Interleusiini-2:n tehon ja turvallisuuden arviointi yhdessä PD-1-monoklonaalisen vasta-aineen kanssa MSS:n paikallisesti edenneen peräsuolen syövän leikkausta edeltävässä neoadjuvanttihoidossa – monikeskus, yksihaarainen, avoin kliininen reitti (PICS)

Peräsuolen syövän maailmanlaajuinen ilmaantuvuus on noin 732 000 tapausta/vuosi, josta merkittävä osa on paikallisesti edennyttä peräsuolen syöpää (ts. T3-4 tai N+). Tällä hetkellä NCCN-suositukset suosittelevat paikallisesti edenneen peräsuolen syövän hoitoa neoadjuvantilla sädehoidolla ja kemoterapialla + mesorektaalisen kokonaisleikkauksella + adjuvanttikemoterapialla, mikä vähentää paikallisesti edenneen peräsuolen syövän paikallista uusiutumisprosenttia yli 30 prosentista alle 10 prosenttiin. Tällä hoitomuodolla on kuitenkin edelleen alhainen sulkijalihaksen säilymisaste, korkea etäetäpesäkkeiden määrä ja rajalliset kokonaiseloonjäämisedut (OS). Viime vuosina on yleistynyt kokonaisvaltaisten neoadjuvanttihoitojen (TNT) strategioita, mukaan lukien induktiokemoterapia + samanaikainen kemoterapia + leikkaus, samanaikainen kemosädehoito + konsolidoiva kemoterapia (kaksi tai jopa kolme lääkettä) + leikkaus ja samanaikainen kemosädehoito + konsolidoiva immunoterapia + leikkaus yhdistettynä , ovat kaikki parantaneet paikallisesti edenneen peräsuolen syövän pitkän aikavälin ennustetta vaihtelevassa määrin. TNT-tila ei kuitenkaan sovellu kaikille peräsuolen syöpäpotilaille. Potilailla, joilla on pieni tai kohtalainen riski peräsuolen syöpä tai jotka eivät siedä intensiivistä sädehoitoa ja kemoterapiaa, TNT lisää mahdollista ylihoidon ja siihen liittyvän toksisuuden riskiä.

Immunoterapian, mukaan lukien adoptiivisen solunsiirron (ACT) ja immuunitarkistuspisteen estäjät (ICB) synty, tarjoaa uusia oivalluksia paikallisesti edenneen peräsuolen syövän hoitoon. Useimmilla paksusuolen ja peräsuolen syöpäpotilailla on kuitenkin rajallinen vaste immuunihoitoon. ACT:n osalta monet kliiniset tutkimukset raportoivat, että eksogeenisesti infusoiduilla antituumori-T-soluilla on huono kasvainkudoksen infiltraatio, mikä johtaa erittäin rajoitettuihin immuunivasteisiin. Tämä tehottomuus T-solujen toimittamisessa voi johtua korkeasta interstitiaalisesta nestepaineesta, patologisista verisuoniverkostoista, kasvaimeen liittyvistä fibroblasteista tai solunulkoisen matriisin (ECM) "fyysisestä esteestä" sekä immunosuppressiivisesta kasvaimen mikroympäristöstä. Mitä tulee immuunitarkistuspisteen estäjiin (ICI), erityisesti PD-1/PD-L1-kohdistettuihin hoitoihin, ne ovat osoittaneet merkittäviä lupauksia erilaisten kiinteiden kasvainten hoidossa, mukaan lukien rintasyöpä, keuhkosyöpä, mahasyöpä ja paksusuolen syöpä. Sellaiset tutkimukset kuin CheckMate-142 ja KEYNOTE-177 ovat vahvistaneet PD-1/PD-L1-estäjien erinomaisen tehokkuuden kolorektaalisyöpien hoidossa, joihin liittyy epäsopivuuskorjausproteiinivirheitä (dMMR) tai korkea mikrosatelliittien epävakaus (MSI-H). Instituutiot, kuten Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), Sun Yat-senin yliopiston syöpäkeskus ja Sun Yat-senin yliopiston kuudes liitännäissairaala, ovat tehneet tutkimusta PD-1-estäjistä paikallisesti edenneen peräsuolen syövän neoadjuvanttihoidossa. remissiot ovat jopa 75–100 prosenttia. Tämä potilaspopulaatio on kuitenkin hyvin pieni, ja sen osuus on noin 15 % varhaisen vaiheen paksusuolen syövistä ja vain 5 % pitkälle edenneistä paksusuolensyövistä, erityisesti alle 5 % peräsuolen syövistä. Sillä välin mikrosatelliittistabiilit (MSS) potilaat muodostavat suurimman osan kolorektaalisyövistä, eivätkä he hyötyvät vain yhden aineen immunoterapiasta.

Tässä populaatiossa alhaista tuumorimutaatiotaakkaa (TMB) ja riittämätöntä immunogeenisuutta, mikä johtaa riittämättömään immuunisolujen infiltraatioon, pidetään yhtenä tärkeimmistä immunoterapian resistenssimekanismeista. Siksi immuunisolujen infiltraation tehostamisella ja immunoterapian terapeuttisen vaikutuksen tehostamisella heikosti reagoivassa paksusuolensyövässä on merkittävä kliininen merkitys. Tällä hetkellä tällä alueella tehdään joitain kliinisiä kokeita. Esimerkiksi sädehoito synergisoituu teoreettisesti immunoterapian kanssa, mahdollisesti kasvainantigeenien vapautumisen, immuuni-mikroympäristön uudelleenmuotoilun ja kasvaintenvastaisten immuunivasteiden lisäämisen kautta, jolloin saadaan aikaan yhdistetty terapeuttinen vaikutus. Prospektiiviset vaiheen II tutkimukset viittaavat siihen, että sädehoito yhdistettynä immunoterapian kanssa saavuttaa korkeamman pCR-asteen pMMR/MSS:ssä paikallisesti edenneessä peräsuolen syövässä. Lisäksi erilaiset immuunisolut tuumorimikroympäristössä (TME) voivat heikentää kasvaimen immuunivasteita, mikä johtaa kasvaimen vastustuskykyyn PD-1-hoidolle. Monet todisteet viittaavat siihen, että T-solut kasvainkudoksissa tai niiden lähellä, vaikka ne ovat aktivoituneita, eivät voi hyökätä kasvainsoluja vastaan. Siten T-solukasvaininfiltraation tehostaminen ja niiden kasvainten vastaisten vaikutusten aktivoiminen ovat avainmenetelmiä PD-1-hoidon tehostamiseksi. Viimeaikaiset perustutkimustulokset osoittavat, että kohonneet TGF-β- ja VEGF-tasot kasvainkudoksissa suppressoivat edellä mainittuja sytokiineja, mikä lisää kasvaimen T-solujen infiltraatiota ja anti-PD-1-hoidon tehokkuutta. Lisäksi Australian vaiheen Ib kliininen tutkimus viittaa siihen, että Pixatimod (TLR9-agonisti) yhdistettynä nivolumabiin osoittaa siedettävyyttä ja kliinisiä etuja MSS-mCRC-potilailla, ja tutkijat havaitsivat myös farmakodynaamisia muutoksia ja biomarkkerisignaaleja, jotka liittyvät kliinisiin hyötyihin yhdistelmäjärjestelmässä. Samoin toinen vaiheen I kliininen tutkimus viittaa siihen, että pienimolekyylipainoinen hepariini (LMWH) lisää anti-PD-1:n tehoa MSS-kolorektaalisyövässä lisäämällä CD8+T-solujen infiltraatiota. Nämä tulokset korostavat PD-1-hoidon valtavia näkymiä yhdistettynä immuunijärjestelmän vahvistamiseen kasvainten vastaisessa immunoterapiassa.

IL-2 (interleukiini-2) on välttämätön sytokiini, jota tuottavat pääasiassa aktivoidut T-solut. Sillä on keskeinen rooli immuunijärjestelmässä edistämällä T-solujen kasvua ja erilaistumista, tehostamalla sytotoksisten T-solujen (CTL) ja luonnollisten tappajasolujen (NK-solujen) aktiivisuutta ja osallistumalla immuunivasteisiin patogeenejä ja kasvaimia vastaan. Aiemmissa kasvainhoidoissa IL-2:n ensisijainen käyttötarkoitus oli käynnistää ja vahvistaa kehon immuunihyökkäys kasvaimia vastaan. Tiettyjen sairauksien, kuten pahanlaatuisen melanooman ja munuaissyövän, hoidossa monoterapia sopivilla IL-2-annoksilla on osoittautunut hyödylliseksi. Esimerkiksi pieni annos IL-2:ta 20 IU:n ihonalainen injektio voi indusoida immuunijärjestelmän aktivoitumisen samalla, kun se tuottaa vähemmän kliinisiä sivuvaikutuksia. Suuriannoksisen IL-2-hoidon komplikaatiot voivat kuitenkin olla vakavia, mukaan lukien hypotensio, hengitysvaikeudet ja munuaisten vajaatoiminta. Vaikka IL-2:lla on jonkin verran käyttöä kasvainten immunoterapiassa, sen tehokkuus on usein rajallinen, mikä hyödyttää vain pientä osaa potilaista. Nykyinen tutkimus tutkii tapoja parantaa IL-2:n tehokkuutta, mukaan lukien uusien IL-2-varianttien kehittäminen, jotka parantavat molekyylin selektiivisyyttä ja stabiilisuutta, sekä yhdistelmähoitoja muiden immuunimodulaattoreiden, kuten tarkistuspisteestäjien, kanssa. Tietyissä olosuhteissa, kuten Lymphocytic Choriomeningitis Virus (LCMV) -infektio, PD-1:n ja IL-2:n yhdistetty hoito on osoittanut huomattavaa kliinistä tehoa. In vivo -kokeet osoittavat, että verrattuna PD-1-monoterapiaan PD-1+IL-2:n yhdistelmä LCMV:lle muuttaa merkittävästi PD-1+TCF1+-kantamaisten CD8+T-solujen erilaistumisohjelmaa tuottaen efektori-CD8+T-soluja. eroavat transkription ja epigeneettisellä tasolla, hyvin samankaltaisia ​​kuin akuuttien virusinfektioiden jälkeen havaitut. Lisäksi pään ja kaulan levyepiteelikarsinoomassa (HNSCC) bispesifinen immuunisytokiini PD1-IL2v voi merkittävästi aktivoida immuunisoluja, mukaan lukien NK-solut ja CD8+T-solut, ja estää kasvainsolujen proliferaatiota ja etäpesäkkeitä. Nämä löydetyt mekanismit selventävät IL-2-hoidon ja PD-1-salpauksen välistä mahdollista synergiaa ja tarjoavat ohjeita ja teoreettisen perustan kliiniselle tutkimuksellemme, jossa käytettiin PD-1:n ja IL-2:n yhdistelmää potilailla, joilla on paikallisesti edennyt peräsuolen syöpä.