Herseninsulineresistentie bij milde cognitieve stoornissen (COINS)

De ziekte van Alzheimer (AD) en andere ziekten die dementie veroorzaken, zijn wereldwijd steeds belangrijkere oorzaken van invaliditeit bij ouderen geworden. Voornamelijk als gevolg van een stijging van de levensverwachting zal de prevalentie van dementie naar schatting de komende vijftien jaar verdubbelen.

Ondanks de erkenning van de mondiale last van mensen met dementie en intensief onderzoek op dit gebied, is er nog geen genezende behandeling beschikbaar voor AD of de minder vaak voorkomende vormen van dementie. Het lijkt erop dat insulineresistentie een belangrijke link zou zijn tussen diabetes en dementie. Onderzoek dat zich richt op de cognitieve en neuropathologische veranderingen die verband houden met insulineresistentie is dus nodig om te evalueren of insulineresistentie een onafhankelijke risicofactor is voor cognitieve achteruitgang en dementie, en meer specifiek voor AD. Insuline heeft veel belangrijke functies in het centrale zenuwstelsel (CZS). Insuline wordt door een transporter actief en op verzadigbare wijze door de bloed-hersenbarrière (BBB) ​​getransporteerd. Naast het transporteren van insuline uit de bloedstroom naar het CZS, fungeren de insulinebindingsplaatsen als receptoren en activeren ze intracellulaire signaalcascades die de functies van de BBB-cellen op talloze manieren veranderen.

Van oudsher wordt gedacht dat insulineresistentie vooral voorkomt in de spieren, de lever en de adipocyten. De hersenen worden beschouwd als een insuline-ongevoelig orgaan, vooral omdat wordt aangenomen dat de opname van glucose in de hersenen grotendeels onafhankelijk is van insuline. De laatste jaren beginnen zich echter steeds meer aanwijzingen op te stapelen dat insulineresistentie ook in het centrale zenuwstelsel voorkomt. Bij zwaarlijvige knaagdieren was de binding van insuline aan het endotheel van de BBB verminderd in vergelijking met magere dieren, en de plasma-insulinespiegels correleerden negatief met de specifieke insulinebinding in de BBB. Een vergelijkbare omgekeerde relatie werd gevonden tussen hogere plasma-insuline en een lager aantal insulinereceptoren in de lever, wat suggereert dat perifere hyperinsulinemie de expressie van insulinereceptoren aan de BBB op een vergelijkbare manier downreguleert als in de perifere weefsels. Een magneto-encefalografisch onderzoek toonde aan dat bij zwaarlijvige mensen de cerebrocorticale respons op geïnfuseerde insuline tijdens een hyperinsulinemische euglycemische klem verminderd was in vergelijking met magere personen. Deze resultaten geven aan dat perifere hyperinsulinemie leidt tot een verminderde insulinerespons in de hersenen, waarschijnlijk als gevolg van lagere insulineconcentraties in het centrale zenuwstelsel als gevolg van neerwaartse regulatie van de insulinetransporteur op de BBB.

Naast de directe effecten van insulineresistentie op AD-neuropathologie, heeft insulineresistentie negatieve effecten op de cerebrovasculaire functie. Het metabool syndroom – waarvan insulineresistentie het belangrijkste kenmerk is – gaat gepaard met een verhoogd risico op beroerte en wittestoflaesies in de hersenen. De hersenen zijn in hoge mate afhankelijk van een adequate microvasculaire bloedstroom, die in stand wordt gehouden door vasculaire reactiviteit en wordt gemedieerd door stikstofmonoxide en endotheliale functie. Van personen met insulineresistentie is aangetoond dat ze een lagere cerebrale bloedstroom in de cortex hebben dan normale controles. De vasculaire verwondingen die verband houden met insulineresistentie zouden de neuropathologische veranderingen van AD kunnen bevorderen door bijvoorbeeld het Aβ-transport tussen het centrale zenuwstelsel en de periferie te verstoren. Op hun beurt kunnen Aβ-afzettingen in de bloedvatwand ontstekingen veroorzaken, waardoor het endotheel wordt beschadigd. Samenvattend: insulineresistentie is gekoppeld aan vasculaire cognitieve stoornissen door vasculaire laesies in de hersenen, wat op zijn beurt een ‘tweede klap’ zou kunnen zijn die bijdraagt ​​aan de klinische symptomen van AD in de aanwezigheid van neuropathologische veranderingen bij AD, d.w.z. Aβ en neurofibrillaire kluwens.

Het meten van de insulineresistentie in de hersenen De definitie van systemische insulineresistentie is gebaseerd op onderzoeken op weefselniveau waarbij verschillende moleculaire defecten zijn vastgesteld. Om voor de hand liggende redenen kunnen dergelijke onderzoeken niet in vivo in het menselijk brein worden uitgevoerd om centrale insulineresistentie (IR) te definiëren. Tot op heden bestaat er geen consensus over het meten van de insulineresistentie in het centrale zenuwstelsel bij mensen. Gezien het feit dat zowel systematische als CZS-IR in verband zijn gebracht met cognitieve achteruitgang en AD, hebben veel groepen geprobeerd om IR in het menselijk brein met verschillende methoden aan te tonen.

Een baanbrekend postmortemonderzoek toonde insulineresistentie op weefselniveau aan in de hersenen van patiënten met AD. Ze toonden aan dat in de neuronen van AD-hersenen de respons op insuline-incubatie door de neuronale insulinereceptoren en de signaalcascades na activatie van de insulinereceptor verzwakt was in vergelijking met cognitief normale controles en MCI-proefpersonen, en dat deze verschillen onafhankelijk waren van de diagnose van T2D vóór dood. Meer recentelijk gebruikte een groep onder leiding van Kapogiannis neuronaal afgeleide extracellulaire blaasjes die uit plasma waren geëxtraheerd om defecten in de insulinesignalering bij AD-patiënten aan te tonen in vergelijking met controles.

Hoewel wordt aangenomen dat de opname van glucose in de hersenen grotendeels onafhankelijk is van de circulerende niveaus, hebben onderzoeken uitgevoerd in het Turku PET Center consequent aangetoond dat systemische insulineresistentie (zoals aangetoond met de hyperglycemische euglycemische klem) geassocieerd is met een verhoogde opname van glucose in de hersenen, gemeten met [18F] FDGPET tijdens de euglycemische klem. De onderzoekers stellen daarom voor dat een verhoogde [18F]-FDG-opname in de hersenen tijdens de euglycemische klem gebruikt zou kunnen worden als maatstaf voor insulineresistentie in het centrale zenuwstelsel.

Doelstellingen Het doel van de huidige studie is om te evalueren of i) MCI als gevolg van AD geassocieerd is met insulineresistentie van het centrale zenuwstelsel, gemeten met [18F]FDG-PET-scanning van de hersenen tijdens de euglycemische klem (vergeleken met een nuchtere toestand [18F]FDG -PET-scan bij dezelfde individuen) ii) MCI als gevolg van AD gaat gepaard met insulineresistentie van het centrale zenuwstelsel, vergeleken met qua leeftijd en geslacht overeenkomende cognitief normale individuen iii) De insulineresistentie van het hele lichaam of de insulineresistentie van het CZS is geassocieerd met cognitieve prestaties, gemeten met uitgebreide cognitieve tests bij a) MCI-patiënten; b) individuen met cognitieve problemen iv) insulineresistentie in het hele lichaam of insulineresistentie in het centrale zenuwstelsel wordt in verband gebracht met accumulatie van amyloïde in de hersenen, gemeten met [11C]PIB-PET, of met biomarkers voor de ziekte van Alzheimer (fosfo-tau 181, fosfo-tau 231, totaal tau, gliaal fibrillair zuur eiwit, lichte keten van neurofilament), gemeten uit plasma

Methoden Onderzoekspopulatie en rekrutering De onderzoekers zullen in totaal 20 onderzoeksvrijwilligers met een diagnose van MCI als gevolg van AD of vroege AD of achteruitgang van het episodische geheugen gedurende de afgelopen 6 maanden rekruteren uit de lokale geheugenklinieken en door contact op te nemen met artsen die geheugenstoornissen behandelen en diagnosticeren. Werving zal ook plaatsvinden via advertenties.

Studieprotocol De deelnemers worden onderzocht in het Turku PET Centre. Voor het onderzoek zijn ongeveer 4 studiebezoeken nodig.

Studiebezoek 1 (screening en orale glucosetolerantietest) De deelnemers wordt gevraagd om na een nacht vasten (minimaal 10 uur) naar het Turku PET Center te komen. De onderzoeksvrijwilligers zullen worden gevraagd de schriftelijke toestemmingsformulieren te ondertekenen die informatie bevatten over de onderzoeksprocedures. De formulieren worden vóór het eerste studiebezoek per post of e-mail naar de deelnemers verzonden. Na ondertekening van de geïnformeerde toestemming worden de deelnemers grondig geïnterviewd (medische geschiedenis, medicatie, roken, alcoholgebruik, opleidingsgeschiedenis, depressieve symptomen). Gewicht, lengte en bloeddruk worden gemeten en de deelnemers ondergaan een neurologisch en lichamelijk onderzoek. Het familielid of een goede vriend van de deelnemer wordt gevraagd om de deelnemer bij het eerste bezoek te vergezellen en de formulieren voor de klinische beoordelingsschaal (CDR) in te vullen. Er zal een standaard orale glucosetolerantie (OGTT) van 75 g worden uitgevoerd met frequente bemonstering (elke 30 minuten) voor plasmaglucose, insuline en C-peptide.

Studiebezoek 2 cognitieve testen en [11C]PIB-PET scan Een neuropsychologisch onderzoek naar het geheugen en andere cognitieve domeinen zal worden uitgevoerd door een getrainde psychologiestudent. De duur van het testen bedraagt ​​ongeveer 1,5 uur. Bovendien ondergaan alle deelnemers geautomatiseerde cognitieve tests die ongeveer 1 uur duren. Als er bij het testen klinisch significante afwijkingen worden waargenomen, worden de studiedeelnemers via de reguliere gezondheidszorg doorverwezen naar verder onderzoek.

Alle deelnemers zullen een [11C]PIB-PET-scan van de hersenen ondergaan om de accumulatie van bèta-amyloïde in de hersenen te schatten, een van de eerste tekenen van AD. Er wordt 500 MBq [11C]PIB intraveneus geïnjecteerd, waarna de deelnemers de opdracht krijgen om gedurende 30 minuten te gaan liggen. Na 40 minuten worden de deelnemers in de PET-camera geplaatst. De scanduur bedraagt ​​50 minuten (40 tot 90 minuten).

Studiebezoek 3 (nuchtere [18F]-FDG PET-scan en MRI-scan) De deelnemers wordt gevraagd om na een nacht vasten (minimaal 10 uur) naar het Turku PET-centrum te komen.

Structurele MRI van de hersenen en het hele lichaam zal worden uitgevoerd om anatomische referentie te verkrijgen. De onderzoekers zullen voor het onderzoek het MR-gedeelte van een 3T PET-MR-systeem gebruiken (Philips Ingenuity TF, Philips Healthcare, OH, VS).

Na voltooiing van de MRI/MRS-onderzoeken in de hersenen wordt een intraveneuze lijn ingebracht. Nuchtere plasmaglucose zal worden gemeten (omdat hyperglykemie fP-gluk> 9 mmol/l de FDG-PET-scan kan beïnvloeden) en nuchtere veneuze bloedmonsters zullen worden afgenomen. De deelnemers krijgen dan een intraveneuze injectie van 100 MBq [18F]-FDG. Na de injectie ondergaan ze dynamische PET-beeldvorming (scanduur 60 minuten), zoals hieronder in detail beschreven.

Studiebezoek 4 (hyperinsulinemische euglycemische klem [18F]-FDG PET-scan) Hyperinsulinemische, euglycemische klemtechniek zal worden gebruikt om de glucoseopname in het weefsel te bevorderen en de insulinegevoeligheid te meten. In eerste instantie zullen twee canules worden ingebracht, één in een radiale of antecubitale ader voor PET-tracer-injectie en infusie van glucose en insuline, een andere in de tegenovergestelde radiale of antecubitale ader voor bloedafname. In het klemonderzoek kregen de proefpersonen intraveneus insuline toegediend met een constante snelheid van 40 mU/m2/min en werd de normoglycemie gehandhaafd met behulp van een infuus met variabele snelheid van 20% glucose, gebaseerd op plasmaglucosemetingen, die elke 5-10 minuten worden uitgevoerd vanuit arteriële veneuze lichamen. bloed. De onderzoekers zullen tijdens het onderzoek ook monsters verzamelen om plasma-insuline, serumvrij vetzuur en metabolische biomarkers te bepalen.

De klem zal samen met [18F]-FDG-PET/CT worden uitgevoerd. De glucoseopname door het hele lichaam (M-waarde) wordt weergegeven als het gemiddelde van drie tot vier perioden van 20 minuten tijdens stabiele euglycemie. Na het scannen wordt een urinemonster verzameld om de in de urine verloren tracer te meten voor de berekening van de endogene glucoseproductie.

Scan van het hele lichaam met [18F]-FDG en PET/CT Na 60 minuten vanaf het begin van de klem en wanneer stabiele euglycemie (plasmaglucose 5,0 ± 0,5 mmol/L) wordt bereikt, zullen de proefpersonen intraveneus worden geïnjecteerd met 100 MBq van [ 18F]-fluordeoxyglucose ([18F]-FDG). Daarna zal de opname van [18F]-fluordeoxyglucose in de hersenen en het hele lichaam worden gemeten met behulp van een gecombineerde klinische PET/CT-camera voor het hele lichaam (Quadra). Om arteriële input te verkrijgen, zullen via het onderzoek monsters of plasmaradioactiviteit worden verzameld en gemeten met een automatische gammateller (Wizard 1480 3", Wallac, Turku, Finland). De scan duurt 60 minuten. Weefselactiviteit en fractionele opname zullen worden berekend met behulp van grafische analyse.