Lu-177 DOTATATE (Lutathera®) 在未经许可的适应症中的试验

纳入标准：

1. 患者年龄≥18岁。
2. 能够给予知情同意的参与者
3. 存在不可切除或转移性、分化良好、生长抑素受体阳性的非胃肠胰腺神经内分泌肿瘤。 或者对于那些进行 2 个周期重复治疗的患者，GEP NET 自上次 PRRT 开始后 > 18 个月。
4. 根据 RECIST 标准 1.1 版，患者必须患有进展性疾病。 为了进行评估，需要进行两次 CT（或 MRI）扫描。 最旧的扫描自注册之日起不得超过 3 年。 最近一次扫描时间不得早于注册之日起 6 周。
5. 入组前 24 周内，根据阳性 OctreoScan 或 Ga68 Dotatate PET 成像，通过 CT/MRI 扫描证实所有目标病变上存在生长抑素受体（有关目标/非目标/可测量病变的定义，请参阅 RECIST 标准，版本 1.1）试用。
6. 使用 OctreoScan/Tc-99m-SRS 在每个靶病灶（靶病灶/非靶病灶/可测量病灶定义，请参阅 RECIST 标准，版本 1.1）中观察到的肿瘤摄取应≥平面成像上观察到的正常肝脏摄取。
7. 使用 Ga68 Dotatate PET 在每个靶病灶（靶病灶/非靶病灶/可测量病灶定义参见 RECIST 标准，版本 1.1）中观察到的肿瘤摄取应≥ PET 成像中观察到的正常肝脏摄取。
8. KPS≥60。
9. 横截面成像中至少存在 1 个可测量的疾病部位。

10. 有生育能力的女性（定义为末次月经后<2年且未进行绝育手术）和未进行绝育手术或有生育能力女性伴侣的男性必须愿意在治疗期间使用高效的避孕方法，并至少在治疗期间使用避孕措施。治疗结束后 6 个月（激素或屏障避孕法；禁欲）。 如果持续正确使用，每年失败率低于 1% 的避孕方法被认为是高效的节育方法。 此类方法包括：

    • 与抑制排卵相关的联合（含有雌激素和孕激素）激素避孕药：

    • 口服
    • 阴道内

    • 透皮的

      • 仅含孕激素的激素避孕药与抑制排卵相关
    • 口服
    • 可注射的

    • 可植入的

      • 宫内节育器 (IUD)

      • 宫内激素释放系统（IUS）

      • 双侧输卵管阻塞

      • 已切除输精管的伴侣

      • 禁欲

      • 有生育能力的女性 (WOCBP) 必须在开始治疗前 7 天内进行阴性妊娠测试。 注：如果参与者接受过绝育手术（即接受过子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术）或绝经后，则被认为没有生育潜力。 后续治疗的纳入标准

1. 血清肌酐≤150μmol/L（≤1.7mg/dL）且计算出的肌酐清除率≥40mL/min，最终通过使用同位素GFR测量≥40mL/min（测量的肌酐清除率）测量肌酐清除率（或测量的GFR）来确认/GFR 仅作为确认检查才需要）。

2. 血红蛋白浓度≥5.0 mmol/L（≥8.0 g/dL）；白细胞≥2×109/L（≥2000/mm3）；血小板≥75 x109/L（≥75 x103/mm3）。

3. 总胆红素≤3x ULN。 4. 血清白蛋白>3.0 g/dL，或血清白蛋白≤3.0 g/dL，但凝血酶原时间正常。

5、KPS≥60。

排除标准：

• 如果参与者符合任何排除标准，则他们将没有资格参加试验；如果他们在试验期间出现任何排除标准，则将由研究者自行决定终止试验。

基线的排除标准

1. 血清肌酐 >150 μmol/L (>1.7 mg/dL)，或计算的肌酐清除率 <40 mL/min，最终通过测量的肌酐清除率（或使用同位素 GFR 测量测量的 GFR）<40 mL/min（测量的肌酐）最终确认仅作为确认性检查才需要许可/GFR）。
2. 血红蛋白浓度<5.0 mmol/L (<8.0 g/dL)；白细胞<2×109/L（2000/mm3）；血小板<75 x109/L (75 x103/mm3)。
3. 总胆红素 >3 倍正常上限 (ULN)。
4. 血清白蛋白<3.0 g/dL，除非凝血酶原时间在正常范围内。
5. 怀孕、计划怀孕或哺乳。
6. 参加试验前 12 周内进行过任何手术、放射栓塞、化疗栓塞、化疗和射频消融。
7. 在参加试验前 4 周内接受干扰素、依维莫司（mTOR 抑制剂）或其他全身治疗。
8. 有脑转移病史的患者必须在参加试验前进行头部 CT 对比，以记录病情稳定。
9. 不受控制的充血性心力衰竭（NYHA II、III、IV）。
10. 未控制的糖尿病定义为空腹血糖>2x ULN。
11. 任何接受短效奥曲肽治疗的参与者，在 Lutathera 给药前 12 小时和给药后 24 小时内不能中断，或任何接受奥曲肽 LAR 或 Lanreotide Autogel 治疗的参与者，在给药前至少 28 天不能中断除非在持续奥曲肽 LAR 或兰瑞肽 Autogel 治疗期间通过 OctreoScan 或 Ga68 Dotatate PET 成像在靶标和非靶标但可测量的病灶上观察到的肿瘤摄取至少与通过平面成像观察到的正常肝脏摄取一样高（Kwekkeboom，Krenning等人，2009）。
12. 患有任何其他目前无法通过治疗控制的重大医疗、精神或外科疾病的患者，这可能会干扰试验的完成。
13. 先前对超过 25% 的骨髓进行外照射放射治疗。
14. 目前自发性尿失禁。
15. 除非黑色素瘤皮肤癌和宫颈原位癌外的其他已知共存恶性肿瘤，除非经过明确治疗并证明 5 年内没有复发证据。
16. 未提供参与试验的已签署 ICF 的患者，该 ICF 在任何方案相关活动开始之前获得。
17. 由于过敏反应或肾功能不全，已知不适合使用静脉注射造影剂进行 CT 扫描的患者。 如果此类参与者可以在不使用 CT 对比材料的情况下进行成像（即可以耐受 MRI 扫描），则此类参与者将不会被排除在外。
18. 在过去 30 天内参加过任何治疗性临床试验/接受过任何研究药物的患者不得参加本试验。
19. 对 Lutathera（活性物质或任何赋形剂）过敏的患者。
20. 参与本试验的计划或进行。
21. 不愿意或不太可能遵守试验的要求。 后续治疗的排除标准

1. 当无法排除与任一试验药物的关系或相应的毒性尚未解决时，基线 #1、2、3、4 和 10 的排除标准适用于所有后续治疗。

2. 就肾功能而言，如果血清肌酐较基线增加 >40%，并且根据 Cockroft-Gault 方法计算，肌酐清除率随之下降 >40%，则参与者也被排除在进一步治疗之外，如果不能排除关系并且相应的毒性尚未解决，则最终通过测量肌酐清除率（或 GFR）来确认。

3. 当发生此类排除标准事件时，参与者将推迟任何后续试验治疗，直到事件解决（正常化或返回到基线值）。 参与者留在试验中并继续观察预定的肿瘤和临床评估。

4. 所有其他入组资格排除标准适用于所有后续治疗。