A PD-1 monoklonális antitesttel kombinált interleucin-2 hatékonyságának és biztonságosságának értékelése az MSS lokálisan előrehaladott végbélrák preoperatív neoadjuváns terápiájában – többközpontú, egykarú, nyílt klinikai nyomvonal (PICS)

A végbélrák globális előfordulási aránya hozzávetőleg 732 000 eset/év, ennek jelentős hányada lokálisan előrehaladott végbélrák (azaz T3-4 vagy N+). Jelenleg a lokálisan előrehaladott végbélrák esetében az NCCN irányelvei neoadjuváns sugárkezelést és kemoterápiát + teljes mezorektális kivágást + adjuváns kemoterápiát javasolnak, így a lokálisan előrehaladott végbélrák lokális kiújulási aránya több mint 30%-ról kevesebb, mint 10%-ra csökken. Ennek a kezelési módnak azonban továbbra is alacsony az általános záróizom megőrzési aránya, magas a távoli metasztázis aránya, és korlátozott az általános túlélés (OS) előnyei. Az elmúlt években a teljes neoadjuváns terápiás (TNT) stratégiák megjelenése, beleértve az indukciós kemoterápiát + egyidejű kemoradioterápiát + műtétet, egyidejű kemoradioterápiát + konszolidációs kemoterápiát (két vagy akár három gyógyszer) + műtétet, valamint a párhuzamos kemoradioterápiát + konszolidációs kemoterápiát + műtéttel kombinálva. , mind különböző mértékben javították a lokálisan előrehaladott végbélrák hosszú távú prognózisát. A TNT mód azonban nem minden végbélrákos beteg számára alkalmas. Alacsony vagy közepes kockázatú végbélrákban szenvedő betegeknél, vagy akik nem tolerálják az intenzív sugár- és kemoterápiát, a TNT növeli a túlkezelés és a kapcsolódó toxicitás potenciális kockázatát.

Az immunterápia megjelenése, beleértve az adoptív sejttranszfert (ACT) és az immunkontroll-gátlókat (ICB), új betekintést nyújt a lokálisan előrehaladott végbélrák kezelésébe. A legtöbb vastagbélrákos beteg azonban korlátozott mértékben reagál az immunterápiára. Az ACT-re vonatkozóan számos klinikai tanulmány arról számol be, hogy az exogén infúzióval beadott tumorellenes T-sejteknek gyenge a tumorszöveti infiltrációja, ami rendkívül korlátozott immunválaszt eredményez. A T-sejt-bejuttatás e hatékonyságának oka lehet a magas intersticiális folyadéknyomás, a patológiás érhálózatok, a tumorhoz kapcsolódó fibroblasztok vagy az extracelluláris mátrix (ECM) "fizikai gátja", valamint az immunszuppresszív tumor mikrokörnyezet. Ami az immunellenőrzési pont inhibitorokat (ICI), különösen a PD-1/PD-L1 célzott terápiákat illeti, jelentős ígéretet mutattak a különféle szolid daganatok, köztük a mellrák, a tüdőrák, a gyomorrák és a vastagbélrák kezelésében. Az olyan tanulmányok, mint a CheckMate-142 és a KEYNOTE-177, megerősítették a PD-1/PD-L1 gátlók kiváló hatékonyságát olyan vastag- és végbélrákok kezelésében, amelyek hibás illeszkedést javító fehérjehibákkal (dMMR) vagy nagy mikroszatellit-instabilitással (MSI-H) járnak. Az olyan intézmények, mint a Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), a Sun Yat-sen University Cancer Center és a Sixth Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University kutatásokat végeztek a PD-1 inhibitorokkal a lokálisan előrehaladott végbélrák neoadjuváns kezelésére, teljes körű kutatással. a remisszió aránya akár 75-100%. Ez a betegpopuláció azonban nagyon kicsi, a korai stádiumú vastag- és végbélrákok körülbelül 15%-át, az előrehaladott vastag- és végbélrákok csak 5%-át teszik ki, különösen a végbélrák esetében kevesebb, mint 5%-át. Mindeközben a mikroszatellit-stabil (MSS) betegek teszik ki a vastag- és végbélrákos megbetegedések túlnyomó részét, és kevés hasznuk származik az egyszeres immunterápiából.

Ebben a populációban az alacsony tumormutációs terhelést (TMB) és az elégtelen immunogenitást, ami nem megfelelő immunsejt-infiltrációhoz vezet, az immunterápiával szembeni egyik fő rezisztencia mechanizmusnak tekintik. Ezért az immunsejt-infiltráció fokozása és az immunterápia terápiás hatásának fokozása alacsony érzékenységű vastag- és végbélrák esetén jelentős klinikai jelentőséggel bír. Jelenleg néhány klinikai kísérlet folyik ezen a területen. Például a sugárterápia elméletileg szinergizál az immunterápiával, esetleg tumorantigének felszabadulásával, az immunmikrokörnyezet átalakításával és a daganatellenes immunválaszok fokozásával, így kombinált terápiás hatást eredményezve. A prospektív II. fázisú vizsgálatok azt sugallják, hogy a sugárkezelés immunterápiával kombinálva magasabb pCR-arányt ér el a pMMR/MSS lokálisan előrehaladott végbélrákban. Ezenkívül a tumor mikrokörnyezetben (TME) lévő különböző immunsejtek ronthatják a tumor immunválaszát, ami a PD-1 terápiával szembeni tumor rezisztenciához vezethet. Számos bizonyíték utal arra, hogy a tumorszövetekben vagy azok közelében lévő T-sejtek, bár aktiválva vannak, nem képesek megtámadni a tumorsejteket. Így a T-sejtes tumorok infiltrációjának fokozása és daganatellenes hatásuk aktiválása kulcsfontosságú módszerek a PD-1 terápia fokozására. A legújabb alapkutatási eredmények azt mutatják, hogy a TGF-β és a VEGF emelkedett szintje a tumorszövetekben elnyomja a fent említett citokineket, fokozva a tumor T-sejt-infiltrációját és az anti-PD-1 terápia hatékonyságát. Ezenkívül egy Ausztráliából származó Ib fázisú klinikai vizsgálat azt sugallja, hogy a Pixatimod (egy TLR9 agonista) nivolumabbal kombinálva tolerálhatóságot és klinikai előnyöket mutat az MSS mCRC-s betegeknél, és a kutatók farmakodinamikai változásokat és biomarker jeleket is megfigyeltek a kombinációs sémában a klinikai előnyökhöz kapcsolódóan. Hasonlóképpen, egy másik I. fázisú klinikai vizsgálat azt sugallja, hogy az alacsony molekulatömegű heparin (LMWH) fokozza az anti-PD-1 hatékonyságát MSS vastagbélrákban azáltal, hogy fokozza a CD8+T sejt infiltrációt. Ezek az eredmények rávilágítanak a PD-1 terápia és az immunerősítés kombinációjának óriási kilátásaira a daganatellenes immunterápia során.

Az IL-2 (Interleukin-2) esszenciális citokin, amelyet elsősorban az aktivált T-sejtek termelnek. Kulcsfontosságú szerepet játszik az immunrendszerben azáltal, hogy elősegíti a T-sejtek növekedését és differenciálódását, fokozza a citotoxikus T-sejtek (CTL-ek) és a természetes ölősejtek (NK-sejtek) aktivitását, valamint részt vesz a kórokozók és daganatok elleni immunválaszokban. A korábbi daganatkezelésekben az IL-2 elsődleges alkalmazása az volt, hogy elindítsa és felerősítse a szervezet daganatok elleni immuntámadását. Bizonyos betegségek, például rosszindulatú melanoma és veserák kezelésében a megfelelő dózisú IL-2 monoterápia előnyösnek bizonyult. Például az IL-2 kis dózisú 20 NE szubkután injekciója immunaktivációt válthat ki, miközben kevesebb klinikai mellékhatást vált ki. A nagy dózisú IL-2-kezelés szövődményei azonban súlyosak lehetnek, beleértve a hipotenziót, a légzési distresszt és a vesekárosodást. Bár az IL-2-t alkalmazzák bizonyos mértékben a tumor immunterápiájában, hatékonysága gyakran korlátozott, és a betegek csak kis része előnyös. A jelenlegi kutatások az IL-2 hatékonyságának fokozásának módjait kutatják, ideértve a molekula szelektivitását és stabilitását javító új IL-2 variánsok kifejlesztését, valamint más immunmodulátorokkal, például ellenőrzőpont-inhibitorokkal kombinált terápiákat. Bizonyos körülmények között, mint például a Lymphocytic Choriomeningitis Virus (LCMV) fertőzés, a PD-1 és IL-2 kombinált kezelése figyelemre méltó klinikai hatékonyságot mutatott. Az in vivo kísérletek azt mutatják, hogy a PD-1 monoterápiához képest a PD-1+IL-2 kombináció az LCMV esetében jelentősen megváltoztatja a PD-1+TCF1+ ősszerű CD8+T sejtek differenciációs programját, effektor CD8+T sejteket termelve. transzkripciós és epigenetikai szinten különböznek, nagyon hasonlóak az akut vírusfertőzések után megfigyeltekhez. Ezenkívül a fej-nyaki laphámsejtes karcinómában (HNSCC) egy bispecifikus immuncitokin, a PD1-IL2v, jelentősen aktiválhatja az immunsejteket, beleértve az NK-sejteket és a CD8+T-sejteket, és gátolja a tumorsejtek proliferációját és metasztázisát. Ezek a felfedezett mechanizmusok megvilágítják az IL-2 kezelés és a PD-1 blokád közötti lehetséges szinergiát, iránymutatást és elméleti alapot adva a PD-1 és IL-2 kombinációját alkalmazó klinikai vizsgálatunkhoz lokálisan előrehaladott végbélrákban szenvedő betegeken.