Avaliação da eficácia e segurança da interleucina-2 combinada com anticorpo monoclonal PD-1 na terapia neoadjuvante pré-operatória para câncer retal localmente avançado MSS - uma trilha clínica multicêntrica, de braço único e aberta (PICS)

A taxa de incidência global de cancro retal é de aproximadamente 732.000 casos/ano, dos quais uma proporção significativa é cancro retal localmente avançado (isto é, T3-4 ou N+). Atualmente, para o câncer retal localmente avançado, as diretrizes da NCCN recomendam o tratamento com radioterapia e quimioterapia neoadjuvantes + excisão total do mesorreto + quimioterapia adjuvante, reduzindo a taxa de recorrência local do câncer retal localmente avançado de mais de 30% para menos de 10%. No entanto, este modo de tratamento ainda apresenta uma baixa taxa geral de preservação do esfíncter, uma alta taxa de metástase à distância e benefícios limitados de sobrevida global (SG). Nos últimos anos, o surgimento de estratégias de terapia neoadjuvante total (TNT), incluindo quimioterapia de indução + quimiorradioterapia concomitante + cirurgia, quimiorradioterapia concomitante + quimioterapia de consolidação (dois ou mesmo três medicamentos) + cirurgia, e quimiorradioterapia concomitante + imunoterapia de consolidação combinada com quimioterapia + cirurgia , melhoraram o prognóstico a longo prazo do câncer retal localmente avançado em graus variados. No entanto, o modo TNT não é adequado para todos os pacientes com câncer retal. Para pacientes com câncer retal de risco baixo ou moderado ou aqueles que não toleram radioterapia e quimioterapia intensivas, o TNT aumenta o risco potencial de tratamento excessivo e toxicidade associada.

O surgimento da imunoterapia, incluindo a transferência adotiva de células (ACT) e os inibidores do ponto de controle imunológico (ICB), fornece novos insights sobre o tratamento do câncer retal localmente avançado. No entanto, a maioria dos pacientes com câncer colorretal apresenta resposta limitada à imunoterapia. Para o ACT, muitos estudos clínicos relatam que células T antitumorais infundidas exogenamente apresentam infiltração deficiente no tecido tumoral, resultando em respostas imunológicas extremamente limitadas. Esta ineficiência na entrega de células T pode ser devida à alta pressão do fluido intersticial, redes vasculares patológicas, fibroblastos associados a tumores ou à "barreira física" da matriz extracelular (MEC), bem como ao microambiente tumoral imunossupressor. Quanto aos inibidores de checkpoint imunológico (ICIs), especialmente terapias direcionadas a PD-1/PD-L1, eles têm se mostrado promissores no tratamento de vários tumores sólidos, incluindo câncer de mama, câncer de pulmão, câncer gástrico e câncer colorretal. Estudos como CheckMate-142 e KEYNOTE-177 confirmaram a excelente eficácia dos inibidores PD-1/PD-L1 no tratamento de cânceres colorretais com defeitos de proteínas de reparo de incompatibilidade (dMMR) ou alta instabilidade de microssatélites (MSI-H). Instituições como o Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), o Sun Yat-sen University Cancer Center e o Sexto Hospital Afiliado da Sun Yat-sen University conduziram pesquisas sobre inibidores PD-1 para tratamento neoadjuvante de câncer retal localmente avançado, com completa taxas de remissão tão altas quanto 75% a 100%. No entanto, esta população de pacientes é muito pequena, representando cerca de 15% dos cancros colorretais em fase inicial e apenas 5% dos cancros colorretais avançados, especialmente menos de 5% no cancro retal. Enquanto isso, os pacientes com microssatélites estáveis ​​(MSS) constituem a grande maioria dos cânceres colorretais e se beneficiam pouco da imunoterapia com agente único.

Nesta população, a baixa carga de mutação tumoral (TMB) e a imunogenicidade insuficiente, levando à infiltração inadequada de células imunes, são consideradas um dos principais mecanismos de resistência à imunoterapia. Portanto, aumentar a infiltração de células imunes e aumentar o efeito terapêutico da imunoterapia no câncer colorretal de baixa resposta tem importância clínica significativa. Atualmente, alguns experimentos clínicos estão sendo conduzidos nesta área. Por exemplo, a radioterapia teoricamente sinergiza com a imunoterapia, possivelmente através da libertação de antigénios tumorais, remodelação do microambiente imunitário e aumento das respostas imunitárias antitumorais, produzindo assim um efeito terapêutico combinado. Estudos prospectivos de fase II sugerem que a radioterapia combinada com imunoterapia atinge uma taxa de pCR mais alta no câncer retal localmente avançado pMMR/MSS. Além disso, várias células imunológicas no microambiente tumoral (TME) podem prejudicar as respostas imunes tumorais, levando à resistência tumoral à terapia PD-1. Muitas evidências sugerem que as células T dentro ou perto dos tecidos tumorais, embora ativadas, não podem atacar as células tumorais. Assim, aumentar a infiltração tumoral de células T e ativar os seus efeitos antitumorais são métodos chave para melhorar a terapia com PD-1. Resultados recentes de pesquisas básicas mostram que níveis elevados de TGF-β e VEGF em tecidos tumorais suprimem as citocinas acima mencionadas, aumentando a infiltração de células T tumorais e a eficácia da terapia anti-PD-1. Além disso, um ensaio clínico de fase Ib realizado na Austrália sugere que o Pixatimod (um agonista do TLR9) combinado com o Nivolumab apresenta tolerabilidade e benefícios clínicos em pacientes com CCRm com MSS, e os investigadores também observaram alterações farmacodinâmicas e sinais de biomarcadores relacionados com benefícios clínicos no esquema de combinação. Da mesma forma, outro ensaio clínico de fase I sugere que a heparina de baixo peso molecular (HBPM) aumenta a eficácia do anti-PD-1 no câncer colorretal MSS, aumentando a infiltração de células T CD8+. Estes resultados destacam as imensas perspectivas da terapia PD-1 combinada com o aprimoramento imunológico na imunoterapia antitumoral.

IL-2 (Interleucina-2) é uma citocina essencial, produzida principalmente por células T ativadas. Desempenha um papel fundamental no sistema imunológico, promovendo o crescimento e diferenciação de células T, aumentando a atividade de células T citotóxicas (CTLs) e células assassinas naturais (células NK) e participando de respostas imunes contra patógenos e tumores. Em tratamentos anteriores de tumores, a principal aplicação da IL-2 era iniciar e amplificar o ataque imunológico do corpo aos tumores. No tratamento de certas doenças, tais como melanoma maligno e cancro renal, a monoterapia com doses apropriadas de IL-2 tem-se mostrado benéfica. Por exemplo, uma dose baixa de injeção subcutânea de IL-2 20 UI pode induzir a ativação imunológica e, ao mesmo tempo, produzir menos efeitos colaterais clínicos. No entanto, as complicações do tratamento com altas doses de IL-2 podem ser graves, incluindo hipotensão, dificuldade respiratória e insuficiência renal. Embora a IL-2 tenha alguma aplicação na imunoterapia tumoral, a sua eficácia é frequentemente limitada, beneficiando apenas uma minoria de pacientes. A investigação actual está a explorar formas de aumentar a eficácia da IL-2, incluindo o desenvolvimento de novas variantes de IL-2 que melhoram a selectividade e estabilidade da molécula, bem como terapias combinadas com outros moduladores imunitários, tais como inibidores de checkpoint. Em certas condições, como a infecção pelo vírus da coriomeningite linfocítica (LCMV), o tratamento combinado de PD-1 e IL-2 demonstrou notável eficácia clínica. Experimentos in vivo indicam que, em comparação com a monoterapia com PD-1, a combinação de PD-1+IL-2 para LCMV altera significativamente o programa de diferenciação de células T CD8+ semelhantes a tronco PD-1+TCF1+, produzindo células T CD8+ efetoras distintos nos níveis transcricional e epigenético, muito semelhantes aos observados após infecções virais agudas. Além disso, no carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (HNSCC), uma citocina imune biespecífica PD1-IL2v pode ativar notavelmente células imunes, incluindo células NK e células T CD8+, e inibir a proliferação e metástase de células tumorais. Estes mecanismos descobertos elucidam a sinergia potencial entre o tratamento com IL-2 e o bloqueio de PD-1, fornecendo orientação e uma base teórica para o nosso ensaio clínico utilizando a combinação de PD-1 e IL-2 em pacientes com câncer retal localmente avançado.