Evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van interleucine-2 gecombineerd met PD-1 monoklonaal antilichaam bij preoperatieve neoadjuvante therapie voor MSS Lokaal gevorderd rectumcarcinoom - een multicenter, eenarmig, open-label klinisch traject (PICS)

De mondiale incidentie van rectumkanker bedraagt ​​ongeveer 732.000 gevallen/jaar, waarvan een aanzienlijk deel lokaal gevorderde rectumkanker is (d.w.z. T3-4 of N+). Momenteel bevelen de NCCN-richtlijnen voor lokaal gevorderde rectumkanker een behandeling aan met neoadjuvante radiotherapie en chemotherapie + totale mesorectale excisie + adjuvante chemotherapie, waardoor het lokale recidiefpercentage van lokaal gevorderde rectumkanker wordt verlaagd van meer dan 30% naar minder dan 10%. Deze behandelingswijze heeft echter nog steeds een laag algemeen behoudpercentage van de sluitspier, een hoog percentage metastasen op afstand en beperkte voordelen voor de algehele overleving (OS). In de afgelopen jaren heeft de opkomst van totale neoadjuvante therapie (TNT)-strategieën, waaronder inductiechemotherapie + gelijktijdige chemoradiotherapie + chirurgie, gelijktijdige chemoradiotherapie + consolidatiechemotherapie (twee of zelfs drie geneesmiddelen) + chirurgie, en gelijktijdige chemoradiotherapie + consolidatie-immunotherapie gecombineerd met chemotherapie + chirurgie , hebben allemaal de langetermijnprognose van lokaal gevorderde rectumkanker in verschillende mate verbeterd. De TNT-modus is echter niet geschikt voor alle rectumkankerpatiënten. Voor patiënten met rectumkanker met een laag of matig risico of voor patiënten die intensieve radiotherapie en chemotherapie niet kunnen verdragen, verhoogt TNT het potentiële risico op overbehandeling en de daarmee samenhangende toxiciteit.

De opkomst van immunotherapie, waaronder adoptieve celoverdracht (ACT) en immuuncheckpointremmers (ICB), biedt nieuwe inzichten in de behandeling van lokaal gevorderde rectumkanker. De meeste patiënten met colorectale kanker reageren echter slechts beperkt op immunotherapie. Voor ACT rapporteren veel klinische onderzoeken dat exogeen geïnfuseerde antitumor-T-cellen een slechte infiltratie van tumorweefsel hebben, wat resulteert in uiterst beperkte immuunreacties. Deze inefficiëntie bij de afgifte van T-cellen kan te wijten zijn aan hoge interstitiële vloeistofdruk, pathologische vasculaire netwerken, tumor-geassocieerde fibroblasten of de "fysieke barrière" van de extracellulaire matrix (ECM), evenals aan de immunosuppressieve micro-omgeving van de tumor. Wat betreft immuuncheckpointremmers (ICI's), vooral op PD-1/PD-L1 gerichte therapieën, zijn deze veelbelovend gebleken bij de behandeling van verschillende solide tumoren, waaronder borstkanker, longkanker, maagkanker en colorectale kanker. Studies zoals CheckMate-142 en KEYNOTE-177 hebben de uitstekende werkzaamheid van PD-1/PD-L1-remmers bevestigd bij de behandeling van colorectale kankers met mismatch-repair-eiwitdefecten (dMMR) of hoge microsatelliet-instabiliteit (MSI-H). Instellingen als het Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), het Sun Yat-sen University Cancer Center en het Sixth Affiliated Hospital van de Sun Yat-sen University hebben onderzoek gedaan naar PD-1-remmers voor de neoadjuvante behandeling van lokaal gevorderde rectumkanker, met volledige remissiepercentages zo hoog als 75% tot 100%. Deze patiëntenpopulatie is echter erg klein en vertegenwoordigt ongeveer 15% van de colorectale kankers in een vroeg stadium en slechts 5% van de gevorderde colorectale kankers, vooral minder dan 5% van de rectumkankers. Ondertussen vormen microsatelliet-stabiele (MSS)-patiënten de overgrote meerderheid van de colorectale kankers, en profiteren zij weinig van immunotherapie met één middel.

In deze populatie worden een lage tumormutatielast (TMB) en onvoldoende immunogeniciteit, leidend tot inadequate infiltratie van immuuncellen, beschouwd als een van de belangrijkste resistentiemechanismen tegen immunotherapie. Daarom is het verbeteren van de infiltratie van immuuncellen en het versterken van het therapeutische effect van immunotherapie bij laag reagerende colorectale kanker van groot klinisch belang. Momenteel worden er enkele klinische experimenten op dit gebied uitgevoerd. Radiotherapie werkt bijvoorbeeld theoretisch synergistisch met immunotherapie, mogelijk door het vrijkomen van tumorantigenen, het hermodelleren van de micro-omgeving van het immuunsysteem en het verhogen van de antitumorale immuunresponsen, waardoor een gecombineerd therapeutisch effect wordt geproduceerd. Prospectieve fase II-studies suggereren dat radiotherapie in combinatie met immunotherapie een hoger pCR-percentage bereikt bij pMMR/MSS lokaal gevorderde rectumkanker. Bovendien kunnen verschillende immuuncellen in de micro-omgeving van de tumor (TME) de immuunrespons van de tumor verstoren, wat leidt tot tumorresistentie tegen PD-1-therapie. Veel bewijs suggereert dat T-cellen in of nabij tumorweefsel, hoewel geactiveerd, geen tumorcellen kunnen aanvallen. Het versterken van de infiltratie van T-celtumoren en het activeren van hun antitumoreffecten zijn dus sleutelmethoden om PD-1-therapie te verbeteren. Recente fundamentele onderzoeksresultaten tonen aan dat verhoogde niveaus van TGF-β en VEGF in tumorweefsels de bovengenoemde cytokines onderdrukken, waardoor de infiltratie van tumor-T-cellen en de werkzaamheid van anti-PD-1-therapie worden versterkt. Bovendien suggereert een klinische fase Ib-studie uit Australië dat Pixatimod (een TLR9-agonist) in combinatie met Nivolumab verdraagbaarheid en klinische voordelen vertoont bij MSS-mCRC-patiënten, en onderzoekers observeerden ook farmacodynamische veranderingen en biomarkersignalen gerelateerd aan klinische voordelen in het combinatieschema. Op vergelijkbare wijze suggereert een andere klinische fase I-studie dat heparine met een laag molecuulgewicht (LMWH) de werkzaamheid van anti-PD-1 bij MSS-colorectale kanker verbetert door de infiltratie van CD8+T-cellen te vergroten. Deze resultaten benadrukken de immense vooruitzichten van PD-1-therapie in combinatie met immuunverbetering bij antitumorimmunotherapie.

IL-2 (Interleukine-2) is een essentieel cytokine, voornamelijk geproduceerd door geactiveerde T-cellen. Het speelt een cruciale rol in het immuunsysteem door de groei en differentiatie van T-cellen te bevorderen, de activiteit van cytotoxische T-cellen (CTL's) en natural killer-cellen (NK-cellen) te versterken en deel te nemen aan immuunreacties tegen pathogenen en tumoren. Bij eerdere tumorbehandelingen was de primaire toepassing van IL-2 het initiëren en versterken van de immuunaanval van het lichaam op tumoren. Bij de behandeling van bepaalde ziekten, zoals kwaadaardig melanoom en nierkanker, is monotherapie met geschikte doses IL-2 gunstig gebleken. Een lage dosis IL-2 20IU subcutane injectie kan bijvoorbeeld immuunactivatie induceren terwijl er minder klinische bijwerkingen optreden. De complicaties van behandeling met hoge doses IL-2 kunnen echter ernstig zijn, waaronder hypotensie, ademnood en nierinsufficiëntie. Hoewel IL-2 enige toepassing heeft bij tumorimmunotherapie, is de werkzaamheid ervan vaak beperkt en komt slechts een minderheid van de patiënten ten goede. Huidig ​​onderzoek onderzoekt manieren om de effectiviteit van IL-2 te vergroten, waaronder de ontwikkeling van nieuwe IL-2-varianten die de selectiviteit en stabiliteit van het molecuul verbeteren, evenals combinatietherapieën met andere immuunmodulatoren, zoals checkpoint-remmers. Bij bepaalde aandoeningen, zoals een infectie met het lymfocytische choriomeningitisvirus (LCMV), heeft de gecombineerde behandeling van PD-1 en IL-2 opmerkelijke klinische werkzaamheid getoond. In vivo experimenten geven aan dat, vergeleken met PD-1 monotherapie, de combinatie van PD-1+IL-2 voor LCMV het differentiatieprogramma van PD-1+TCF1+ stamachtige CD8+T-cellen significant verandert, waardoor effector CD8+T-cellen worden geproduceerd. verschillend op transcriptioneel en epigenetisch niveau, zeer vergelijkbaar met die waargenomen na acute virale infecties. Bovendien kan bij plaveiselcelcarcinoom van hoofd en nek (HNSCC) een bispecifiek immuuncytokine PD1-IL2v met name immuuncellen activeren, waaronder NK-cellen en CD8+T-cellen, en de proliferatie en metastase van tumorcellen remmen. Deze ontdekte mechanismen verduidelijken de potentiële synergie tussen IL-2-behandeling en PD-1-blokkade, en bieden een leidraad en een theoretische basis voor onze klinische proef met behulp van de combinatie van PD-1 en IL-2 bij patiënten met lokaal gevorderde rectumkanker.