Evaluering af effektiviteten og sikkerheden af ​​interleucin-2 kombineret med PD-1 monoklonalt antistof i præoperativ neoadjuverende terapi for MSS lokalt avanceret rektalcancer - et multicenter, enkeltarm, åbent klinisk spor (PICS)

Den globale forekomst af endetarmskræft er cirka 732.000 tilfælde/år, hvoraf en betydelig del er lokalt fremskreden endetarmskræft (dvs. T3-4 eller N+). For lokalt fremskreden rektalcancer anbefaler NCCN-retningslinjerne i øjeblikket behandling med neoadjuverende strålebehandling og kemoterapi + total mesorektal excision + adjuverende kemoterapi, hvilket reducerer den lokale recidivrate af lokalt fremskreden rektalcancer fra over 30 % til mindre end 10 %. Denne behandlingsmåde har dog stadig en lav samlet sphincterbevarelsesrate, en høj fjernmetastaseringsrate og begrænsede fordele ved overordnet overlevelse (OS). I de seneste år er fremkomsten af ​​total neoadjuverende terapi (TNT) strategier, herunder induktionskemoterapi + samtidig kemoradioterapi + kirurgi, samtidig kemoradioterapi + konsolideringskemoterapi (to eller endda tre lægemidler) + kirurgi og samtidig kemoradioterapi + konsolideringsimmunterapi kombineret med kemoterapi + kirurgi , har alle forbedret den langsigtede prognose for lokalt fremskreden endetarmskræft i varierende grad. TNT-tilstanden er dog ikke egnet til alle endetarmskræftpatienter. For patienter med lav eller moderat risiko rektalcancer eller dem, der ikke kan tåle intensiv strålebehandling og kemoterapi, øger TNT den potentielle risiko for overbehandling og associeret toksicitet.

Fremkomsten af ​​immunterapi, herunder adoptiv celleoverførsel (ACT) og immun checkpoint-hæmmere (ICB), giver ny indsigt i behandlingen af ​​lokalt fremskreden endetarmskræft. Imidlertid har de fleste kolorektal cancerpatienter et begrænset respons på immunterapi. For ACT rapporterer mange kliniske undersøgelser, at eksogent infunderede antitumor-T-celler har dårlig tumorvævsinfiltration, hvilket resulterer i ekstremt begrænsede immunresponser. Denne ineffektivitet i T-cellelevering kan skyldes højt interstitielt væsketryk, patologiske vaskulære netværk, tumorassocierede fibroblaster eller den "fysiske barriere" af den ekstracellulære matrix (ECM) såvel som det immunsuppressive tumormikromiljø. Hvad angår immune checkpoint-hæmmere (ICI'er), især PD-1/PD-L1-målrettede terapier, har de vist sig betydeligt lovende i behandlingen af ​​forskellige solide tumorer, herunder brystkræft, lungekræft, mavekræft og kolorektal cancer. Undersøgelser såsom CheckMate-142 og KEYNOTE-177 har bekræftet den fremragende effektivitet af PD-1/PD-L1-hæmmere i behandlingen af ​​kolorektale cancere med mismatch reparationsproteindefekter (dMMR) eller høj mikrosatellitinstabilitet (MSI-H). Institutioner som Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), Sun Yat-sen University Cancer Center og det sjette tilknyttede hospital ved Sun Yat-sen University har udført forskning i PD-1-hæmmere til neoadjuverende behandling af lokalt fremskreden endetarmskræft med komplet remissionsrater så høje som 75 % til 100 %. Denne patientpopulation er imidlertid meget lille og tegner sig for omkring 15 % af de tidlige stadier af tyktarmskræft og kun 5 % af fremskredne kolorektale kræftformer, især mindre end 5 % i endetarmskræft. I mellemtiden udgør mikrosatellitstabile (MSS) patienter langt de fleste kolorektale cancere, og de har kun lidt gavn af enkeltstof-immunterapi.

I denne population betragtes lav tumormutationsbyrde (TMB) og utilstrækkelig immunogenicitet, hvilket fører til utilstrækkelig immuncelleinfiltration, som en af ​​de vigtigste resistensmekanismer over for immunterapi. Derfor har forbedring af immuncelleinfiltration og forstærkning af den terapeutiske effekt af immunterapi ved lavt-responsiv kolorektal cancer væsentlig klinisk betydning. I øjeblikket udføres nogle kliniske eksperimenter på dette område. For eksempel synergerer stråleterapi teoretisk med immunterapi, muligvis gennem frigivelse af tumorantigener, remodellering af immunmikromiljøet og øget antitumorimmunrespons, hvilket giver en kombineret terapeutisk effekt. Prospektive fase II undersøgelser tyder på, at strålebehandling kombineret med immunterapi opnår en højere pCR-rate ved pMMR/MSS lokalt fremskreden rektalcancer. Derudover kan forskellige immunceller i tumormikromiljøet (TME) svække tumorimmunresponser, hvilket fører til tumorresistens over for PD-1-terapi. Meget tyder på, at T-celler i eller nær tumorvæv, selvom de er aktiveret, ikke kan angribe tumorceller. Forbedring af T-celletumorinfiltration og aktivering af deres antitumoreffekter er således nøglemetoder til at forbedre PD-1-terapi. Nyere grundforskningsresultater viser, at forhøjede niveauer af TGF-β og VEGF i tumorvæv undertrykker de førnævnte cytokiner, hvilket øger tumor-T-celleinfiltration og effektiviteten af ​​anti-PD-1-terapi. Desuden tyder et fase Ib klinisk forsøg fra Australien på, at Pixatimod (en TLR9-agonist) kombineret med Nivolumab viser tolerabilitet og kliniske fordele hos MSS mCRC-patienter, og forskere observerede også farmakodynamiske ændringer og biomarkørsignaler relateret til kliniske fordele i kombinationsskemaet. Tilsvarende tyder et andet fase I klinisk forsøg på, at lavmolekylært heparin (LMWH) øger effektiviteten af ​​anti-PD-1 i MSS kolorektal cancer ved at øge CD8+T-celleinfiltration. Disse resultater fremhæver de enorme muligheder for PD-1-terapi kombineret med immunforstærkning i antitumorimmunterapi.

IL-2 (Interleukin-2) er et essentielt cytokin, primært produceret af aktiverede T-celler. Det spiller en central rolle i immunsystemet ved at fremme væksten og differentieringen af ​​T-celler, øge aktiviteten af ​​cytotoksiske T-celler (CTL'er) og naturlige dræberceller (NK-celler) og deltage i immunresponser mod patogener og tumorer. I tidligere tumorbehandlinger var den primære anvendelse af IL-2 at initiere og forstærke kroppens immunangreb på tumorer. Ved behandling af visse sygdomme, såsom malignt melanom og nyrekræft, har monoterapi med passende doser af IL-2 vist sig gavnlig. For eksempel kan en lav dosis af IL-2 20IU subkutan injektion inducere immunaktivering og samtidig producere færre kliniske bivirkninger. Imidlertid kan komplikationerne ved højdosis IL-2-behandling være alvorlige, herunder hypotension, åndedrætsbesvær og nedsat nyrefunktion. Selvom IL-2 har en vis anvendelse i tumorimmunterapi, er dets effektivitet ofte begrænset, hvilket kun gavner et mindretal af patienterne. Nuværende forskning udforsker måder at øge effektiviteten af ​​IL-2, herunder udvikling af nye IL-2-varianter, der forbedrer molekylets selektivitet og stabilitet, samt kombinationsterapier med andre immunmodulatorer, såsom checkpoint-hæmmere. Under visse tilstande, såsom lymfocytisk choriomeningitis-virus (LCMV)-infektion, har den kombinerede behandling af PD-1 og IL-2 vist bemærkelsesværdig klinisk effektivitet. In vivo-eksperimenter indikerer, at kombinationen af ​​PD-1+IL-2 for LCMV sammenlignet med PD-1-monoterapi ændrer signifikant differentieringsprogrammet for PD-1+TCF1+-stamlignende CD8+T-celler, hvilket producerer effektor-CD8+T-celler adskiller sig på transkriptionelle og epigenetiske niveauer, meget lig dem observeret efter akutte virusinfektioner. I hoved- og halspladecellecarcinom (HNSCC) kan et bispecifikt immuncytokin PD1-IL2v desuden især aktivere immunceller, herunder NK-celler og CD8+T-celler, og hæmme proliferation og metastasering af tumorceller. Disse opdagede mekanismer belyser den potentielle synergi mellem IL-2-behandling og PD-1-blokade og giver vejledning og et teoretisk grundlag for vores kliniske forsøg med kombinationen af ​​PD-1 og IL-2 hos patienter med lokalt fremskreden rektalcancer.