Utvärdering av effektiviteten och säkerheten av interleucin-2 kombinerat med PD-1 monoklonal antikropp i preoperativ neoadjuvant terapi för MSS lokalt avancerad rektalcancer - ett multicenter, enarmigt, öppet kliniskt spår (PICS)

Den globala incidensen av ändtarmscancer är cirka 732 000 fall/år, varav en betydande andel är lokalt avancerad ändtarmscancer (dvs T3-4 eller N+). För närvarande, för lokalt avancerad rektalcancer, rekommenderar NCCN:s riktlinjer behandling med neoadjuvant strålbehandling och kemoterapi + total mesorektal excision + adjuvant kemoterapi, vilket minskar den lokala återfallsfrekvensen av lokalt avancerad rektalcancer från över 30 % till mindre än 10 %. Detta behandlingssätt har dock fortfarande en låg total sfinkterbevarande frekvens, en hög frekvens av fjärrmetastaser och begränsade fördelar med total överlevnad (OS). Under de senaste åren har uppkomsten av strategier för total neoadjuvant terapi (TNT), inklusive induktionskemoterapi + samtidig kemoradioterapi + kirurgi, samtidig kemoradioterapi + konsolideringskemoterapi (två eller till och med tre läkemedel) + kirurgi, och samtidig kemoradioterapi + konsolideringsimmunterapi kombinerat med kemoterapi + kirurgi + , har alla förbättrat den långsiktiga prognosen av lokalt avancerad ändtarmscancer i varierande grad. TNT-läget är dock inte lämpligt för alla ändtarmscancerpatienter. För patienter med låg eller måttlig risk för rektalcancer eller de som inte kan tolerera intensiv strålbehandling och kemoterapi, ökar TNT den potentiella risken för överbehandling och associerad toxicitet.

Framväxten av immunterapi, inklusive adoptiv cellöverföring (ACT) och immunkontrollpunktshämmare (ICB), ger nya insikter i behandlingen av lokalt avancerad rektalcancer. De flesta kolorektalcancerpatienter har dock ett begränsat svar på immunterapi. För ACT rapporterar många kliniska studier att exogent infunderade antitumör-T-celler har dålig tumörvävnadsinfiltration, vilket resulterar i extremt begränsade immunsvar. Denna ineffektivitet i T-cellsleverans kan bero på högt interstitiellt vätsketryck, patologiska vaskulära nätverk, tumörassocierade fibroblaster eller den "fysiska barriären" av den extracellulära matrisen (ECM), såväl som den immunsuppressiva tumörmikromiljön. När det gäller immunkontrollpunktshämmare (ICI), särskilt PD-1/PD-L1-riktade terapier, har de visat sig vara mycket lovande vid behandling av olika solida tumörer, inklusive bröstcancer, lungcancer, magcancer och kolorektal cancer. Studier som CheckMate-142 och KEYNOTE-177 har bekräftat den utmärkta effekten av PD-1/PD-L1-hämmare vid behandling av kolorektala cancerformer med felmatchningsreparationsproteindefekter (dMMR) eller hög mikrosatellitinstabilitet (MSI-H). Institutioner som Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), Sun Yat-sen University Cancer Center och det sjätte affilierade sjukhuset vid Sun Yat-sen University har bedrivit forskning om PD-1-hämmare för neoadjuvant behandling av lokalt avancerad rektalcancer, med komplett remissionsgrader så höga som 75 % till 100 %. Denna patientpopulation är dock mycket liten och står för cirka 15 % av kolorektalcancer i tidigt stadium och endast 5 % av avancerad kolorektal cancer, särskilt mindre än 5 % i ändtarmscancer. Samtidigt utgör mikrosatellitstabila (MSS) patienter den stora majoriteten av kolorektala cancerformer, och de har liten nytta av immunterapi med ett medel.

I denna population anses låg tumörmutationsbörda (TMB) och otillräcklig immunogenicitet, vilket leder till otillräcklig infiltration av immunceller, vara en av de viktigaste resistensmekanismerna mot immunterapi. Därför har förstärkning av immuncellsinfiltration och förstärkning av den terapeutiska effekten av immunterapi vid lågresponsiv kolorektal cancer betydande klinisk betydelse. För närvarande genomförs vissa kliniska experiment inom detta område. Till exempel synerger strålbehandling teoretiskt med immunterapi, möjligen genom frisättning av tumörantigener, ombyggnad av immunmikromiljön och ökande antitumörimmunsvar, vilket ger en kombinerad terapeutisk effekt. Prospektiva fas II-studier tyder på att strålbehandling i kombination med immunterapi uppnår en högre pCR-frekvens vid pMMR/MSS lokalt avancerad rektalcancer. Dessutom kan olika immunceller i tumörmikromiljön (TME) försämra tumörens immunsvar, vilket leder till tumörresistens mot PD-1-terapi. Mycket bevis tyder på att T-celler i eller nära tumörvävnader, även om de är aktiverade, inte kan attackera tumörceller. Förbättring av T-celltumörinfiltration och aktivering av deras antitumöreffekter är således nyckelmetoder för att förbättra PD-1-terapi. Nyligen genomförda grundforskningsresultat visar att förhöjda nivåer av TGF-β och VEGF i tumörvävnader undertrycker de tidigare nämnda cytokinerna, vilket förstärker tumör-T-cellsinfiltrationen och effektiviteten av anti-PD-1-terapi. Dessutom tyder en klinisk fas Ib-studie från Australien på att Pixatimod (en TLR9-agonist) i kombination med Nivolumab visar tolerabilitet och kliniska fördelar hos MSS mCRC-patienter, och forskare observerade också farmakodynamiska förändringar och biomarkörsignaler relaterade till kliniska fördelar i kombinationsschemat. På liknande sätt tyder en annan klinisk fas I-studie på att heparin med låg molekylvikt (LMWH) ökar effekten av anti-PD-1 vid MSS kolorektal cancer genom att öka CD8+T-cellinfiltrationen. Dessa resultat belyser de enorma utsikterna för PD-1-terapi kombinerat med immunförstärkning i antitumörimmunterapi.

IL-2 (Interleukin-2) är ett essentiellt cytokin, främst producerat av aktiverade T-celler. Det spelar en central roll i immunsystemet genom att främja tillväxten och differentieringen av T-celler, förbättra aktiviteten hos cytotoxiska T-celler (CTL) och naturliga mördarceller (NK-celler) och delta i immunsvar mot patogener och tumörer. I tidigare tumörbehandlingar var den primära tillämpningen av IL-2 att initiera och förstärka kroppens immunattacker på tumörer. Vid behandling av vissa sjukdomar, såsom malignt melanom och njurcancer, har monoterapi med lämpliga doser av IL-2 visat sig vara fördelaktigt. Till exempel kan en låg dos av IL-2 20 IE subkutan injektion inducera immunaktivering samtidigt som det ger färre kliniska biverkningar. Emellertid kan komplikationerna av högdos IL-2-behandling vara allvarliga, inklusive hypotoni, andningsbesvär och nedsatt njurfunktion. Även om IL-2 har en viss tillämpning i tumörimmunterapi, är dess effektivitet ofta begränsad, vilket endast gynnar en minoritet av patienterna. Aktuell forskning undersöker sätt att förbättra effektiviteten av IL-2, inklusive utvecklingen av nya IL-2-varianter som förbättrar molekylens selektivitet och stabilitet, såväl som kombinationsterapier med andra immunmodulatorer, såsom checkpoint-hämmare. Under vissa tillstånd, såsom lymfocytiskt koriomeningitvirus (LCMV)-infektion, har den kombinerade behandlingen av PD-1 och IL-2 visat anmärkningsvärd klinisk effekt. In vivo-experiment indikerar att, jämfört med PD-1 monoterapi, förändrar kombinationen av PD-1+IL-2 för LCMV signifikant differentieringsprogrammet för PD-1+TCF1+ stamliknande CD8+T-celler, vilket producerar effektor CD8+T-celler distinkt på transkriptionella och epigenetiska nivåer, mycket lika de som observerats efter akuta virusinfektioner. Vidare, i skivepitelcancer i huvud och hals (HNSCC), kan ett bispecifikt immuncytokin PD1-IL2v särskilt aktivera immunceller, inklusive NK-celler och CD8+T-celler, och hämma proliferation och metastasering av tumörceller. Dessa upptäckta mekanismer belyser den potentiella synergin mellan IL-2-behandling och PD-1-blockad, och ger vägledning och en teoretisk grund för vår kliniska prövning med kombinationen av PD-1 och IL-2 hos patienter med lokalt avancerad rektalcancer.