MSS 局所進行直腸癌に対する術前術前補助療法における PD-1 モノクローナル抗体と併用したインターロイシン 2 の有効性と安全性の評価 - 多施設、単群、非盲検臨床試験 (PICS)

直腸がんの世界的な発生率は年間約 732,000 件で、そのかなりの割合が局所進行直腸がん (T3-4 または N+) です。 現在、NCCN ガイドラインは局所進行直腸がんに対して、術前放射線療法および化学療法 + 直腸間膜全切除 + 補助化学療法による治療を推奨しており、局所進行直腸がんの局所再発率は 30% 以上から 10% 未満に低下します。 ただし、この治療モードでは依然として全体的な括約筋温存率が低く、遠隔転移率が高く、全生存期間 (OS) の利点は限られています。 近年、導入化学療法 + 同時化学放射線療法 + 手術、同時化学放射線療法 + 地固め化学療法 (2 剤または 3 剤) + 手術、および同時化学放射線療法 + 化学療法 + 手術と組み合わせた地固め免疫療法などの総合術前補助療法 (TNT) 戦略が出現しています。 、いずれも局所進行直腸癌の長期予後をさまざまな程度に改善しました。 ただし、TNT モードはすべての直腸がん患者に適しているわけではありません。 低リスクまたは中リスクの直腸がん患者、または集中的な放射線療法や化学療法に耐えられない患者にとって、TNT は過剰治療とそれに伴う毒性の潜在的なリスクを高めます。

養子細胞導入 (ACT) や免疫チェックポイント阻害剤 (ICB) などの免疫療法の出現により、局所進行直腸がんの治療に新たな洞察がもたらされました。 しかし、ほとんどの結腸直腸がん患者は免疫療法に対する反応が限られています。 ACT に関しては、外因的に注入された抗腫瘍 T 細胞は腫瘍組織への浸潤が乏しく、その結果、免疫反応が非常に限定されることが多くの臨床研究で報告されています。 この T 細胞送達の非効率性は、高い間質液圧、病的な血管網、腫瘍関連線維芽細胞、または細胞外マトリックス (ECM) の「物理的障壁」、および免疫抑制性の腫瘍微小環境が原因である可能性があります。 免疫チェックポイント阻害剤（ICI）、特に PD-1/PD-L1 標的療法に関しては、乳がん、肺がん、胃がん、結腸直腸がんなどのさまざまな固形腫瘍の治療に大きな期待が寄せられています。 CheckMate-142 や KEYNOTE-177 などの研究により、ミスマッチ修復タンパク質欠損 (dMMR) または高度なマイクロサテライト不安定性 (MSI-H) を伴う結腸直腸がんの治療における PD-1/PD-L1 阻害剤の優れた有効性が確認されています。 記念スローン・ケタリングがんセンター（MSKCC）、中山大学がんセンター、中山大学第6付属病院などの機関は、局所進行直腸がんの術前補助療法のためのPD-1阻害剤の研究を実施しており、寛解率は75%から100%にも達します。 しかし、この患者数は非常に少なく、早期結腸直腸がんの約 15%、進行結腸直腸がんのわずか 5%、特に直腸がんでは 5% 未満にすぎません。 一方、マイクロサテライト安定（MSS）患者は結腸直腸がんの大部分を占めており、単剤免疫療法による恩恵はほとんどありません。

この集団では、腫瘍変異負荷（TMB）が低く、免疫原性が不十分であるため、免疫細胞浸潤が不十分であることが、免疫療法に対する主な耐性メカニズムの1つと考えられています。 したがって、低反応性結腸直腸癌における免疫細胞浸潤を強化し、免疫療法の治療効果を高めることは臨床的に重要です。 現在、この分野でいくつかの臨床実験が行われています。 例えば、放射線療法は理論的には、おそらく腫瘍抗原の放出、免疫微小環境の再構築、抗腫瘍免疫応答の増加を通じて免疫療法と相乗効果を発揮し、複合的な治療効果を生み出します。 前向き第 II 相研究では、免疫療法と併用した放射線療法により、pMMR/MSS 局所進行直腸癌においてより高い pCR 率が達成されることが示唆されています。 さらに、腫瘍微小環境 (TME) 内のさまざまな免疫細胞が腫瘍の免疫応答を損なう可能性があり、PD-1 療法に対する腫瘍の耐性を引き起こす可能性があります。 腫瘍組織内またはその近くの T 細胞は、活性化されていても腫瘍細胞を攻撃できないことを多くの証拠が示唆しています。 したがって、T 細胞腫瘍の浸潤を強化し、その抗腫瘍効果を活性化することが、PD-1 療法を強化するための重要な方法です。 最近の基礎研究結果は、腫瘍組織内の TGF-β および VEGF レベルの上昇が前述のサイトカインを抑制し、腫瘍 T 細胞浸潤と抗 PD-1 療法の有効性を高めることを示しています。 さらに、オーストラリアの第Ib相臨床試験では、ピクサティモド（TLR9アゴニスト）とニボルマブの併用がMSS mCRC患者において忍容性と臨床的利点を示すことが示唆されており、研究者らは併用スキームにおける臨床的利点に関連する薬力学的変化とバイオマーカーシグナルも観察した。 同様に、別の第 I 相臨床試験では、低分子量ヘパリン (LMWH) が CD8+T 細胞浸潤を増加させることにより、MSS 結腸直腸癌における抗 PD-1 の有効性を高めることが示唆されています。 これらの結果は、抗腫瘍免疫療法における免疫強化と組み合わせた PD-1 療法の計り知れない可能性を浮き彫りにしています。

IL-2 (インターロイキン-2) は必須のサイトカインであり、主に活性化された T 細胞によって産生されます。 T細胞の成長と分化を促進し、細胞傷害性T細胞（CTL）とナチュラルキラー細胞（NK細胞）の活性を高め、病原体や腫瘍に対する免疫反応に関与することにより、免疫系において極めて重要な役割を果たしています。 過去の腫瘍治療における IL-2 の主な用途は、腫瘍に対する身体の免疫攻撃を開始し、増幅させることでした。 悪性黒色腫や腎臓がんなどの特定の疾患の治療では、適切な用量の IL-2 を単独で投与することが有益であることが証明されています。 たとえば、低用量の IL-2 20IU 皮下注射は、臨床的副作用を少なくしながら免疫活性化を誘導できます。 ただし、高用量の IL-2 治療では、低血圧、呼吸困難、腎障害などの重篤な合併症が発生する可能性があります。 IL-2 は腫瘍免疫療法にある程度応用されていますが、その有効性は限定的なことが多く、少数の患者にしか利益をもたらしません。 現在の研究では、分子の選択性と安定性を改善する新規 IL-2 変異体の開発や、チェックポイント阻害剤などの他の免疫調節因子との併用療法など、IL-2 の有効性を高める方法が模索されています。 リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（LCMV）感染症などの特定の症状では、PD-1 と IL-2 の併用治療が顕著な臨床効果を示しています。 in vivo 実験では、PD-1 単独療法と比較して、LCMV に対する PD-1+IL-2 の併用により PD-1+TCF1+ 幹様 CD8+T 細胞の分化プログラムが大幅に変化し、エフェクター CD8+T 細胞が生成されることが示されています。転写レベルとエピジェネティックレベルで異なり、急性ウイルス感染後に観察されるものと非常によく似ています。 さらに、頭頸部扁平上皮癌 (HNSCC) では、二重特異性免疫サイトカイン PD1-IL2v が NK 細胞や CD8+T 細胞などの免疫細胞を顕著に活性化し、腫瘍細胞の増殖と転移を阻害します。 これらの発見されたメカニズムは、IL-2 治療と PD-1 遮断の間の潜在的な相乗効果を解明し、局所進行直腸癌患者における PD-1 と IL-2 の組み合わせを使用する我々の臨床試験の指針と理論的基盤を提供します。