軽度認知障害における脳のインスリン抵抗性 (COINS)

アルツハイマー病 (AD) および認知症を引き起こすその他の疾患は、世界中の高齢者における障害の原因としてますます重要になっています。 主に平均寿命の延びにより、認知症の有病率は今後 15 年間で 2 倍になると推定されています。

認知症患者の世界的な負担とこの分野での集中的な研究が認識されているにもかかわらず、アルツハイマー病やそれほど一般的ではない認知症の治療法はまだありません。 インスリン抵抗性は糖尿病と認知症との重要な関係であると考えられます。 したがって、インスリン抵抗性が認知機能低下および認知症、より具体的にはアルツハイマー病の独立した危険因子であるかどうかを評価するには、インスリン抵抗性に関連する認知および神経病理学的変化に焦点を当てた研究が必要である。 インスリンは中枢神経系 (CNS) において多くの重要な機能を持っています。 インスリンは、トランスポーターによって飽和可能な形で血液脳関門 (BBB) を通って能動的に輸送されます。 インスリンを血流からCNSに輸送することに加えて、インスリン結合部位は受容体として機能し、BBB細胞の機能をさまざまな方法で変化させる細胞内シグナル伝達カスケードを活性化します。

インスリン抵抗性は、主に筋肉、肝臓、脂肪細胞で発生すると伝統的に考えられてきました。 脳におけるグルコースの取り込みはインスリンからほとんど独立していると考えられているため、脳はインスリン非感受性の器官であると考えられてきました。 しかし、近年、CNSでもインスリン抵抗性が発生しているという証拠が蓄積され始めています。 肥満齧歯動物では、痩せた動物と比較してBBBの内皮へのインスリンの結合が減少し、血漿インスリンレベルはBBBにおける特異的なインスリン結合と負の相関を示しました。 肝臓における血漿インスリンの増加とインスリン受容体の数の減少との間にも同様の逆相関が見られ、末梢高インスリン血症が末梢組織と同様にBBBでのインスリン受容体の発現を下方制御することが示唆された。 脳磁図の研究では、肥満の人では、高インスリン血症正常血糖クランプ中の注入インスリンに対する大脳皮質の反応が、痩せている人に比べて低下していることが示されました。 これらの結果は、末梢高インスリン血症が脳内のインスリン反応の低下を引き起こすことを示しています。これはおそらく、BBB でのインスリントランスポーターの下方制御の結果として CNS 内のインスリン濃度が低下するためです。

アルツハイマー病の神経病理に対するインスリン抵抗性の直接的な影響に加えて、インスリン抵抗性は脳血管機能にも悪影響を及ぼします。 インスリン抵抗性が主な特徴であるメタボリックシンドロームは、脳卒中や脳白質病変のリスク増加と関連しています。 脳は適切な微小血管血流に大きく依存しており、微小血管血流は血管の反応性によって維持され、一酸化窒素と内皮機能によって媒介されます。 インスリン抵抗性のある人は、正常な対照者よりも皮質の脳血流が低いことが示されています。 インスリン抵抗性に関連する血管損傷は、たとえばCNSと末梢の間のAβ輸送を妨害することによって、ADの神経病理学的変化を促進する可能性がある。 次に、血管壁の Aβ 沈着は炎症を誘発し、それによって内皮に損傷を与える可能性があります。 要約すると、インスリン抵抗性は、脳血管病変を介した血管性認知障害と関連しており、これは、AD の神経病理学的変化が存在する場合に AD の臨床症状に寄与する「第二弾」となる可能性があります。 Aβ と神経原線維変化。

脳のインスリン抵抗性の測定 全身性インスリン抵抗性の定義は、いくつかの分子欠陥が確立されている組織レベルの研究に基づいています。 明らかな理由により、中枢インスリン抵抗性 (IR) を定義するためにそのような研究を生体内で人間の脳で行うことはできません。 現在までのところ、ヒトの中枢神経系におけるインスリン抵抗性を測定する方法についてはコンセンサスがありません。 体系的IRとCNS IRの両方が認知機能低下とADに関連していることを考慮して、多くのグループがさまざまな方法で人間の脳におけるIRを実証しようと試みてきました。

有益な死後研究により、アルツハイマー病患者の脳の組織レベルでインスリン抵抗性が示された。 彼らは、アルツハイマー病脳のニューロンにおいては、認知的に正常な対照およびMCI被験者と比較した場合、ニューロンのインスリン受容体によるインスリンインキュベーションに対する反応およびインスリン受容体活性化後のシグナル伝達カスケードが減弱していること、およびこれらの差異は、以前のT2Dの診断とは無関係であることを示した。死。 最近では、Kapogiannis 率いるグループが、血漿から抽出した神経細胞由来の細胞外小胞を使用して、AD 患者におけるインスリンシグナル伝達の欠損を対照と比較して実証しました。

脳のグルコース取り込みは、循環レベルとはほとんど無関係であると考えられていますが、トゥルク PET センターで行われた研究では、全身性インスリン抵抗性 (高血糖正常血糖クランプで実証されたように) が、[18F] で測定される脳のグルコース取り込みの上昇と関連していることが一貫して示されています。正常血糖クランプ中の FDGPET。 したがって、研究者らは、正常血糖クランプ中の脳の[18F]-FDG取り込みの上昇がCNSインスリン抵抗性の代用として使用できる可能性があると提案している。

目的 本研究の目的は、i) AD による MCI が中枢神経系のインスリン抵抗性と関連しているかどうかを評価することです。正常血糖クランプ中の脳 [18F]FDG-PET スキャンで測定されます (絶食状態の [18F]FDG と比較)。 -同じ個人のPETスキャン） ii）年齢と性別が一致した認知的に正常な個人と比較した場合、ADによるMCIは中枢神経系のインスリン抵抗性を伴います iii）全身インスリン抵抗性またはCNSインスリン抵抗性のいずれかが関連しています認知能力。a) MCI 患者の包括的な認知検査で測定される。 b) 認知障害のない個人 iv) 全身インスリン抵抗性または中枢神経系インスリン抵抗性は、[11C]PIB-PET またはアルツハイマー病のバイオマーカー (リン酸化タウ 181、リン酸化タウ 231、総タウ、グリア線維性酸性タンパク質、神経フィラメント軽鎖）、血漿から測定

方法 研究対象者と募集 研究者らは、地元の記憶診療所から、また記憶障害の治療と診断を行う医師に連絡することによって、アルツハイマー病、初期アルツハイマー病、または過去 6 か月間のエピソード的記憶低下による MCI と診断された研究ボランティアを合計 20 名募集します。 広告による募集も行います。

研究プロトコル 参加者はトゥルク PET センターで検査を受けます。 この研究には約 4 回の研究訪問が必要です。

研究訪問 1 (スクリーニングおよび経口ブドウ糖負荷試験) 参加者は、一晩絶食 (最低 10 時間) した後、トゥルク PET センターに到着するように求められます。 研究ボランティアは、研究手順に関する情報を含む書面による同意書に署名するよう求められます。 フォームは、最初の研究訪問の前に郵送または電子メールで参加者に送信されます。 インフォームドコンセントに署名した後、参加者は徹底的なインタビュー（病歴、投薬、喫煙、飲酒、教育歴、うつ症状）を受けます。 参加者は体重、身長、血圧が測定され、神経学的検査と身体検査を受けます。 参加者の家族または親しい友人は、初回訪問時に参加者に同行し、臨床評価尺度 (CDR) フォームに記入するよう求められます。 標準的な 75 g の経口耐糖能 (OGTT) は、血漿グルコース、インスリン、および C ペプチドを頻繁にサンプリング (30 分ごと) して実行されます。

研究訪問 2 認知検査および [11C]PIB-PET スキャン 記憶およびその他の認知領域を評価する神経心理学的調査は、訓練を受けた心理学の学生によって実施されます。 テスト時間は約 1.5 時間です。 さらに、すべての参加者は、約 1 時間続くコンピューターによる認知テストを受けます。 検査で臨床的に重大な異常が見られた場合、研究参加者は通常の医療システムを通じてさらなる検査を受けることになります。

すべての参加者は脳の[11C]PIB-PETスキャンを受け、アルツハイマー病の初期の兆候の1つである脳のベータアミロイド蓄積を推定します。 500 MBq の [11C]PIB が静脈内注射され、その後参加者は 30 分間横になるように指示されます。 40 分後、参加者は PET カメラ内に配置されます。 スキャン時間は 50 分 (40 ～ 90 分) です。

研究訪問 3 (絶食 [18 階] - FDG PET スキャンおよび MRI スキャン) 参加者は、一晩絶食 (最低 10 時間) した後、トゥルク PET センターに到着するように求められます。

解剖学的参考資料を得るために、脳および全身の構造 MRI が実行されます。 研究者らは、研究に 3T PET-MR システムの MR 部分を使用します (Philips Ingenuity TF、Philips Healthcare、オハイオ州、米国)。

脳の MRI/MRS 研究が完了したら、静脈ラインが挿入されます。 空腹時血漿グルコースが測定され（高血糖 fP-gluk > 9 mmol/l は FDG-PET スキャンに影響を与える可能性があるため）、空腹時静脈血サンプルが採取されます。 その後、参加者は 100 MBq の [18F]-FDG を静脈内注射されます。 注射後、以下で詳細に説明するように、動的 PET イメージング (スキャン期間 60 分) が行われます。

研究訪問 4 (高インスリン血症正常血糖クランプ [18F]-FDG PET スキャン) 高インスリン血症正常血糖クランプ技術を使用して、組織のグルコース取り込みを促進し、インスリン感受性を測定します。 最初に 2 本のカニューレが挿入されます。1 つは PET トレーサー注射およびグルコースおよびインスリンの注入のために橈骨または肘前静脈に挿入され、もう 1 つは採血のために反対側の橈骨または肘前静脈に挿入されます。 クランプ研究では、被験者は40 mU/m2/分の定常速度で静脈内インスリンを投与され、動脈化された静脈から5〜10分ごとに実行される血漿グルコース測定に基づいて20％グルコースの可変速度注入を使用して正常血糖が維持されます。血。 研究者らはまた、研究中に血漿インスリン、血清遊離脂肪酸、代謝バイオマーカーを測定するためにサンプルを収集します。

[18F]-FDG-PET/CTと併用してクランプを行います。 全身のグルコース取り込み (M 値) は、定常血糖中の 20 分間の 3 ～ 4 回の平均として表示されます。 内因性グルコース生成を計算するために、尿中に失われたトレーサーを測定するために、スキャン後に尿サンプルが収集されます。

[18F]-FDG および PET/CT による全身スキャン クランプ開始から 60 分後、安定した正常血糖（血漿グルコース 5.0 ± 0.5 mmol/L）に達したら、被験者に 100 MBq の [18F]-FDG を静脈内注射します。 18F]-フルオロデオキシグルコース ([18F]-FDG)。 その後、脳および全身における [18F]-フルオロデオキシグルコースの取り込みを、臨床用全身 PET/CT カメラ (Quadra) を組み合わせて測定します。 動脈入力を得るために、サンプルまたは血漿放射能が研究を通じて収集され、自動ガンマカウンター（Wizard 1480 3"、Wallac、トゥルク、フィンランド）で測定されます。 スキャンは 60 分間続きます。 組織活性と取り込み率は、グラフ分析を使用して計算されます。