Оценка эффективности и безопасности интерлейцина-2 в сочетании с моноклональными антителами к PD-1 в предоперационной неоадъювантной терапии местно-распространенного рака прямой кишки с МСС - многоцентровое одностороннее открытое клиническое исследование (PICS)

Глобальная заболеваемость раком прямой кишки составляет примерно 732 000 случаев в год, из которых значительную долю составляет местно-распространенный рак прямой кишки (т. е. Т3-4 или N+). В настоящее время при местно-распространенном раке прямой кишки рекомендации NCCN рекомендуют лечение неоадъювантной лучевой терапией и химиотерапией + тотальное мезоректальное иссечение + адъювантную химиотерапию, что снижает частоту местных рецидивов местно-распространенного рака прямой кишки с более чем 30% до менее 10%. Тем не менее, этот режим лечения по-прежнему имеет низкий общий показатель сохранения сфинктера, высокий уровень отдаленных метастазов и ограниченные преимущества общей выживаемости (ОВ). В последние годы наблюдается появление стратегий тотальной неоадъювантной терапии (ТНТ), включающей индукционную химиотерапию + одновременную химиолучевую терапию + хирургическое вмешательство, одновременную химиолучевую терапию + консолидирующую химиотерапию (два или даже три препарата) + хирургическое вмешательство и одновременную химиолучевую терапию + консолидирующую иммунотерапию в сочетании с химиотерапией + хирургическое вмешательство. , все в различной степени улучшили долгосрочный прогноз местно-распространенного рака прямой кишки. Однако режим TNT подходит не всем пациентам с раком прямой кишки. Для пациентов с раком прямой кишки низкого или умеренного риска или тех, кто не переносит интенсивную лучевую и химиотерапию, ТНТ увеличивает потенциальный риск чрезмерного лечения и связанной с ним токсичности.

Появление иммунотерапии, в том числе адоптивного переноса клеток (ACT) и ингибиторов иммунных контрольных точек (ICB), дает новое представление о лечении местно-распространенного рака прямой кишки. Однако у большинства пациентов с колоректальным раком реакция на иммунотерапию ограничена. Что касается ACT, многие клинические исследования сообщают, что экзогенно введенные противоопухолевые Т-клетки имеют плохую инфильтрацию опухолевой ткани, что приводит к чрезвычайно ограниченному иммунному ответу. Эта неэффективность доставки Т-клеток может быть связана с высоким давлением интерстициальной жидкости, патологическими сосудистыми сетями, опухолеассоциированными фибробластами или «физическим барьером» внеклеточного матрикса (ECM), а также иммуносупрессивным микроокружением опухоли. Что касается ингибиторов иммунных контрольных точек (ICI), особенно таргетной терапии PD-1/PD-L1, они показали значительные перспективы в лечении различных солидных опухолей, включая рак молочной железы, рак легких, рак желудка и колоректальный рак. Такие исследования, как CheckMate-142 и KEYNOTE-177, подтвердили превосходную эффективность ингибиторов PD-1/PD-L1 при лечении колоректального рака с дефектами белка репарации несоответствия (dMMR) или высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H). Такие учреждения, как Мемориальный онкологический центр Слоана-Кеттеринга (MSKCC), Онкологический центр Университета Сунь Ятсена и Шестая дочерняя больница Университета Сунь Ятсена, провели исследования по ингибиторам PD-1 для неоадъювантного лечения местно-распространенного рака прямой кишки с полной уровень ремиссии достигает 75–100%. Тем не менее, эта популяция пациентов очень мала: на ее долю приходится около 15% ранних стадий колоректального рака и только 5% поздних стадий колоректального рака, особенно менее 5% при раке прямой кишки. Между тем, пациенты с микросателлитной стабильностью (МСС) составляют подавляющее большинство пациентов с колоректальным раком, и им мало пользы от монотерапии иммунотерапией.

В этой популяции одним из основных механизмов резистентности к иммунотерапии считается низкая мутационная нагрузка опухоли (TMB) и недостаточная иммуногенность, приводящая к неадекватной инфильтрации иммунных клеток. Таким образом, усиление инфильтрации иммунных клеток и усиление терапевтического эффекта иммунотерапии при низкочувствительном колоректальном раке имеет важное клиническое значение. В настоящее время проводятся некоторые клинические эксперименты в этой области. Например, лучевая терапия теоретически взаимодействует с иммунотерапией, возможно, за счет высвобождения опухолевых антигенов, ремоделирования иммунного микроокружения и усиления противоопухолевого иммунного ответа, тем самым обеспечивая комбинированный терапевтический эффект. Проспективные исследования фазы II показывают, что лучевая терапия в сочетании с иммунотерапией обеспечивает более высокий уровень pCR при местно-распространенном раке прямой кишки pMMR/MSS. Кроме того, различные иммунные клетки в микроокружении опухоли (ТМЕ) могут нарушать иммунные реакции опухоли, что приводит к устойчивости опухоли к терапии PD-1. Многие данные свидетельствуют о том, что Т-клетки в опухолевых тканях или вблизи них, хотя и активированы, не могут атаковать опухолевые клетки. Таким образом, усиление инфильтрации опухоли Т-клетками и активация их противоопухолевого действия являются ключевыми методами усиления терапии PD-1. Результаты недавних фундаментальных исследований показывают, что повышенные уровни TGF-β и VEGF в опухолевых тканях подавляют вышеупомянутые цитокины, усиливая инфильтрацию опухолевых Т-клеток и эффективность терапии анти-PD-1. Более того, клинические исследования фазы Ib в Австралии показывают, что пиксатимод (агонист TLR9) в сочетании с ниволумабом демонстрирует переносимость и клинические преимущества у пациентов с мКРР с MSS, а исследователи также наблюдали фармакодинамические изменения и сигналы биомаркеров, связанные с клиническими преимуществами в схеме комбинации. Аналогичным образом, другое клиническое исследование фазы I предполагает, что низкомолекулярный гепарин (НМГ) повышает эффективность анти-PD-1 при колоректальном раке MSS за счет увеличения инфильтрации CD8 + Т-клеток. Эти результаты подчеркивают огромные перспективы терапии PD-1 в сочетании с усилением иммунитета при противоопухолевой иммунотерапии.

IL-2 (интерлейкин-2) представляет собой незаменимый цитокин, в первую очередь продуцируемый активированными Т-клетками. Он играет ключевую роль в иммунной системе, способствуя росту и дифференцировке Т-клеток, повышая активность цитотоксических Т-клеток (CTL) и естественных клеток-киллеров (NK-клеток), а также участвуя в иммунных реакциях против патогенов и опухолей. В прошлом при лечении опухолей основным применением IL-2 было инициирование и усиление иммунной атаки организма на опухоли. При лечении некоторых заболеваний, таких как злокачественная меланома и рак почки, оказалась полезной монотерапия соответствующими дозами IL-2. Например, низкая доза IL-2 (20 МЕ) подкожно может вызвать активацию иммунной системы, вызывая при этом меньше клинических побочных эффектов. Однако осложнения лечения высокими дозами IL-2 могут быть серьезными, включая гипотонию, респираторный дистресс и почечную недостаточность. Хотя IL-2 имеет некоторое применение в иммунотерапии опухолей, его эффективность часто ограничена и приносит пользу лишь меньшинству пациентов. Текущие исследования изучают способы повышения эффективности IL-2, включая разработку новых вариантов IL-2, которые улучшают селективность и стабильность молекулы, а также комбинированную терапию с другими иммуномодуляторами, такими как ингибиторы контрольных точек. При определенных состояниях, таких как инфекция, вызванная вирусом лимфоцитарного хориоменингита (LCMV), комбинированное лечение PD-1 и IL-2 показало замечательную клиническую эффективность. Эксперименты in vivo показывают, что по сравнению с монотерапией PD-1 комбинация PD-1+IL-2 для LCMV значительно изменяет программу дифференцировки PD-1+TCF1+ стволоподобных CD8+T-клеток, продуцируя эффекторные CD8+T-клетки. различаются на транскрипционном и эпигенетическом уровнях и очень похожи на те, которые наблюдаются после острых вирусных инфекций. Кроме того, при плоскоклеточном раке головы и шеи (HNSCC) биспецифический иммунный цитокин PD1-IL2v может заметно активировать иммунные клетки, включая NK-клетки и CD8+T-клетки, и ингибировать пролиферацию и метастазирование опухолевых клеток. Эти обнаруженные механизмы проясняют потенциальную синергию между лечением IL-2 и блокадой PD-1, обеспечивая руководство и теоретическую основу для нашего клинического исследования с использованием комбинации PD-1 и IL-2 у пациентов с местно-распространенным раком прямой кишки.