구에서 외인성으로 주입된 항종양 T 세포는 종양 조직 침투가 좋지 않아 면역 반응이 극도로 제한되어 있다고 보고합니다. T 세포 전달의 이러한 비효율성은 높은 간질액 압력, 병리학적 혈관 네트워크, 종양 관련 섬유아세포 또는 세포외 기질(ECM)의 "물리적 장벽"뿐만 아니라 면역억제 종양 미세환경으로 인해 발생할 수 있습니다. 면역관문억제제(ICI), 특히 PD-1/PD-L1 표적치료제의 경우 유방암, 폐암, 위암, 대장암 등 다양한 고형암 치료에 상당한 가능성을 보여왔습니다. CheckMate-142 및 KEYNOTE-177과 같은 연구에서는 dMMR(불일치 복구 단백질 결함) 또는 높은 미세부수체 불안정성(MSI-H)이 있는 대장암 치료에서 PD-1/PD-L1 억제제의 탁월한 효능이 확인되었습니다. MSKCC(Memorial Sloan Kettering Cancer Center), 쑨원대학교 암센터, 쑨원대학교 제6부속병원 등의 기관에서는 국소 진행성 직장암의 신보강 치료를 위한 PD-1 억제제에 대한 연구를 수행해 왔으며, 완화율은 75%~100%에 이릅니다. 그러나 이러한 환자 집단은 초기 대장암의 약 15%, 진행성 대장암의 5%에 불과할 정도로 매우 작은 규모이며, 특히 직장암에서는 5% 미만이다. 한편, 현미부수체 안정(MSS) 환자는 대장암의 대다수를 차지하며 단일 제제 면역요법의 혜택은 거의 없습니다.

이 집단에서는 종양 돌연변이 부담(TMB)이 낮고 면역원성이 부족하여 면역 세포 침윤이 부적절하게 나타나는 것이 면역요법에 대한 주요 저항 메커니즘 중 하나로 간주됩니다. 따라서 반응이 낮은 대장암에서 면역세포 침윤을 강화하고 면역치료의 치료 효과를 높이는 것은 임상적으로 중요한 의미를 갖는다. 현재 이 분야에 대한 일부 임상 실험이 진행되고 있습니다. 예를 들어, 방사선요법은 이론적으로 종양 항원의 방출, 면역 미세환경의 리모델링, 항종양 면역 반응의 증가를 통해 면역요법과 시너지 효과를 발휘하여 결합된 치료 효과를 생성합니다. 전향적 제2상 연구에 따르면 면역요법과 결합된 방사선요법은 pMMR/MSS 국소 진행성 직장암에서 더 높은 pCR 비율을 달성하는 것으로 나타났습니다. 또한, 종양 미세환경(TME)의 다양한 면역 세포는 종양 면역 반응을 손상시켜 PD-1 치료에 대한 종양 저항성을 유발할 수 있습니다. 많은 증거에 따르면 종양 조직 내 또는 근처의 T 세포는 활성화되기는 하지만 종양 세포를 공격할 수는 없습니다. 따라서 T 세포 종양 침윤을 강화하고 항종양 효과를 활성화하는 것이 PD-1 치료를 강화하는 핵심 방법입니다. 최근 기초 연구 결과에 따르면 종양 조직에서 TGF-β 및 VEGF의 수준이 높아지면 앞서 언급한 사이토카인이 억제되어 종양 T 세포 침윤 및 항PD-1 치료법의 효능이 향상되는 것으로 나타났습니다. 더욱이 호주의 Ib상 임상시험에서는 Pixatimod(TLR9 ​​작용제)와 Nivolumab의 결합이 MSS 전이성 대장암 환자에서 내약성과 임상적 이점을 나타내는 것으로 나타났으며, 연구자들은 병용 계획에서 임상적 이점과 관련된 약력학적 변화와 바이오마커 신호도 관찰했습니다. 마찬가지로, 또 다른 제1상 임상 시험에서는 저분자량 헤파린(LMWH)이 CD8+T 세포 침윤을 증가시켜 MSS 대장암에서 항PD-1의 효능을 향상시키는 것으로 나타났습니다. 이러한 결과는 항종양 면역요법에서 면역 강화와 결합된 PD-1 요법의 엄청난 전망을 강조합니다.

IL-2(인터루킨-2)는 주로 활성화된 T 세포에 의해 생성되는 필수 사이토카인입니다. T세포의 성장과 분화를 촉진하고, 세포독성 T세포(CTL)와 자연살해세포(NK세포)의 활성을 강화하며, 병원체와 종양에 대한 면역반응에 참여함으로써 면역체계에서 중추적인 역할을 한다. 과거 종양 치료에서 IL-2의 주요 적용은 종양에 대한 신체의 면역 공격을 시작하고 증폭시키는 것이었습니다. 악성 흑색종 및 신장암과 같은 특정 질병의 치료에서 적절한 용량의 IL-2를 사용한 단독요법이 유익한 것으로 입증되었습니다. 예를 들어 IL-2 20IU를 저용량 피하주사하면 면역활성화를 유도하면서도 임상적 부작용을 줄일 수 있다. 그러나 고용량 IL-2 치료의 합병증은 저혈압, 호흡 곤란, 신장 장애 등 심각할 수 있습니다. IL-2는 종양 면역요법에 어느 정도 응용될 수 있지만 그 효능은 종종 제한적이어서 소수의 환자에게만 혜택을 줍니다. 현재 연구에서는 분자의 선택성과 안정성을 향상시키는 새로운 IL-2 변이체 개발은 물론 체크포인트 억제제와 같은 다른 면역 조절제와의 병용 요법을 포함하여 IL-2의 효과를 향상시키는 방법을 모색하고 있습니다. 림프구성 맥락수막염 바이러스(LCMV) 감염과 같은 특정 조건에서 PD-1과 IL-2의 병용 치료는 놀라운 임상 효능을 보여주었습니다. 생체 내 실험에 따르면 PD-1 단독요법과 비교하여 LCMV에 대한 PD-1+IL-2의 조합은 PD-1+TCF1+ 줄기 유사 CD8+T 세포의 분화 프로그램을 크게 변경하여 효과기 CD8+T 세포를 생성하는 것으로 나타났습니다. 급성 바이러스 감염 후에 관찰되는 것과 매우 유사하며 전사 및 후성유전적 수준에서 뚜렷이 구별됩니다. 또한 두경부 편평 세포 암종(HNSCC)에서 이중특이성 면역 사이토카인인 PD1-IL2v는 NK 세포와 CD8+T 세포를 포함한 면역 세포를 활성화하고 종양 세포의 증식과 전이를 억제할 수 있습니다. 이러한 발견된 메커니즘은 IL-2 치료와 PD-1 차단 사이의 잠재적인 시너지 효과를 밝히고, 국소 진행성 직장암 환자를 대상으로 PD-1과 IL-2의 조합을 사용하는 임상 시험에 대한 지침과 이론적 기반을 제공합니다.