轻度认知障碍中的脑胰岛素抵抗 (COINS)

阿尔茨海默病 (AD) 和其他导致痴呆的疾病已成为全球老年人残疾的日益重要的原因。 主要由于预期寿命的延长，预计未来 15 年痴呆症患病率将增加一倍。

尽管人们认识到痴呆症患者给全球带来的负担，并且在该领域进行了深入研究，但目前还没有针对 AD 或不太常见形式的痴呆症的治愈方法。 胰岛素抵抗似乎是糖尿病和痴呆之间的重要联系。 因此，需要关注与胰岛素抵抗相关的认知和神经病理变化的研究，以评估胰岛素抵抗是否是认知能力下降和痴呆（更具体地说，AD）的独立危险因素。 胰岛素在中枢神经系统（CNS）中具有许多重要功能。 胰岛素通过转运蛋白以饱和方式主动转运通过血脑屏障（BBB）。 除了将胰岛素从血流转运至中枢神经系统外，胰岛素结合位点还充当受体并激活细胞内信号级联，从而以多种方式改变 BBB 细胞的功能。

传统上认为胰岛素抵抗主要发生在肌肉、肝脏和脂肪细胞中。 大脑被认为是胰岛素不敏感的器官，主要是因为大脑中的葡萄糖摄取被认为基本上不依赖于胰岛素。 然而，近年来，中枢神经系统中也发生胰岛素抵抗的证据开始积累。 与瘦动物相比，肥胖啮齿动物中胰岛素与 BBB 内皮的结合减少，血浆胰岛素水平与 BBB 中的特异性胰岛素结合呈负相关。 在较高的血浆胰岛素与肝脏中较低数量的胰岛素受体之间发现了类似的负相关关系，这表明外周高胰岛素血症以与外周组织中类似的方式下调血脑屏障处胰岛素受体的表达。 一项脑磁图研究表明，与瘦人相比，肥胖者在高胰岛素正常血糖钳夹期间对注射胰岛素的脑皮质反应降低。 这些结果表明，外周高胰岛素血症导致大脑中的胰岛素反应降低，这可能是由于血脑屏障处的胰岛素转运蛋白下调导致中枢神经系统中的胰岛素浓度降低。

胰岛素抵抗除了对 AD 神经病理学产生直接影响外，还对脑血管功能产生负面影响。 代谢综合征（其主要特征是胰岛素抵抗）与中风和脑白质病变风险增加相关。 大脑高度依赖于充足的微血管血流，微血管血流由血管反应性维持，并由一氧化氮和内皮功能介导。 研究表明，患有胰岛素抵抗的个体大脑皮层的脑血流量比正常对照者要低。 与胰岛素抵抗相关的血管损伤可能会通过干扰中枢神经系统和外周之间的 Aβ 运输等方式促进 AD 的神经病理学变化。 反过来，血管壁中的 Aβ 沉积物会诱发炎症，从而损害内皮。 总而言之，胰岛素抵抗通过脑血管病变与血管性认知障碍相关，而脑血管病变反过来可能是在 AD 神经病理学变化存在的情况下导致 AD 临床症状的“第二次打击”，即： Aβ 和神经原纤维缠结。

测量大脑胰岛素抵抗全身胰岛素抵抗的定义是基于组织水平的研究，其中已经确定了一些分子缺陷。 由于显而易见的原因，此类研究无法在人脑体内进行来定义中枢胰岛素抵抗（IR）。 迄今为止，对于如何测量人类中枢神经系统的胰岛素抵抗尚未达成共识。 考虑到系统性 IR 和中枢神经系统 IR 都与认知能力下降和 AD 相关，许多研究小组尝试用不同的方法来证明人脑中的 IR。

一项开创性的尸检研究表明，AD 患者大脑组织水平存在胰岛素抵抗。 他们发现，与认知正常对照和 MCI 受试者相比，AD 大脑神经元中神经元胰岛素受体对胰岛素孵育的反应以及胰岛素受体激活后的信号级联反应减弱，并且这些差异与之前的 T2D 诊断无关。死亡。 最近，由 Kapogiannis 领导的研究小组使用从血浆中提取的神经元来源的细胞外囊泡来证明 AD 患者与对照组相比胰岛素信号传导存在缺陷。

尽管脑葡萄糖摄取被认为主要与循环水平无关，但图尔库 PET 中心进行的研究一致表明，全身胰岛素抵抗（如高血糖正常血糖钳夹所证明）与脑葡萄糖摄取升高相关，用 [18F] 测量正常血糖钳夹期间的 FDGPET。 因此，研究人员提出，正常血糖钳夹期间脑部 [18F]-FDG 摄取升高可作为中枢神经系统胰岛素抵抗的指标。

目的 本研究的目的是评估 i) AD 引起的 MCI 是否与中枢神经系统胰岛素抵抗相关，通过正常血糖钳夹期间的脑 [18F]FDG-PET 扫描进行测量（与空腹状态 [18F]FDG 相比） -同一个体进行 PET 扫描） ii) 与年龄和性别匹配的认知正常个体相比，AD 引起的 MCI 伴有中枢神经系统胰岛素抵抗 iii) 全身胰岛素抵抗或中枢神经系统胰岛素抵抗与认知表现，通过 a) MCI 患者的综合认知测试进行测量； b) 认知未受损的个体 iv) 全身胰岛素抵抗或中枢神经系统胰岛素抵抗与大脑淀粉样蛋白积累相关，通过 [11C]PIB-PET 测量，或与阿尔茨海默病的生物标志物（磷酸 tau 181、磷酸 tau 231、总 tau、胶质纤维酸性蛋白、神经丝轻链），从血浆中测量

方法 研究人群和招募 研究人员将从当地记忆诊所联系治疗和诊断记忆障碍的医生，招募总共 20 名研究志愿者，这些志愿者在过去 6 个月内因 AD 或早期 AD 或情景性记忆衰退而被诊断为 MCI。 招聘也将通过广告进行。

研究方案 参与者将在图尔库 PET 中心接受检查。 该研究将需要大约 4 次研究访问。

研究访问 1（筛查和口服葡萄糖耐量测试） 参与者将被要求在禁食过夜（至少 10 小时）后到达图尔库 PET 中心。 研究志愿者将被要求签署包含研究程序信息的书面同意书。 表格将在第一次研究访问之前通过邮寄或电子邮件发送给参与者。 签署知情同意书后，参与者将接受彻底的访谈（病史、用药、吸烟、饮酒、教育史、抑郁症状）。 体重、身高和血压将被测量，参与者将接受神经系统和身体检查。 首次就诊时，参与者的家人或亲密朋友将被要求陪同参与者，并填写临床评定量表（CDR）表格。 将进行标准 75 克口服葡萄糖耐量 (OGTT)，并频繁采样（每 30 分钟一次）血浆葡萄糖、胰岛素和 C 肽。

研究访问 2 次认知测试和 [11C]PIB-PET 扫描 评估记忆和其他认知领域的神经心理学调查将由经过培训的心理学学生进行。 测试持续时间约为 1.5 小时。 此外，所有参与者都将接受计算机认知测试，持续约1小时。 如果在测试中发现临床上显着的异常，研究参与者将被引导通过常规医疗保健系统进行进一步调查。

所有参与者都将接受大脑 [11C]PIB-PET 扫描，以估计大脑 β-淀粉样蛋白的积累，这是 AD 的最早迹象之一。 500MBq的[11C]PIB将被静脉注射，之后参与者被指示躺下30分钟。 40 分钟后，参与者被放置在 PET 摄像机内。 扫描持续时间为 50 分钟（40 至 90 分钟）。

研究访视 3（禁食 [18F]-FDG PET 扫描和 MRI 扫描） 参与者将被要求在禁食过夜（至少 10 小时）后到达图尔库 PET 中心。

将进行脑结构和全身 MRI 以获得解剖学参考。 研究人员将使用 3T PET-MR 系统的 MR 部分（Philips Ingenuity TF，Philips Healthcare，俄亥俄州，美国）进行研究。

脑部 MRI/MRS 研究完成后，将插入静脉导管。 将测量空腹血糖（因为高血糖 fP-gluk > 9 mmol/l 可能会影响 FDG-PET 扫描）并抽取空腹静脉血样本。 然后参与者将接受 100 MBq [18F]-FDG 的静脉注射。 注射后，它们将接受动态 PET 成像（扫描持续时间 60 分钟），详细描述如下。

研究访视 4（高胰岛素正常血糖钳夹 [18F]-FDG PET 扫描） 高胰岛素正常血糖钳夹技术将用于促进组织葡萄糖摄取并测量胰岛素敏感性。 最初，将插入两根插管，一根插管插入桡静脉或肘前静脉，用于 PET 示踪剂注射以及输注葡萄糖和胰岛素，另一根插管插入相反的桡静脉或肘前静脉，用于采血。 在钳夹研究中，受试者以 40 mU/m2/min 的稳定速率静脉注射胰岛素，并根据血浆葡萄糖测量，使用可变速率输注 20% 葡萄糖来维持正常血糖，每 5-10 分钟从动脉静脉进行一次血浆葡萄糖测量。血。 研究人员还将在研究期间收集样本以确定血浆胰岛素、血清游离脂肪酸和代谢生物标志物。

钳夹将与[18F]-FDG-PET/CT 一起进行。 全身葡萄糖摄取（M 值）以稳定正常血糖期间三到四个 20 分钟时间段的平均值表示。 扫描后将收集尿液样本，以测量尿液中丢失的示踪剂，以计算内源性葡萄糖的产生。

使用 [18F]-FDG 和 PET/CT 进行全身扫描 从钳夹开始 60 分钟后，当达到稳定的血糖浓度（血浆葡萄糖 5.0 ± 0.5 mmol/L）时，将给受试者静脉注射 100 MBq [ 18F]-氟脱氧葡萄糖（[18F]-FDG）。 此后，将使用组合的临床全身PET/CT相机(Quadra)测量大脑和全身中的[18F]-氟脱氧葡萄糖摄取。 为了获得动脉输入，将通过研究收集样本或血浆放射性，并使用自动伽马计数器（Wizard 1480 3"，Wallac，Turku，Finland）进行测量。 扫描将持续 60 分钟。 将使用图形分析来计算组织活性和摄取分数。