Évaluation de l'efficacité et de l'innocuité de l'interleucine-2 associée à l'anticorps monoclonal PD-1 dans le traitement néoadjuvant préopératoire du cancer rectal localement avancé MSS - un essai clinique multicentrique, à un seul bras et ouvert (PICS)

Le taux d'incidence mondial du cancer rectal est d'environ 732 000 cas/an, dont une proportion significative est un cancer rectal localement avancé (c'est-à-dire T3-4 ou N+). Actuellement, pour le cancer rectal localement avancé, les lignes directrices du NCCN recommandent un traitement par radiothérapie et chimiothérapie néoadjuvantes + excision mésorectale totale + chimiothérapie adjuvante, réduisant ainsi le taux de récidive locale du cancer rectal localement avancé de plus de 30 % à moins de 10 %. Cependant, ce mode de traitement présente toujours un faible taux global de préservation du sphincter, un taux élevé de métastases à distance et des avantages limités en termes de survie globale (SG). Ces dernières années, l’émergence de stratégies de thérapie néoadjuvante totale (TNT), incluant chimiothérapie d’induction + chimioradiothérapie concomitante + chirurgie, chimioradiothérapie concomitante + chimiothérapie de consolidation (deux voire trois médicaments) + chirurgie, et chimioradiothérapie concomitante + immunothérapie de consolidation associée à une chimiothérapie + chirurgie. , ont tous amélioré le pronostic à long terme du cancer rectal localement avancé à des degrés divers. Cependant, le mode TNT ne convient pas à tous les patients atteints d'un cancer rectal. Pour les patients présentant un cancer rectal à risque faible ou modéré ou ceux qui ne peuvent tolérer une radiothérapie et une chimiothérapie intensives, le TNT augmente le risque potentiel de surtraitement et de toxicité associée.

L’émergence de l’immunothérapie, notamment du transfert cellulaire adoptif (ACT) et des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICB), offre de nouvelles perspectives dans le traitement du cancer rectal localement avancé. Cependant, la plupart des patients atteints d’un cancer colorectal ont une réponse limitée à l’immunothérapie. Pour l’ACT, de nombreuses études cliniques rapportent que les cellules T antitumorales infusées de manière exogène ont une faible infiltration des tissus tumoraux, ce qui entraîne des réponses immunitaires extrêmement limitées. Cette inefficacité dans la délivrance des lymphocytes T peut être due à une pression élevée du liquide interstitiel, à des réseaux vasculaires pathologiques, à des fibroblastes associés à la tumeur ou à la « barrière physique » de la matrice extracellulaire (MEC), ainsi qu'au microenvironnement tumoral immunosuppresseur. Quant aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI), en particulier les thérapies ciblées PD-1/PD-L1, ils se sont révélés très prometteurs dans le traitement de diverses tumeurs solides, notamment le cancer du sein, le cancer du poumon, le cancer gastrique et le cancer colorectal. Des études telles que CheckMate-142 et KEYNOTE-177 ont confirmé l'excellente efficacité des inhibiteurs de PD-1/PD-L1 dans le traitement des cancers colorectaux présentant des défauts de protéine de réparation des mésappariements (dMMR) ou une forte instabilité des microsatellites (MSI-H). Des institutions telles que le Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), le Sun Yat-sen University Cancer Center et le sixième hôpital affilié de l'Université Sun Yat-sen ont mené des recherches sur les inhibiteurs de PD-1 pour le traitement néoadjuvant du cancer rectal localement avancé, avec des résultats complets. des taux de rémission allant de 75 % à 100 %. Cependant, cette population de patients est très réduite, représentant environ 15 % des cancers colorectaux à un stade précoce et seulement 5 % des cancers colorectaux avancés, notamment moins de 5 % dans le cancer rectal. Pendant ce temps, les patients microsatellites stables (MSS) représentent la grande majorité des cancers colorectaux et bénéficient peu de l’immunothérapie à agent unique.

Dans cette population, une faible charge de mutations tumorales (TMB) et une immunogénicité insuffisante, conduisant à une infiltration inadéquate des cellules immunitaires, sont considérées comme l’un des principaux mécanismes de résistance à l’immunothérapie. Par conséquent, l’amélioration de l’infiltration des cellules immunitaires et l’augmentation de l’effet thérapeutique de l’immunothérapie dans le cancer colorectal peu réactif revêtent une importance clinique significative. Actuellement, certaines expériences cliniques sont menées dans ce domaine. Par exemple, la radiothérapie entre théoriquement en synergie avec l’immunothérapie, éventuellement par la libération d’antigènes tumoraux, le remodelage du microenvironnement immunitaire et l’augmentation des réponses immunitaires antitumorales, produisant ainsi un effet thérapeutique combiné. Des études prospectives de phase II suggèrent que la radiothérapie associée à l'immunothérapie permet d'obtenir un taux de pCR plus élevé dans le cancer rectal localement avancé pMMR/MSS. De plus, diverses cellules immunitaires du microenvironnement tumoral (TME) peuvent altérer les réponses immunitaires tumorales, conduisant à une résistance tumorale au traitement PD-1. De nombreuses preuves suggèrent que les cellules T situées dans ou à proximité des tissus tumoraux, bien qu'activées, ne peuvent pas attaquer les cellules tumorales. Ainsi, l’amélioration de l’infiltration des tumeurs des lymphocytes T et l’activation de leurs effets antitumoraux sont des méthodes clés pour améliorer le traitement PD-1. Les résultats récents de recherches fondamentales montrent que des niveaux élevés de TGF-β et de VEGF dans les tissus tumoraux suppriment les cytokines susmentionnées, améliorant ainsi l'infiltration des lymphocytes T tumoraux et l'efficacité du traitement anti-PD-1. De plus, un essai clinique de phase Ib réalisé en Australie suggère que Pixatimod (un agoniste du TLR9) associé au Nivolumab présente une tolérance et des avantages cliniques chez les patients MSS mCRC, et les chercheurs ont également observé des changements pharmacodynamiques et des signaux de biomarqueurs liés aux avantages cliniques dans le schéma d'association. De même, un autre essai clinique de phase I suggère que l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) améliore l'efficacité de l'anti-PD-1 dans le cancer colorectal MSS en augmentant l'infiltration des lymphocytes T CD8+. Ces résultats mettent en évidence les immenses perspectives de la thérapie PD-1 combinée à l’amélioration immunitaire en immunothérapie antitumorale.

L'IL-2 (Interleukine-2) est une cytokine essentielle, principalement produite par les cellules T activées. Il joue un rôle central dans le système immunitaire en favorisant la croissance et la différenciation des cellules T, en renforçant l'activité des cellules T cytotoxiques (CTL) et des cellules tueuses naturelles (cellules NK) et en participant aux réponses immunitaires contre les agents pathogènes et les tumeurs. Dans les traitements antérieurs contre les tumeurs, la principale application de l'IL-2 était d'initier et d'amplifier l'attaque immunitaire de l'organisme contre les tumeurs. Dans le traitement de certaines maladies, comme le mélanome malin et le cancer du rein, la monothérapie avec des doses appropriées d'IL-2 s'est avérée bénéfique. Par exemple, une faible dose d’IL-2 20 UI par injection sous-cutanée peut induire une activation immunitaire tout en produisant moins d’effets secondaires cliniques. Cependant, les complications d'un traitement à haute dose d'IL-2 peuvent être graves, notamment une hypotension, une détresse respiratoire et une insuffisance rénale. Bien que l’IL-2 ait certaines applications en immunothérapie tumorale, son efficacité est souvent limitée et ne bénéficie qu’à une minorité de patients. Les recherches actuelles explorent les moyens d'améliorer l'efficacité de l'IL-2, notamment le développement de nouveaux variants de l'IL-2 qui améliorent la sélectivité et la stabilité de la molécule, ainsi que des thérapies combinées avec d'autres modulateurs immunitaires, tels que les inhibiteurs de points de contrôle. Dans certaines conditions, telles que l’infection par le virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV), le traitement combiné de PD-1 et d’IL-2 a montré une efficacité clinique remarquable. Des expériences in vivo indiquent que, par rapport à la monothérapie PD-1, la combinaison PD-1+IL-2 pour le LCMV modifie de manière significative le programme de différenciation des cellules CD8+T de type tige PD-1+TCF1+, produisant des cellules CD8+T effectrices. distinctes aux niveaux transcriptionnel et épigénétique, très similaires à celles observées après des infections virales aiguës. De plus, dans le carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC), une cytokine immunitaire bispécifique PD1-IL2v peut notamment activer les cellules immunitaires, notamment les cellules NK et les cellules CD8+T, et inhiber la prolifération et les métastases des cellules tumorales. Ces mécanismes découverts élucident la synergie potentielle entre le traitement par l'IL-2 et le blocage de PD-1, fournissant des conseils et une base théorique pour notre essai clinique utilisant la combinaison de PD-1 et d'IL-2 chez des patients atteints d'un cancer rectal localement avancé.