Hodnocení účinnosti a bezpečnosti interleucinu-2 v kombinaci s monoklonální protilátkou PD-1 v předoperační neoadjuvantní terapii MSS lokálně pokročilého karcinomu rekta – multicentrická, jednoramenná, otevřená klinická cesta

Celosvětová incidence karcinomu rekta je přibližně 732 000 případů/rok, z čehož významnou část tvoří lokálně pokročilý karcinom rekta (tj. T3-4 nebo N+). V současné době doporučují směrnice NCCN pro lokálně pokročilý karcinom rekta léčbu neoadjuvantní radioterapií a chemoterapií + totální mezorektální excizí + adjuvantní chemoterapií, což snižuje míru lokální recidivy lokálně pokročilého karcinomu rekta z více než 30 % na méně než 10 %. Tento léčebný režim má však stále nízkou celkovou míru zachování svěrače, vysokou míru vzdálených metastáz a omezený přínos celkového přežití (OS). V posledních letech se objevily strategie totální neoadjuvantní terapie (TNT), včetně indukční chemoterapie + souběžná chemoradioterapie + operace, souběžná chemoradioterapie + konsolidační chemoterapie (dvě nebo dokonce tři léky) + operace a souběžná chemoradioterapie + konsolidační imunoterapie kombinovaná s chemoterapií + chirurgickým zákrokem , všechny v různé míře zlepšily dlouhodobou prognózu lokálně pokročilého karcinomu rekta. Režim TNT však není vhodný pro všechny pacienty s rakovinou konečníku. U pacientů s karcinomem rekta s nízkým nebo středním rizikem nebo u pacientů, kteří nesnášejí intenzivní radioterapii a chemoterapii, TNT zvyšuje potenciální riziko nadměrné léčby a související toxicity.

Vznik imunoterapie, včetně adoptivního buněčného přenosu (ACT) a inhibitorů imunitního kontrolního bodu (ICB), poskytuje nový pohled na léčbu lokálně pokročilého karcinomu rekta. Většina pacientů s kolorektálním karcinomem má však omezenou odpověď na imunoterapii. U ACT mnoho klinických studií uvádí, že exogenně infundované protinádorové T buňky mají špatnou infiltraci nádorové tkáně, což má za následek extrémně omezené imunitní odpovědi. Tato neefektivita v dodávání T buněk může být způsobena vysokým tlakem intersticiální tekutiny, patologickými vaskulárními sítěmi, fibroblasty souvisejícími s nádorem nebo "fyzickou bariérou" extracelulární matrice (ECM), stejně jako imunosupresivním mikroprostředím nádoru. Pokud jde o inhibitory imunitního kontrolního bodu (ICI), zejména cílené terapie PD-1/PD-L1, ukázaly se jako významný slib při léčbě různých solidních nádorů, včetně rakoviny prsu, rakoviny plic, rakoviny žaludku a kolorektálního karcinomu. Studie jako CheckMate-142 a KEYNOTE-177 potvrdily vynikající účinnost inhibitorů PD-1/PD-L1 při léčbě kolorektálních karcinomů s defekty chybného párování proteinů (dMMR) nebo vysokou mikrosatelitní nestabilitou (MSI-H). Instituce jako Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), Sun Yat-sen University Cancer Center a Sixth Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University provedly výzkum inhibitorů PD-1 pro neoadjuvantní léčbu lokálně pokročilého karcinomu rekta. míra remise až 75 % až 100 %. Tato populace pacientů je však velmi malá a představuje asi 15 % raného stadia kolorektálního karcinomu a pouze 5 % pokročilých kolorektálních karcinomů, zejména méně než 5 % u karcinomu rekta. Mezitím mikrosatelitně stabilní pacienti (MSS) tvoří převážnou většinu kolorektálních karcinomů a z imunoterapie s jedním léčivem mají jen malý prospěch.

V této populaci je za jeden z hlavních mechanismů rezistence vůči imunoterapii považována nízká zátěž nádorovými mutacemi (TMB) a nedostatečná imunogenicita, vedoucí k nedostatečné infiltraci imunitních buněk. Proto má posílení infiltrace imunitních buněk a posílení terapeutického účinku imunoterapie u málo citlivého kolorektálního karcinomu významný klinický význam. V současné době probíhají v této oblasti některé klinické experimenty. Například radioterapie teoreticky synergizuje s imunoterapií, možná prostřednictvím uvolňování nádorových antigenů, remodelace imunitního mikroprostředí a zvýšení protinádorových imunitních odpovědí, čímž vzniká kombinovaný terapeutický účinek. Prospektivní studie fáze II naznačují, že radioterapie kombinovaná s imunoterapií dosahuje vyšší míry pCR u pMMR/MSS lokálně pokročilého karcinomu rekta. Kromě toho mohou různé imunitní buňky v mikroprostředí nádoru (TME) zhoršit imunitní odpovědi nádoru, což vede k rezistenci nádoru na terapii PD-1. Mnoho důkazů naznačuje, že T buňky v nádorových tkáních nebo v jejich blízkosti, i když jsou aktivovány, nemohou napadnout nádorové buňky. Posílení infiltrace T lymfocytů tumorem a aktivace jejich protinádorových účinků jsou tedy klíčovými metodami pro posílení terapie PD-1. Nedávné výsledky základního výzkumu ukazují, že zvýšené hladiny TGF-β a VEGF v nádorových tkáních potlačují výše zmíněné cytokiny, zvyšují infiltraci nádorových T buněk a účinnost anti-PD-1 terapie. Kromě toho klinická studie fáze Ib z Austrálie naznačuje, že Pixatimod (agonista TLR9) v kombinaci s Nivolumabem vykazuje snášenlivost a klinické přínosy u pacientů s MSS mCRC a výzkumníci také pozorovali farmakodynamické změny a signály biomarkerů související s klinickými přínosy v kombinovaném schématu. Podobně další klinická studie fáze I naznačuje, že nízkomolekulární heparin (LMWH) zvyšuje účinnost anti-PD-1 u MSS kolorektálního karcinomu zvýšením infiltrace CD8+T lymfocytů. Tyto výsledky zdůrazňují obrovské vyhlídky terapie PD-1 v kombinaci s posílením imunity v protinádorové imunoterapii.

IL-2 (interleukin-2) je esenciální cytokin, primárně produkovaný aktivovanými T buňkami. Hraje klíčovou roli v imunitním systému tím, že podporuje růst a diferenciaci T buněk, zvyšuje aktivitu cytotoxických T buněk (CTL) a přirozených zabíječských buněk (NK buňky) a účastní se imunitních reakcí proti patogenům a nádorům. Při dřívější léčbě nádorů bylo primární aplikací IL-2 zahájit a zesílit imunitní útok těla na nádory. Při léčbě některých onemocnění, jako je maligní melanom a rakovina ledvin, se monoterapie s vhodnými dávkami IL-2 osvědčila. Například nízká dávka IL-2 20 IU subkutánní injekce může vyvolat imunitní aktivaci a zároveň produkovat méně klinických vedlejších účinků. Komplikace léčby vysokými dávkami IL-2 však mohou být závažné, včetně hypotenze, respiračních potíží a poškození ledvin. Ačkoli má IL-2 určité uplatnění v nádorové imunoterapii, jeho účinnost je často omezená, z čehož má prospěch pouze menšina pacientů. Současný výzkum zkoumá způsoby, jak zvýšit účinnost IL-2, včetně vývoje nových variant IL-2, které zlepšují selektivitu a stabilitu molekuly, stejně jako kombinační terapie s jinými imunitními modulátory, jako jsou inhibitory kontrolních bodů. Za určitých podmínek, jako je infekce virem lymfocytární choriomeningitidy (LCMV), kombinovaná léčba PD-1 a IL-2 prokázala pozoruhodnou klinickou účinnost. Experimenty in vivo naznačují, že ve srovnání s monoterapií PD-1 kombinace PD-1+IL-2 pro LCMV významně mění program diferenciace PD-1+TCF1+ kmenových CD8+T buněk a produkuje efektorové CD8+T buňky odlišné na transkripční a epigenetické úrovni, velmi podobné těm, které byly pozorovány po akutních virových infekcích. Kromě toho u spinocelulárního karcinomu hlavy a krku (HNSCC) může bispecifický imunitní cytokin PD1-IL2v výrazně aktivovat imunitní buňky, včetně NK buněk a CD8+T buněk, a inhibovat proliferaci a metastázy nádorových buněk. Tyto objevené mechanismy objasňují potenciální synergii mezi léčbou IL-2 a blokádou PD-1 a poskytují vodítko a teoretický základ pro naši klinickou studii s použitím kombinace PD-1 a IL-2 u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem rekta.