Insulinresistenz im Gehirn bei leichter kognitiver Beeinträchtigung (COINS)

Die Alzheimer-Krankheit (AD) und andere Krankheiten, die Demenz verursachen, sind weltweit zu immer wichtigeren Ursachen für Behinderungen bei älteren Menschen geworden. Vor allem aufgrund der steigenden Lebenserwartung wird sich die Prävalenz von Demenz in den nächsten 15 Jahren schätzungsweise verdoppeln.

Trotz der Anerkennung der globalen Belastung durch Menschen mit Demenz und intensiver Forschung auf diesem Gebiet gibt es noch keine heilende Behandlung für AD oder die weniger häufigen Formen der Demenz. Es scheint, dass die Insulinresistenz ein wichtiger Zusammenhang zwischen Diabetes und Demenz wäre. Daher ist Forschung erforderlich, die sich auf die kognitiven und neuropathologischen Veränderungen im Zusammenhang mit der Insulinresistenz konzentriert, um zu beurteilen, ob die Insulinresistenz ein unabhängiger Risikofaktor für kognitiven Verfall und Demenz und insbesondere AD ist. Insulin hat viele wichtige Funktionen im Zentralnervensystem (ZNS). Insulin wird von einem Transporter auf sättigbare Weise aktiv durch die Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​transportiert. Die Insulinbindungsstellen transportieren nicht nur Insulin vom Blutfluss zum ZNS, sondern fungieren auch als Rezeptoren und aktivieren intrazelluläre Signalkaskaden, die die Funktionen der BHS-Zellen auf vielfältige Weise verändern.

Traditionell wurde angenommen, dass Insulinresistenz hauptsächlich in den Muskeln, der Leber und den Adipozyten auftritt. Das Gehirn galt als insulinunempfindliches Organ, vor allem weil man annimmt, dass die Glukoseaufnahme im Gehirn weitgehend unabhängig von Insulin erfolgt. In den letzten Jahren häufen sich jedoch Hinweise auf eine Insulinresistenz, die auch im ZNS auftritt. Bei fettleibigen Nagetieren war die Bindung von Insulin an das Endothel der Blut-Hirn-Schranke im Vergleich zu mageren Tieren verringert, und die Plasmainsulinspiegel korrelierten negativ mit der spezifischen Insulinbindung in der Blut-Hirn-Schranke. Ein ähnlich umgekehrter Zusammenhang wurde zwischen einem höheren Plasmainsulinspiegel und einer geringeren Anzahl von Insulinrezeptoren in der Leber gefunden, was darauf hindeutet, dass periphere Hyperinsulinämie die Expression von Insulinrezeptoren an der BHS auf ähnliche Weise wie in den peripheren Geweben herunterreguliert. Eine magnetenzephalographische Studie zeigte, dass bei übergewichtigen Menschen die zerebrokortikale Reaktion auf infundiertes Insulin während einer hyperinsulinämischen euglykämischen Klemme im Vergleich zu schlanken Personen verringert war. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass periphere Hyperinsulinämie zu einer verminderten Insulinreaktion im Gehirn führt, was wahrscheinlich auf niedrigere Insulinkonzentrationen im ZNS infolge einer Herunterregulierung des Insulintransporters an der Blut-Hirn-Schranke zurückzuführen ist.

Zusätzlich zu den direkten Auswirkungen der Insulinresistenz auf die AD-Neuropathologie hat die Insulinresistenz auch negative Auswirkungen auf die zerebrovaskuläre Funktion. Das metabolische Syndrom – dessen Hauptmerkmal die Insulinresistenz ist – ist mit einem erhöhten Risiko für Schlaganfälle und Läsionen der weißen Substanz des Gehirns verbunden. Das Gehirn ist in hohem Maße auf einen ausreichenden mikrovaskulären Blutfluss angewiesen, der durch die Gefäßreaktivität aufrechterhalten und durch Stickoxid und Endothelfunktion vermittelt wird. Es wurde gezeigt, dass Personen mit Insulinresistenz einen geringeren zerebralen Blutfluss in der Hirnrinde haben als normale Kontrollpersonen. Die mit der Insulinresistenz verbundenen Gefäßverletzungen könnten die neuropathologischen Veränderungen der AD fördern, indem sie beispielsweise den Aβ-Transport zwischen dem ZNS und der Peripherie stören. Aβ-Ablagerungen in der Blutgefäßwand können wiederum Entzündungen auslösen und dadurch das Endothel schädigen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Insulinresistenz mit einer vaskulären kognitiven Beeinträchtigung durch Hirngefäßläsionen verbunden ist, die wiederum ein „zweiter Treffer“ sein könnten, der zu den klinischen Symptomen von AD bei Vorliegen neuropathologischer AD-Veränderungen beiträgt, d. h. Aβ und neurofibrilläre Knäuel.

Messung der Insulinresistenz des Gehirns Die Definition der systemischen Insulinresistenz basiert auf Studien auf Gewebeebene, bei denen verschiedene molekulare Defekte festgestellt wurden. Aus offensichtlichen Gründen können solche Studien nicht in vivo am menschlichen Gehirn durchgeführt werden, um die zentrale Insulinresistenz (IR) zu definieren. Bisher besteht kein Konsens darüber, wie die Insulinresistenz im Zentralnervensystem des Menschen gemessen werden kann. In Anbetracht der Tatsache, dass sowohl systematische als auch ZNS-IR mit kognitivem Verfall und AD in Verbindung gebracht werden, haben viele Gruppen versucht, IR im menschlichen Gehirn mit verschiedenen Methoden nachzuweisen.

Eine wegweisende Post-Mortem-Studie zeigte eine Insulinresistenz auf Gewebeebene im Gehirn von Patienten mit AD. Sie zeigten, dass in den Neuronen von AD-Gehirnen die Reaktion der neuronalen Insulinrezeptoren und der Signalkaskaden nach der Aktivierung des Insulinrezeptors auf die Insulininkubation im Vergleich zu kognitiv normalen Kontrollpersonen und MCI-Probanden abgeschwächt war und dass diese Unterschiede unabhängig von der vorherigen T2D-Diagnose waren Tod. Kürzlich verwendete eine von Kapogiannis geleitete Gruppe neuronal gewonnene extrazelluläre Vesikel, die aus Plasma extrahiert wurden, um Defekte in der Insulinsignalisierung bei AD-Patienten im Vergleich zu Kontrollpersonen nachzuweisen.

Obwohl davon ausgegangen wird, dass die Glukoseaufnahme im Gehirn größtenteils unabhängig von den zirkulierenden Spiegeln ist, haben am Turku PET Center durchgeführte Studien durchweg gezeigt, dass eine systemische Insulinresistenz (wie mit der hyperglykämischen euglykämischen Klemme nachgewiesen) mit einer erhöhten Glukoseaufnahme im Gehirn verbunden ist, gemessen mit [18F]. FDGPET während der euglykämischen Klemme. Die Forscher schlagen daher vor, dass eine erhöhte [18F]-FDG-Aufnahme im Gehirn während der euglykämischen Klemme als Proxy für die Insulinresistenz des ZNS verwendet werden könnte.

Ziele Das Ziel der vorliegenden Studie besteht darin, zu bewerten, ob i) MCI aufgrund von AD mit einer Insulinresistenz des Zentralnervensystems verbunden ist, gemessen mit Gehirn-[18F]FDG-PET-Scanning während der euglykämischen Klemme (im Vergleich zu einem nüchternen Zustand [18F]FDG). -PET-Scan bei denselben Personen) ii) MCI aufgrund von AD geht im Vergleich zu kognitiv normalen Personen gleichen Alters und Geschlechts mit einer Insulinresistenz des Zentralnervensystems einher iii) entweder ist eine Insulinresistenz des gesamten Körpers oder eine Insulinresistenz des ZNS damit verbunden kognitive Leistung, gemessen mit umfassenden kognitiven Tests bei a) MCI-Patienten; b) kognitiv nicht beeinträchtigte Personen iv) entweder eine Ganzkörper-Insulinresistenz oder eine ZNS-Insulinresistenz ist mit einer Ansammlung von Amyloid im Gehirn verbunden, gemessen mit [11C]PIB-PET, oder mit Biomarkern der Alzheimer-Krankheit (Phospho-Tau 181, Phospho-Tau 231, Gesamt-Tau, saures Glia-fibrilläres Protein, leichte Kette von Neurofilamenten), gemessen aus Plasma

Methoden Studienpopulation und Rekrutierung Die Forscher werden insgesamt 20 Studienteilnehmer mit der Diagnose MCI aufgrund von AD oder früher AD oder episodischem Gedächtnisverlust während der letzten 6 Monate rekrutieren aus den örtlichen Gedächtniskliniken und durch Kontaktaufnahme mit Ärzten, die Gedächtnisstörungen behandeln und diagnostizieren. Die Rekrutierung erfolgt auch über Stellenausschreibungen.

Studienprotokoll Die Teilnehmer werden im Turku PET Centre untersucht. Die Studie erfordert ungefähr 4 Studienbesuche.

Studienbesuch 1 (Screening und oraler Glukosetoleranztest) Die Teilnehmer werden gebeten, nach einer Fastennacht (mindestens 10 Stunden) im Turku PET Center einzutreffen. Die freiwilligen Studienteilnehmer werden gebeten, die schriftlichen Einverständniserklärungen zu unterzeichnen, die Informationen zu den Studienabläufen enthalten. Die Formulare werden den Teilnehmern vor dem ersten Studienbesuch per Post oder E-Mail zugesandt. Nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung werden die Teilnehmer ausführlich befragt (Anamnese, Medikamente, Rauchen, Alkoholkonsum, Bildungsgeschichte, depressive Symptome). Gewicht, Größe und Blutdruck werden gemessen und die Teilnehmer werden einer neurologischen und körperlichen Untersuchung unterzogen. Das Familienmitglied des Teilnehmers oder ein enger Freund wird gebeten, den Teilnehmer beim ersten Besuch zu begleiten und die Formulare der klinischen Bewertungsskala (CDR) auszufüllen. Eine standardmäßige orale Glukosetoleranz von 75 g (OGTT) wird mit häufigen Probenentnahmen (alle 30 Minuten) für Plasmaglukose, Insulin und C-Peptid durchgeführt.

Studienbesuch 2 kognitive Tests und [11C]PIB-PET-Scan Eine neuropsychologische Untersuchung zur Beurteilung des Gedächtnisses und anderer kognitiver Bereiche wird von einem ausgebildeten Psychologiestudenten durchgeführt. Die Dauer der Prüfung beträgt ca. 1,5 Stunden. Darüber hinaus werden alle Teilnehmer computergestützten kognitiven Tests unterzogen, die etwa eine Stunde dauern. Wenn bei den Tests klinisch signifikante Anomalien festgestellt werden, werden die Studienteilnehmer über das reguläre Gesundheitssystem zu weiteren Untersuchungen weitergeleitet.

Alle Teilnehmer werden einem [11C]PIB-PET-Scan des Gehirns unterzogen, um die Ansammlung von Beta-Amyloid im Gehirn abzuschätzen, eines der frühesten Anzeichen von AD. 500 MBq [11C]PIB werden intravenös injiziert, danach werden die Teilnehmer angewiesen, sich 30 Minuten lang hinzulegen. Nach 40 Minuten werden die Teilnehmer in der PET-Kamera positioniert. Die Scandauer beträgt 50 Minuten (40 bis 90 Minuten).

Studienbesuch 3 (Nüchtern-[18F]-FDG-PET-Scan und MRT-Scan) Die Teilnehmer werden gebeten, nach einem Fasten über Nacht (mindestens 10 Stunden) im Turku PET Center anzukommen.

Um eine anatomische Referenz zu erhalten, wird eine strukturelle MRT des Gehirns und des gesamten Körpers durchgeführt. Die Forscher werden für die Studie den MR-Teil eines 3T-PET-MR-Systems verwenden (Philips Ingenuity TF, Philips Healthcare, OH, USA).

Nach Abschluss der MRT/MRS-Untersuchungen des Gehirns wird eine intravenöse Leitung eingeführt. Der Nüchtern-Plasmaglukosespiegel wird gemessen (da eine Hyperglykämie von fP-gluk > 9 mmol/l das FDG-PET-Scannen beeinträchtigen kann) und es werden nüchterne venöse Blutproben entnommen. Anschließend erhalten die Teilnehmer eine intravenöse Injektion von 100 MBq [18F]-FDG. Nach der Injektion werden sie einer dynamischen PET-Bildgebung (Scandauer 60 Minuten) unterzogen, wie unten ausführlich beschrieben.

Studienbesuch 4 (hyperinsulinämischer euglykämischer Clamp [18F]-FDG-PET-Scan) Die hyperinsulinämische, euglykämische Clamp-Technik wird verwendet, um die Glukoseaufnahme im Gewebe zu fördern und die Insulinsensitivität zu messen. Zunächst werden zwei Kanülen eingeführt, eine in eine Radialvene oder eine Ellenbogenvene für die Injektion von PET-Tracer und die Infusion von Glukose und Insulin, eine weitere in die gegenüberliegende Radialvene oder Ellenbeugenvene für die Blutentnahme. In der Clamp-Studie wird den Probanden intravenös Insulin mit einer konstanten Rate von 40 mU/m2/min verabreicht und die Normoglykämie wird durch eine variable Infusion von 20 % Glucose auf der Grundlage von Plasmaglukosemessungen aufrechterhalten, die alle 5–10 Minuten aus arterialisierten Venen durchgeführt werden Blut. Die Forscher werden während der Studie auch Proben sammeln, um Plasmainsulin, serumfreie Fettsäuren und metabolische Biomarker zu bestimmen.

Die Klemme wird zusammen mit [18F]-FDG-PET/CT durchgeführt. Die Ganzkörperglukoseaufnahme (M-Wert) wird als Durchschnitt von drei bis vier 20-minütigen Zeiträumen während einer stetigen Euglykämie dargestellt. Nach dem Scannen wird eine Urinprobe entnommen, um den im Urin verlorenen Tracer zu messen und die endogene Glukoseproduktion zu berechnen.

Ganzkörperscan mit [18F]-FDG und PET/CT. 60 Minuten nach Beginn der Klemme und wenn eine stabile Euglykämie (Plasmaglukose 5,0 ± 0,5 mmol/L) erreicht ist, werden den Probanden 100 MBq [ 18F]-Fluordesoxyglucose ([18F]-FDG). Anschließend wird die Aufnahme von [18F]-Fluordesoxyglucose im Gehirn und im gesamten Körper mit einer kombinierten klinischen Ganzkörper-PET/CT-Kamera (Quadra) gemessen. Um einen arteriellen Input zu erhalten, werden im Rahmen der Studie Proben oder Plasmaradioaktivität gesammelt und mit einem automatischen Gammazähler (Wizard 1480 3", Wallac, Turku, Finnland) gemessen. Der Scan dauert 60 Minuten. Gewebeaktivität und fraktionierte Aufnahme werden mithilfe einer grafischen Analyse berechnet.