Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Interleucin-2 in Kombination mit dem monoklonalen PD-1-Antikörper in der präoperativen neoadjuvanten Therapie bei lokal fortgeschrittenem MSS-Rektumkarzinom – ein multizentrischer, einarmiger, offener klinischer Versuch

Die weltweite Inzidenzrate von Rektumkarzinomen liegt bei etwa 732.000 Fällen/Jahr, wobei es sich bei einem erheblichen Anteil um lokal fortgeschrittenes Rektumkarzinom (d. h. T3-4 oder N+) handelt. Derzeit empfehlen die NCCN-Richtlinien für lokal fortgeschrittenes Rektumkarzinom eine Behandlung mit neoadjuvanter Strahlentherapie und Chemotherapie + vollständiger mesorektaler Exzision + adjuvanter Chemotherapie, wodurch die Lokalrezidivrate von lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom von über 30 % auf weniger als 10 % gesenkt wird. Allerdings weist dieser Behandlungsmodus immer noch eine niedrige Gesamtsphinktererhaltungsrate, eine hohe Fernmetastasierungsrate und begrenzte Vorteile für das Gesamtüberleben (OS) auf. In den letzten Jahren sind Strategien zur totalen neoadjuvanten Therapie (TNT) aufgekommen, darunter Induktionschemotherapie + gleichzeitige Radiochemotherapie + Operation, gleichzeitige Radiochemotherapie + Konsolidierungschemotherapie (zwei oder sogar drei Medikamente) + Operation und gleichzeitige Radiochemotherapie + konsolidierende Immuntherapie in Kombination mit Chemotherapie + Operation haben alle die Langzeitprognose von lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom in unterschiedlichem Maße verbessert. Allerdings ist der TNT-Modus nicht für alle Patienten mit Rektumkarzinom geeignet. Bei Patienten mit Rektumkarzinom mit geringem oder mittlerem Risiko oder solchen, die eine intensive Strahlen- und Chemotherapie nicht vertragen, erhöht TNT das potenzielle Risiko einer Überbehandlung und der damit verbundenen Toxizität.

Das Aufkommen der Immuntherapie, einschließlich adoptivem Zelltransfer (ACT) und Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICB), liefert neue Erkenntnisse für die Behandlung von lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom. Allerdings sprechen die meisten Patienten mit Darmkrebs nur begrenzt auf eine Immuntherapie an. In Bezug auf ACT berichten viele klinische Studien, dass exogen infundierte Antitumor-T-Zellen das Tumorgewebe schlecht infiltrieren, was zu äußerst begrenzten Immunantworten führt. Diese Ineffizienz bei der Abgabe von T-Zellen kann auf einen hohen interstitiellen Flüssigkeitsdruck, pathologische Gefäßnetzwerke, tumorassoziierte Fibroblasten oder die „physikalische Barriere“ der extrazellulären Matrix (ECM) sowie die immunsuppressive Tumormikroumgebung zurückzuführen sein. Was Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) betrifft, insbesondere PD-1/PD-L1-zielgerichtete Therapien, haben sie sich bei der Behandlung verschiedener solider Tumoren, darunter Brustkrebs, Lungenkrebs, Magenkrebs und Darmkrebs, als vielversprechend erwiesen. Studien wie CheckMate-142 und KEYNOTE-177 haben die hervorragende Wirksamkeit von PD-1/PD-L1-Inhibitoren bei der Behandlung von Darmkrebs mit Mismatch-Repair-Protein-Defekten (dMMR) oder hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) bestätigt. Institutionen wie das Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), das Sun Yat-sen University Cancer Center und das Sixth Affiliated Hospital der Sun Yat-sen University haben mit Complete Forschungen zu PD-1-Inhibitoren für die neoadjuvante Behandlung von lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom durchgeführt Remissionsraten von bis zu 75 % bis 100 %. Diese Patientenpopulation ist jedoch sehr klein und macht etwa 15 % der Darmkrebserkrankungen im Frühstadium und nur 5 % der fortgeschrittenen Darmkrebserkrankungen aus, insbesondere weniger als 5 % bei Darmkrebs. Mittlerweile machen mikrosatellitenstabile Patienten (MSS) die überwiegende Mehrheit der Darmkrebserkrankungen aus, und sie profitieren kaum von einer Immuntherapie mit einem einzigen Wirkstoff.

In dieser Population gelten eine geringe Tumormutationslast (TMB) und eine unzureichende Immunogenität, die zu einer unzureichenden Infiltration von Immunzellen führt, als einer der Hauptresistenzmechanismen gegenüber einer Immuntherapie. Daher ist die Verbesserung der Infiltration von Immunzellen und die Verstärkung der therapeutischen Wirkung der Immuntherapie bei schlecht ansprechendem Darmkrebs von erheblicher klinischer Bedeutung. Derzeit werden in diesem Bereich einige klinische Experimente durchgeführt. Beispielsweise wirkt die Strahlentherapie theoretisch synergistisch mit der Immuntherapie, möglicherweise durch die Freisetzung von Tumorantigenen, die Umgestaltung der Immunmikroumgebung und die Verstärkung der Antitumor-Immunantworten, wodurch eine kombinierte therapeutische Wirkung erzielt wird. Prospektive Phase-II-Studien legen nahe, dass eine Strahlentherapie in Kombination mit einer Immuntherapie eine höhere pCR-Rate bei lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom mit pMMR/MSS erzielt. Darüber hinaus können verschiedene Immunzellen in der Tumormikroumgebung (TME) die Immunantwort des Tumors beeinträchtigen, was zu einer Tumorresistenz gegenüber der PD-1-Therapie führt. Viele Hinweise deuten darauf hin, dass T-Zellen in oder in der Nähe von Tumorgewebe, obwohl sie aktiviert sind, Tumorzellen nicht angreifen können. Daher sind die Verbesserung der T-Zell-Tumorinfiltration und die Aktivierung ihrer Antitumorwirkung Schlüsselmethoden zur Verbesserung der PD-1-Therapie. Aktuelle Ergebnisse der Grundlagenforschung zeigen, dass erhöhte TGF-β- und VEGF-Spiegel im Tumorgewebe die oben genannten Zytokine unterdrücken, was die Infiltration von Tumor-T-Zellen und die Wirksamkeit der Anti-PD-1-Therapie steigert. Darüber hinaus legt eine klinische Phase-Ib-Studie aus Australien nahe, dass Pixatimod (ein TLR9-Agonist) in Kombination mit Nivolumab Verträglichkeit und klinische Vorteile bei MSS-mCRC-Patienten zeigt, und Forscher beobachteten auch pharmakodynamische Veränderungen und Biomarkersignale im Zusammenhang mit klinischen Vorteilen im Kombinationsschema. In ähnlicher Weise deutet eine weitere klinische Phase-I-Studie darauf hin, dass Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (LMWH) die Wirksamkeit von Anti-PD-1 bei MSS-Darmkrebs steigert, indem es die Infiltration von CD8+T-Zellen erhöht. Diese Ergebnisse unterstreichen die enormen Aussichten einer PD-1-Therapie in Kombination mit einer Immunstärkung in der Antitumor-Immuntherapie.

IL-2 (Interleukin-2) ist ein essentielles Zytokin, das hauptsächlich von aktivierten T-Zellen produziert wird. Es spielt eine zentrale Rolle im Immunsystem, indem es das Wachstum und die Differenzierung von T-Zellen fördert, die Aktivität zytotoxischer T-Zellen (CTLs) und natürlicher Killerzellen (NK-Zellen) steigert und an Immunreaktionen gegen Krankheitserreger und Tumore beteiligt ist. Bei früheren Tumorbehandlungen bestand die Hauptanwendung von IL-2 darin, den körpereigenen Immunangriff auf Tumore einzuleiten und zu verstärken. Bei der Behandlung bestimmter Krankheiten, wie bösartigem Melanom und Nierenkrebs, hat sich eine Monotherapie mit entsprechenden Dosen von IL-2 als vorteilhaft erwiesen. Beispielsweise kann eine niedrige Dosis von 20 IE subkutaner IL-2-Injektion eine Immunaktivierung induzieren und gleichzeitig weniger klinische Nebenwirkungen hervorrufen. Die Komplikationen einer hochdosierten IL-2-Behandlung können jedoch schwerwiegend sein, einschließlich Hypotonie, Atemnot und Nierenfunktionsstörung. Obwohl IL-2 in der Tumorimmuntherapie eine gewisse Anwendung findet, ist seine Wirksamkeit oft begrenzt und kommt nur einer Minderheit der Patienten zugute. Die aktuelle Forschung erforscht Möglichkeiten zur Steigerung der Wirksamkeit von IL-2, einschließlich der Entwicklung neuer IL-2-Varianten, die die Selektivität und Stabilität des Moleküls verbessern, sowie Kombinationstherapien mit anderen Immunmodulatoren wie Checkpoint-Inhibitoren. Bei bestimmten Erkrankungen, wie beispielsweise einer Infektion mit dem Lymphozytären Choriomeningitis-Virus (LCMV), hat die kombinierte Behandlung von PD-1 und IL-2 eine bemerkenswerte klinische Wirksamkeit gezeigt. In-vivo-Experimente zeigen, dass die Kombination von PD-1+IL-2 für LCMV im Vergleich zur PD-1-Monotherapie das Differenzierungsprogramm von PD-1+TCF1+ stammähnlichen CD8+T-Zellen signifikant verändert und Effektor-CD8+T-Zellen produziert deutlich auf transkriptioneller und epigenetischer Ebene, sehr ähnlich denen, die nach akuten Virusinfektionen beobachtet werden. Darüber hinaus kann beim Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (HNSCC) ein bispezifisches Immunzytokin PD1-IL2v insbesondere Immunzellen, einschließlich NK-Zellen und CD8+T-Zellen, aktivieren und die Proliferation und Metastasierung von Tumorzellen hemmen. Diese entdeckten Mechanismen verdeutlichen die potenzielle Synergie zwischen der IL-2-Behandlung und der PD-1-Blockade und liefern Leitlinien und eine theoretische Grundlage für unsere klinische Studie mit der Kombination von PD-1 und IL-2 bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom.