Resistenza all'insulina cerebrale nel deterioramento cognitivo lieve (COINS)

La malattia di Alzheimer (AD) e altre malattie che causano demenza sono diventate cause sempre più importanti di disabilità negli anziani in tutto il mondo. Principalmente a causa dell’aumento dell’aspettativa di vita, si stima che la prevalenza della demenza raddoppierà nei prossimi 15 anni.

Nonostante il riconoscimento del peso globale delle persone affette da demenza e l’intensa ricerca sul campo, non è ancora disponibile alcun trattamento curativo per l’AD o per le forme meno comuni di demenza. Sembra che la resistenza all’insulina costituirebbe un collegamento importante tra diabete e demenza. Pertanto, è necessaria una ricerca incentrata sui cambiamenti cognitivi e neuropatologici associati alla resistenza all’insulina per valutare se la resistenza all’insulina sia un fattore di rischio indipendente per il declino cognitivo e la demenza e, più specificamente, l’AD. L'insulina ha molte funzioni importanti nel sistema nervoso centrale (SNC). L'insulina viene trasportata attivamente attraverso la barriera ematoencefalica (BBB) ​​da un trasportatore in modo saturabile. Oltre a trasportare l’insulina dal flusso sanguigno al sistema nervoso centrale, i siti di legame dell’insulina agiscono come recettori e attivano cascate di segnali intracellulari che alterano le funzioni delle cellule BBB in numerosi modi.

Tradizionalmente si ritiene che la resistenza all’insulina si manifesti principalmente nei muscoli, nel fegato e negli adipociti. Il cervello è stato considerato un organo insensibile all’insulina, principalmente perché si ritiene che l’assorbimento del glucosio nel cervello sia per lo più indipendente dall’insulina. Negli ultimi anni, tuttavia, hanno cominciato ad accumularsi prove di insulino-resistenza che si verifica anche a livello del sistema nervoso centrale. Nei roditori obesi il legame dell'insulina all'endotelio della BBB era ridotto rispetto agli animali magri, e i livelli plasmatici di insulina erano correlati negativamente al legame specifico dell'insulina nella BBB. Una relazione inversa simile è stata trovata tra una maggiore insulina plasmatica e un numero inferiore di recettori dell’insulina nel fegato, suggerendo che l’iperinsulinemia periferica sottoregola l’espressione dei recettori dell’insulina nella BBB in modo simile a quanto accade nei tessuti periferici. Uno studio magnetoencefalografico ha dimostrato che negli esseri umani obesi la risposta cerebrocorticale all’insulina infusa durante un clamp euglicemico iperinsulinemico era ridotta rispetto agli individui magri. Questi risultati indicano che l’iperinsulinemia periferica porta ad una ridotta risposta insulinica nel cervello, probabilmente a causa di minori concentrazioni di insulina nel sistema nervoso centrale come risultato della down-regulation del trasportatore dell’insulina a livello della BBB.

Oltre agli effetti diretti della resistenza all’insulina sulla neuropatologia dell’AD, la resistenza all’insulina ha effetti negativi sulla funzione cerebrovascolare. La sindrome metabolica – di cui la resistenza all’insulina è la caratteristica principale – è associata ad un aumento del rischio di ictus e lesioni della sostanza bianca cerebrale. Il cervello dipende fortemente da un adeguato flusso sanguigno microvascolare, mantenuto dalla reattività vascolare e mediato dall’ossido nitrico e dalla funzione endoteliale. È stato dimostrato che gli individui con resistenza all’insulina hanno un flusso sanguigno cerebrale inferiore nella corteccia rispetto ai controlli normali. Le lesioni vascolari associate alla resistenza all’insulina potrebbero promuovere i cambiamenti neuropatologici dell’AD disturbando, ad esempio, il trasporto di Aβ tra il sistema nervoso centrale e la periferia. A loro volta, i depositi di Aβ nella parete dei vasi sanguigni possono indurre infiammazione danneggiando così l’endotelio. Per riassumere, la resistenza all'insulina è collegata al deterioramento cognitivo vascolare attraverso lesioni vascolari cerebrali che, a loro volta, potrebbero essere un "secondo colpo" che contribuisce ai sintomi clinici dell'AD in presenza di cambiamenti neuropatologici dell'AD, cioè. Aβ e grovigli neurofibrillari.

Misurazione della resistenza all'insulina nel cervello La definizione di resistenza all'insulina sistemica si basa su studi a livello tissutale in cui sono stati accertati numerosi difetti molecolari. Per ovvie ragioni, tali studi non possono essere eseguiti sul cervello umano in vivo per definire la resistenza all’insulina centrale (IR). Ad oggi non esiste consenso su come misurare la resistenza all’insulina nel sistema nervoso centrale negli esseri umani. Considerando che sia l'IR sistematico che quello del sistema nervoso centrale sono stati collegati al declino cognitivo e all'AD, molti gruppi hanno tentato di dimostrare l'IR nel cervello umano con metodi diversi.

Uno studio post-mortem fondamentale ha dimostrato la resistenza all’insulina a livello dei tessuti nel cervello di pazienti con AD. Hanno dimostrato che nei neuroni dei cervelli con AD la risposta all’incubazione dell’insulina da parte dei recettori neuronali dell’insulina e le cascate di segnalazione successive all’attivazione dei recettori dell’insulina erano attenuate rispetto ai controlli cognitivamente normali e ai soggetti con MCI, e che queste differenze erano indipendenti dalla diagnosi di T2D prima morte. Più recentemente, un gruppo guidato da Kapogiannis ha utilizzato vescicole extracellulari di derivazione neuronale estratte dal plasma per dimostrare difetti nella segnalazione dell'insulina nei pazienti con AD rispetto ai controlli.

Sebbene si ritenga che l’assorbimento di glucosio nel cervello sia per lo più indipendente dai livelli circolanti, gli studi condotti presso il Centro PET di Turku hanno costantemente dimostrato che la resistenza sistemica all’insulina (come dimostrato con il clamp euglicemico iperglicemico) è associata a un elevato assorbimento di glucosio nel cervello, misurato con [18F] FDGPET durante il clamp euglicemico. I ricercatori propongono quindi che l’elevato assorbimento di [18F]-FDG nel cervello durante il clamp euglicemico potrebbe essere utilizzato come indicatore della resistenza all’insulina del sistema nervoso centrale.

Obiettivi Lo scopo del presente studio è valutare se i) il MCI dovuto all'AD è associato alla resistenza all'insulina del sistema nervoso centrale, misurata con la scansione [18F]FDG-PET del cervello durante il clamp euglicemico (rispetto a uno stato di digiuno [18F]FDG -PET negli stessi individui) ii) l'MCI dovuto all'AD è accompagnato da resistenza all'insulina del sistema nervoso centrale, se confrontato con individui cognitivamente normali della stessa età e sesso iii) la resistenza all'insulina dell'intero corpo o la resistenza all'insulina del sistema nervoso centrale è associata a prestazione cognitiva, misurata con test cognitivi completi in a) pazienti con MCI; b) individui cognitivamente integri iv) la resistenza all'insulina dell'intero corpo o la resistenza all'insulina del sistema nervoso centrale è associata all'accumulo di amiloide nel cervello, misurato con [11C]PIB-PET, o con biomarcatori della malattia di Alzheimer (fosfo-tau 181, fosfo-tau 231, tau totale, proteina acida fibrillare gliale, catena leggera del neurofilamento), misurati dal plasma

Metodi Popolazione in studio e reclutamento I ricercatori recluteranno complessivamente 20 volontari per lo studio con una diagnosi di MCI dovuta ad AD o AD precoce o declino della memoria episodica durante gli ultimi 6 mesi dalle cliniche locali della memoria e contattando medici che trattano e diagnosticano disturbi della memoria. Il reclutamento avverrà anche tramite annunci.

Protocollo di studio I partecipanti saranno esaminati presso il Centro PET di Turku. Lo studio richiederà circa 4 visite di studio.

Visita di studio 1 (screening e test di tolleranza al glucosio orale) Ai partecipanti verrà chiesto di arrivare al Centro PET di Turku dopo un digiuno notturno (minimo 10 ore). Ai volontari dello studio verrà chiesto di firmare i moduli di consenso scritto contenenti informazioni sulle procedure dello studio. I moduli verranno inviati ai partecipanti prima della prima visita di studio tramite posta o e-mail. Dopo aver firmato il consenso informato, i partecipanti verranno intervistati approfonditamente (anamnesi medica, farmaci, fumo, consumo di alcol, storia educativa, sintomi depressivi). Verranno misurati il ​​peso, l'altezza e la pressione sanguigna e i partecipanti saranno sottoposti ad un esame neurologico e fisico. Verrà chiesto al familiare o ad un amico intimo del partecipante di accompagnare il partecipante alla prima visita e di compilare i moduli della scala di valutazione clinica (CDR). Verrà eseguita una tolleranza al glucosio orale standard di 75 g (OGTT) con campionamento frequente (ogni 30 minuti) per glucosio plasmatico, insulina e peptide C.

Visita di studio 2 test cognitivi e scansione [11C]PIB-PET Uno studente esperto di psicologia eseguirà un'indagine neuropsicologica per valutare la memoria e altri domini cognitivi. La durata del test è di circa 1,5 ore. Inoltre, tutti i partecipanti saranno sottoposti a test cognitivi computerizzati della durata di circa 1 ora. Se durante i test si riscontrano anomalie clinicamente significative, i partecipanti allo studio verranno indirizzati a ulteriori indagini tramite il normale sistema sanitario.

Tutti i partecipanti saranno sottoposti a una scansione [11C]PIB-PET del cervello, per stimare l'accumulo di beta-amiloide nel cervello, uno dei primi segni di AD. 500 MBq di [11C]PIB verranno iniettati per via endovenosa, dopodiché ai partecipanti verrà chiesto di sdraiarsi per 30 minuti. Dopo 40 minuti i partecipanti vengono posizionati all'interno della telecamera PET. La durata della scansione è di 50 minuti (da 40 a 90 minuti).

Visita di studio 3 (scansione PET [18F]-FDG a digiuno e scansione MRI) Ai partecipanti verrà chiesto di arrivare al Centro PET di Turku dopo un digiuno notturno (minimo 10 ore).

Verrà eseguita una risonanza magnetica strutturale del cervello e del corpo intero per ottenere riferimenti anatomici. I ricercatori utilizzeranno la parte MR di un sistema PET-MR 3T per lo studio (Philips Ingenuity TF, Philips Healthcare, OH, USA).

Dopo il completamento degli studi MRI/MRS cerebrali, verrà inserita una linea endovenosa. Verrà misurata la glicemia a digiuno (poiché l'iperglicemia fP-gluk > 9 mmol/l può influenzare la scansione FDG-PET) e verranno prelevati campioni di sangue venoso a digiuno. I partecipanti riceveranno quindi un'iniezione endovenosa di 100 MBq [18F]-FDG. Dopo l'iniezione verranno sottoposti a imaging PET dinamico (durata della scansione 60 minuti) come descritto in dettaglio di seguito.

Visita di studio 4 (scansione PET euglicemica iperinsulinemica [18F]-FDG) La tecnica del clamp euglicemico iperinsulinemico verrà utilizzata per promuovere l'assorbimento del glucosio nei tessuti e misurare la sensibilità all'insulina. Inizialmente verranno inserite due cannule, una nella vena radiale o antecubitale per l'iniezione del tracciante PET e l'infusione di glucosio e insulina, un'altra nella vena radiale o antecubitale opposta per il prelievo di sangue. Nello studio clamp ai soggetti viene somministrata insulina per via endovenosa a una velocità costante di 40 mU/m2/min e la normoglicemia viene mantenuta utilizzando un'infusione a velocità variabile di glucosio al 20% basata sulle misurazioni del glucosio plasmatico, eseguite ogni 5-10 minuti da vasi arterializzati. sangue. I ricercatori raccoglieranno anche campioni per determinare l'insulina plasmatica, gli acidi grassi liberi nel siero e i biomarcatori metabolici durante lo studio.

Il clamp verrà eseguito insieme a [18F]-FDG-PET/CT. L'assorbimento di glucosio da parte dell'intero corpo (valore M) è presentato come la media di tre o quattro periodi di 20 minuti durante l'euglicemia stabile. Dopo la scansione verrà raccolto un campione di urina per misurare il tracciante perso nelle urine per il calcolo della produzione endogena di glucosio.

Scansione del corpo intero con [18F]-FDG e PET/CT Dopo 60 minuti dall'inizio del clamp e quando viene raggiunta un'euglicemia stabile (glucosio plasmatico 5,0 ± 0,5 mmol/L), ai soggetti verranno iniettati per via endovenosa 100 MBq di [ 18F]-fluorodesossiglucosio ([18F]-FDG). Successivamente verrà misurato l'assorbimento del [18F]-fluorodesossiglucosio nel cervello e nell'intero corpo utilizzando una fotocamera combinata PET/TC clinica totale (Quadra). Per ottenere input arteriosi, campioni o radioattività plasmatica verranno raccolti durante lo studio e misurati con un contatore gamma automatico (Wizard 1480 3", Wallac, Turku, Finlandia). La scansione durerà 60 minuti. L'attività tissutale e l'assorbimento frazionario saranno calcolati utilizzando l'analisi grafica.