Evaluering av effektiviteten og sikkerheten til interleucin-2 kombinert med PD-1 monoklonalt antistoff i preoperativ neoadjuvant terapi for MSS Locally Advanced Rectal Cancer - en multisenter, enarm, åpen klinisk sti

Den globale forekomsten av endetarmskreft er omtrent 732 000 tilfeller/år, hvorav en betydelig andel er lokalt avansert rektalkreft (dvs. T3-4 eller N+). Foreløpig, for lokalt avansert rektalkreft, anbefaler NCCN-retningslinjene behandling med neoadjuvant strålebehandling og kjemoterapi + total mesorektal eksisjon + adjuvant kjemoterapi, noe som reduserer den lokale tilbakefallsfrekvensen av lokalt avansert rektalkreft fra over 30 % til mindre enn 10 %. Imidlertid har denne behandlingsmetoden fortsatt lav total sphincter bevaringsrate, høy fjernmetastasering og begrenset total overlevelse (OS) fordeler. De siste årene har fremveksten av total neoadjuvant terapi (TNT) strategier, inkludert induksjonskjemoterapi + samtidig kjemoradioterapi + kirurgi, samtidig kjemoradioterapi + konsolideringskjemoterapi (to eller til og med tre legemidler) + kirurgi, og samtidig kjemoradioterapi + konsolideringsimmunterapi kombinert med kjemoterapi + kirurgi + , har alle forbedret langtidsprognosen for lokalt avansert endetarmskreft i ulik grad. TNT-modusen er imidlertid ikke egnet for alle endetarmskreftpasienter. For pasienter med lav eller moderat risiko endetarmskreft eller de som ikke tåler intensiv strålebehandling og kjemoterapi, øker TNT den potensielle risikoen for overbehandling og tilhørende toksisitet.

Fremveksten av immunterapi, inkludert adoptiv celleoverføring (ACT) og immunkontrollpunkthemmere (ICB), gir ny innsikt i behandlingen av lokalt avansert endetarmskreft. Imidlertid har de fleste kolorektal kreftpasienter en begrenset respons på immunterapi. For ACT rapporterer mange kliniske studier at eksogent infunderte antitumor-T-celler har dårlig tumorvevsinfiltrasjon, noe som resulterer i ekstremt begrensede immunresponser. Denne ineffektiviteten i T-cellelevering kan skyldes høyt interstitielt væsketrykk, patologiske vaskulære nettverk, tumorassosierte fibroblaster eller den "fysiske barrieren" til den ekstracellulære matrisen (ECM), så vel som det immunsuppressive tumormikromiljøet. Når det gjelder immunkontrollpunkthemmere (ICI), spesielt PD-1/PD-L1-målrettede terapier, har de vist betydelig løfte i behandlingen av ulike solide svulster, inkludert brystkreft, lungekreft, magekreft og tykktarmskreft. Studier som CheckMate-142 og KEYNOTE-177 har bekreftet den utmerkede effekten av PD-1/PD-L1-hemmere i behandlingen av tykktarmskreft med mismatch reparasjonsproteindefekter (dMMR) eller høy mikrosatellitt-instabilitet (MSI-H). Institusjoner som Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), Sun Yat-sen University Cancer Center og det sjette tilknyttede sykehuset ved Sun Yat-sen University har utført forskning på PD-1-hemmere for neoadjuvant behandling av lokalt avansert rektalkreft, med komplett remisjonsrater så høye som 75 % til 100 %. Imidlertid er denne pasientpopulasjonen svært liten, og utgjør omtrent 15 % av tidlig stadium av kolorektal kreft og bare 5 % av avansert kolorektal kreft, spesielt mindre enn 5 % i endetarmskreft. I mellomtiden utgjør mikrosatellittstabile (MSS) pasienter det store flertallet av kolorektale kreftformer, og de har lite nytte av immunterapi med enkeltmiddel.

I denne populasjonen regnes lav tumormutasjonsbyrde (TMB) og utilstrekkelig immunogenisitet, som fører til utilstrekkelig immuncelleinfiltrasjon, som en av de viktigste motstandsmekanismene mot immunterapi. Derfor har forbedring av immuncelleinfiltrasjon og økning av den terapeutiske effekten av immunterapi ved lavt-responsiv tykktarmskreft betydelig klinisk betydning. For tiden utføres noen kliniske eksperimenter på dette området. For eksempel synergerer stråleterapi teoretisk med immunterapi, muligens gjennom frigjøring av tumorantigener, remodellering av immunmikromiljøet og økende antitumorimmunresponser, og gir dermed en kombinert terapeutisk effekt. Prospektive fase II-studier tyder på at strålebehandling kombinert med immunterapi oppnår en høyere pCR-rate ved pMMR/MSS lokalt avansert rektalkreft. I tillegg kan ulike immunceller i tumormikromiljøet (TME) svekke tumorimmunresponser, noe som fører til tumorresistens mot PD-1-terapi. Mye tyder på at T-celler i eller nær tumorvev, selv om de er aktivert, ikke kan angripe tumorceller. Forbedring av T-celletumorinfiltrasjon og aktivering av deres antitumoreffekter er derfor nøkkelmetoder for å forbedre PD-1-terapi. Nyere grunnforskningsresultater viser at forhøyede nivåer av TGF-β og VEGF i tumorvev undertrykker de nevnte cytokinene, og forsterker tumor-T-celleinfiltrasjon og effekten av anti-PD-1-terapi. Dessuten antyder en klinisk fase Ib-studie fra Australia at Pixatimod (en TLR9-agonist) kombinert med Nivolumab viser tolerabilitet og kliniske fordeler hos MSS mCRC-pasienter, og forskere observerte også farmakodynamiske endringer og biomarkørsignaler relatert til kliniske fordeler i kombinasjonsordningen. Tilsvarende antyder en annen fase I klinisk studie at lavmolekylært heparin (LMWH) øker effekten av anti-PD-1 ved MSS kolorektal kreft ved å øke CD8+T-celleinfiltrasjonen. Disse resultatene fremhever de enorme utsiktene til PD-1-terapi kombinert med immunforsterkning i antitumorimmunterapi.

IL-2 (Interleukin-2) er et essensielt cytokin, hovedsakelig produsert av aktiverte T-celler. Det spiller en sentral rolle i immunsystemet ved å fremme vekst og differensiering av T-celler, øke aktiviteten til cytotoksiske T-celler (CTL-er) og naturlige drepeceller (NK-celler), og delta i immunresponser mot patogener og svulster. I tidligere tumorbehandlinger var den primære anvendelsen av IL-2 å initiere og forsterke kroppens immunangrep på svulster. Ved behandling av visse sykdommer, som malignt melanom og nyrekreft, har monoterapi med passende doser av IL-2 vist seg gunstig. For eksempel kan en lav dose IL-2 20IU subkutan injeksjon indusere immunaktivering samtidig som det gir færre kliniske bivirkninger. Imidlertid kan komplikasjonene ved høydose IL-2-behandling være alvorlige, inkludert hypotensjon, pustebesvær og nedsatt nyrefunksjon. Selv om IL-2 har en viss anvendelse i tumorimmunterapi, er dens effektivitet ofte begrenset, og kommer bare et mindretall av pasientene til gode. Nåværende forskning utforsker måter å forbedre effektiviteten til IL-2, inkludert utvikling av nye IL-2-varianter som forbedrer molekylets selektivitet og stabilitet, samt kombinasjonsterapier med andre immunmodulatorer, for eksempel sjekkpunkthemmere. Under visse tilstander, slik som lymfocytisk koriomeningittvirus (LCMV)-infeksjon, har den kombinerte behandlingen av PD-1 og IL-2 vist bemerkelsesverdig klinisk effekt. In vivo-eksperimenter indikerer at, sammenlignet med PD-1 monoterapi, endrer kombinasjonen av PD-1+IL-2 for LCMV signifikant differensieringsprogrammet til PD-1+TCF1+ stamlignende CD8+T-celler, og produserer effektor CD8+T-celler distinkte på transkripsjonelle og epigenetiske nivåer, svært lik de som er observert etter akutte virusinfeksjoner. Videre, i plateepitelkarsinom i hode og nakke (HNSCC), kan et bispesifikt immuncytokin PD1-IL2v spesielt aktivere immunceller, inkludert NK-celler og CD8+T-celler, og hemme spredning og metastasering av tumorceller. Disse oppdagede mekanismene belyser den potensielle synergien mellom IL-2-behandling og PD-1-blokade, og gir veiledning og et teoretisk grunnlag for vår kliniske studie med kombinasjonen av PD-1 og IL-2 hos pasienter med lokalt avansert rektalkreft.