Valutazione dell'efficacia e della sicurezza dell'interleucina-2 combinata con l'anticorpo monoclonale PD-1 nella terapia neoadiuvante preoperatoria per il cancro del retto localmente avanzato con MSS: un percorso clinico multicentrico, a braccio singolo, in aperto (PICS)

Il tasso di incidenza globale del cancro del retto è di circa 732.000 casi/anno, di cui una percentuale significativa è rappresentata da cancro del retto localmente avanzato (cioè T3-4 o N+). Attualmente, per il cancro del retto localmente avanzato, le linee guida del NCCN raccomandano il trattamento con radioterapia e chemioterapia neoadiuvante + escissione totale del mesoretto + chemioterapia adiuvante, riducendo il tasso di recidiva locale del cancro del retto localmente avanzato da oltre il 30% a meno del 10%. Tuttavia, questa modalità di trattamento presenta ancora un basso tasso complessivo di preservazione dello sfintere, un elevato tasso di metastasi a distanza e benefici limitati in termini di sopravvivenza globale. Negli ultimi anni, l’emergere di strategie di terapia neoadiuvante totale (TNT), tra cui chemioterapia di induzione + chemioradioterapia concomitante + chirurgia, chemioradioterapia concomitante + chemioterapia di consolidamento (due o anche tre farmaci) + chirurgia, e chemioradioterapia concomitante + immunoterapia di consolidamento combinata con chemioterapia + chirurgia , hanno tutti migliorato, a vari livelli, la prognosi a lungo termine del cancro del retto localmente avanzato. Tuttavia, la modalità TNT non è adatta a tutti i pazienti affetti da cancro del retto. Per i pazienti con cancro del retto a rischio basso o moderato o per coloro che non tollerano la radioterapia e la chemioterapia intensiva, il TNT aumenta il rischio potenziale di trattamento eccessivo e di tossicità associata.

L’emergere dell’immunoterapia, compreso il trasferimento cellulare adottivo (ACT) e gli inibitori del checkpoint immunitario (ICB), fornisce nuove informazioni sul trattamento del cancro del retto localmente avanzato. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti affetti da cancro del colon-retto ha una risposta limitata all’immunoterapia. Per l’ACT, molti studi clinici riportano che le cellule T antitumorali infuse per via esogena hanno una scarsa infiltrazione del tessuto tumorale, con conseguente risposta immunitaria estremamente limitata. Questa inefficienza nel rilascio delle cellule T può essere dovuta all'elevata pressione del fluido interstiziale, alle reti vascolari patologiche, ai fibroblasti associati al tumore o alla "barriera fisica" della matrice extracellulare (ECM), nonché al microambiente tumorale immunosoppressore. Per quanto riguarda gli inibitori del checkpoint immunitario (ICI), in particolare le terapie mirate a PD-1/PD-L1, hanno mostrato risultati promettenti nel trattamento di vari tumori solidi, tra cui il cancro al seno, il cancro ai polmoni, il cancro gastrico e il cancro del colon-retto. Studi come CheckMate-142 e KEYNOTE-177 hanno confermato l'eccellente efficacia degli inibitori PD-1/PD-L1 nel trattamento dei tumori del colon-retto con difetti delle proteine ​​di riparazione del mismatch (dMMR) o elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H). Istituzioni come il Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), il Sun Yat-sen University Cancer Center e il Sesto Ospedale Affiliato dell'Università di Sun Yat-sen hanno condotto ricerche sugli inibitori PD-1 per il trattamento neoadiuvante del cancro del retto localmente avanzato, con risultati completi tassi di remissione che vanno dal 75% al ​​100%. Tuttavia, questa popolazione di pazienti è molto piccola e rappresenta circa il 15% dei tumori del colon-retto in stadio iniziale e solo il 5% dei tumori del colon-retto avanzati, soprattutto meno del 5% nel cancro del retto. Nel frattempo, i pazienti con microsatelliti stabili (MSS) costituiscono la stragrande maggioranza dei tumori del colon-retto e beneficiano poco dell’immunoterapia con agente singolo.

In questa popolazione, il basso carico di mutazioni tumorali (TMB) e l’insufficiente immunogenicità, che portano a un’inadeguata infiltrazione di cellule immunitarie, sono considerati uno dei principali meccanismi di resistenza all’immunoterapia. Pertanto, il miglioramento dell’infiltrazione delle cellule immunitarie e l’incremento dell’effetto terapeutico dell’immunoterapia nel cancro del colon-retto a bassa risposta ha un’importanza clinica significativa. Attualmente si stanno conducendo alcuni esperimenti clinici in questo settore. Ad esempio, la radioterapia teoricamente è in sinergia con l’immunoterapia, possibilmente attraverso il rilascio di antigeni tumorali, il rimodellamento del microambiente immunitario e l’aumento delle risposte immunitarie antitumorali, producendo così un effetto terapeutico combinato. Studi prospettici di fase II suggeriscono che la radioterapia combinata con l’immunoterapia raggiunge un tasso di pCR più elevato nel cancro del retto localmente avanzato con pMMR/MSS. Inoltre, varie cellule immunitarie nel microambiente tumorale (TME) possono compromettere la risposta immunitaria del tumore, portando alla resistenza del tumore alla terapia con PD-1. Molte prove suggeriscono che le cellule T all’interno o in prossimità dei tessuti tumorali, sebbene attivate, non possono attaccare le cellule tumorali. Pertanto, il miglioramento dell’infiltrazione tumorale delle cellule T e l’attivazione dei loro effetti antitumorali sono metodi chiave per migliorare la terapia con PD-1. Recenti risultati della ricerca di base mostrano che livelli elevati di TGF-β e VEGF nei tessuti tumorali sopprimono le citochine sopra menzionate, migliorando l’infiltrazione delle cellule T tumorali e l’efficacia della terapia anti-PD-1. Inoltre, uno studio clinico di fase Ib condotto in Australia suggerisce che Pixatimod (un agonista TLR9) combinato con Nivolumab mostra tollerabilità e benefici clinici nei pazienti affetti da MSS mCRC, e i ricercatori hanno anche osservato cambiamenti farmacodinamici e segnali di biomarcatori relativi ai benefici clinici nello schema di combinazione. Allo stesso modo, un altro studio clinico di fase I suggerisce che l’eparina a basso peso molecolare (LMWH) migliora l’efficacia dell’anti-PD-1 nel cancro del colon-retto MSS aumentando l’infiltrazione delle cellule T CD8+. Questi risultati evidenziano le immense prospettive della terapia PD-1 combinata con il potenziamento immunitario nell’immunoterapia antitumorale.

IL-2 (Interleuchina-2) è una citochina essenziale, prodotta principalmente dalle cellule T attivate. Svolge un ruolo fondamentale nel sistema immunitario promuovendo la crescita e la differenziazione delle cellule T, migliorando l'attività delle cellule T citotossiche (CTL) e delle cellule natural killer (cellule NK) e partecipando alle risposte immunitarie contro agenti patogeni e tumori. Nei precedenti trattamenti contro i tumori, l’applicazione primaria dell’IL-2 era quella di avviare e amplificare l’attacco immunitario del corpo contro i tumori. Nel trattamento di alcune malattie, come il melanoma maligno e il cancro renale, la monoterapia con dosi appropriate di IL-2 si è rivelata utile. Ad esempio, una bassa dose di iniezione sottocutanea di IL-2 20IU può indurre l’attivazione immunitaria producendo minori effetti collaterali clinici. Tuttavia, le complicanze del trattamento con IL-2 ad alte dosi possono essere gravi, tra cui ipotensione, distress respiratorio e insufficienza renale. Sebbene l’IL-2 abbia qualche applicazione nell’immunoterapia tumorale, la sua efficacia è spesso limitata e avvantaggia solo una minoranza di pazienti. La ricerca attuale sta esplorando modi per migliorare l’efficacia dell’IL-2, compreso lo sviluppo di nuove varianti di IL-2 che migliorano la selettività e la stabilità della molecola, nonché terapie combinate con altri modulatori immunitari, come gli inibitori del checkpoint. In alcune condizioni, come l’infezione da virus della coriomeningite linfocitica (LCMV), il trattamento combinato di PD-1 e IL-2 ha mostrato una notevole efficacia clinica. Esperimenti in vivo indicano che, rispetto alla monoterapia con PD-1, la combinazione di PD-1+IL-2 per LCMV altera significativamente il programma di differenziazione delle cellule CD8+T staminali PD-1+TCF1+, producendo cellule T effettrici CD8+ distinti a livello trascrizionale ed epigenetico, molto simili a quelli osservati dopo infezioni virali acute. Inoltre, nel carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC), una citochina immunitaria bispecifica PD1-IL2v può attivare in particolare le cellule immunitarie, comprese le cellule NK e le cellule T CD8+, e inibire la proliferazione e la metastasi delle cellule tumorali. Questi meccanismi scoperti chiariscono la potenziale sinergia tra il trattamento con IL-2 e il blocco del PD-1, fornendo una guida e un fondamento teorico per il nostro studio clinico utilizzando la combinazione di PD-1 e IL-2 in pazienti con cancro del retto localmente avanzato.