Ensayo de Lu-177 DOTATATE (Lutathera®) en indicaciones sin licencia

Criterios de inclusión:

1. Pacientes ≥18 años.
2. Participantes capaces de dar consentimiento informado.
3. Presencia de tumores neuroendocrinos no gastroenteropancreáticos positivos para receptores de somatostatina, bien diferenciados, irresecables o metastásicos. O para aquellos que tienen 2 ciclos repetidos de terapia, GEP NET > 18 meses desde el inicio del PRRT anterior.
4. Los pacientes deben tener una enfermedad progresiva según los criterios RECIST, versión 1.1. Para realizar la valoración se requieren dos tomografías computarizadas (o resonancias magnéticas). El escaneo más antiguo no debe tener más de 3 años a partir de la fecha de inscripción. La exploración más reciente no debe tener más de 6 semanas a partir de la fecha de inscripción.
5. Presencia confirmada de receptores de somatostatina en todas las lesiones diana (para la definición de lesiones diana/no diana/mensurables, consulte los Criterios RECIST, Versión 1.1) documentada mediante tomografías computarizadas y resonancias magnéticas, según imágenes positivas de PET con OctreoScan o Ga68 Dotatate dentro de las 24 semanas anteriores a la inscripción en la prueba.
6. La captación tumoral observada en cada lesión diana (para la definición de lesiones diana/no diana/mensurables, consulte los Criterios RECIST, Versión 1.1) utilizando OctreoScan/Tc-99m-SRS debe ser ≥ captación hepática normal observada en imágenes planas.
7. La captación del tumor observada en cada lesión diana (para la definición de lesiones diana/no diana/mensurables, consulte los Criterios RECIST, Versión 1.1) utilizando Ga68 Dotatate PET debe ser ≥ la captación hepática normal observada en las imágenes de PET.
8. KPS ≥60.
9. Presencia de al menos 1 sitio mensurable de enfermedad en imágenes transversales.

10. Las mujeres en edad fértil (definidas como <2 años después de la última menstruación y no quirúrgicamente estériles) y los hombres que no son quirúrgicamente estériles o con parejas femeninas en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el tratamiento y durante un mínimo. de 6 meses después de finalizar el tratamiento (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia). Los métodos anticonceptivos que pueden lograr una tasa de fracaso de menos del 1% anual cuando se usan de manera consistente y correcta se consideran métodos anticonceptivos altamente efectivos. Dichos métodos incluyen:

    • anticonceptivos hormonales combinados (que contienen estrógenos y progestágenos) asociados con la inhibición de la ovulación:

    • oral
    • intravaginal

    • transdérmico

      • Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación.
    • oral
    • inyectable

    • implantable

      • dispositivo intrauterino (DIU)

      • sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU)

      • oclusión tubárica bilateral

      • pareja vasectomizada

      • abstinencia sexual

      • Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento). NOTA: Se considera que las participantes no están en edad fértil si son quirúrgicamente estériles (es decir, se han sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ooforectomía bilateral) o son posmenopáusicas. Criterios de inclusión para tratamientos posteriores

1. Tanto la creatinina sérica ≤150 μmol/L (≤1,7 mg/dL) como el aclaramiento de creatinina calculado ≥40 ml/min, eventualmente confirmados por el aclaramiento de creatinina medido (o TFG medido) utilizando una medición isotópica de TFG ≥40 ml/min (el aclaramiento de creatinina medido /GFR se requiere sólo como examen de confirmación).

2. Concentración de hemoglobina ≥5,0 mmol/L (≥8,0 g/dL); Leucocitos ≥2 x109/L (≥2000/mm3); plaquetas ≥75 x109/L (≥75 x103/mm3).

3. Bilirrubina total ≤3x LSN. 4. Albúmina sérica >3,0 g/dL, o albúmina sérica ≤3,0 g/dL, pero tiempo de protrombina normal.

5. KPS ≥60.

Criterio de exclusión:

• Los participantes no serán elegibles para participar en el ensayo si cumplen alguno de los criterios de exclusión, o serán descontinuados a discreción del Investigador si desarrollan alguno de los criterios de exclusión durante el ensayo.

Criterios de exclusión al inicio

1. Ya sea creatinina sérica >150 μmol/L (>1,7 mg/dL), o aclaramiento de creatinina calculado <40 ml/min, finalmente confirmado mediante aclaramiento de creatinina medido (o TFG medido mediante medición isotópica de TFG) <40 ml/min (la creatinina medida autorización/TFG se requiere sólo como examen de confirmación).
2. Concentración de hemoglobina <5,0 mmol/L (<8,0 g/dL); Leucocitos <2 x 109/l (2000/mm3); plaquetas <75 x109/L (75 x103/mm3).
3. Bilirrubina total >3 veces el límite superior normal (LSN).
4. Albúmina sérica <3,0 g/dl a menos que el tiempo de protrombina esté dentro del rango normal.
5. Embarazo, planificación de un embarazo o lactancia.
6. Cualquier cirugía, radioembolización, quimioembolización, quimioterapia y ablación por radiofrecuencia dentro de las 12 semanas anteriores a la inscripción en el ensayo.
7. Interferón, everolimus (inhibidores de mTOR) u otras terapias sistémicas dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción en el ensayo.
8. Los pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales deben someterse a una tomografía computarizada de la cabeza con contraste para documentar la enfermedad estable antes de inscribirse en el ensayo.
9. Insuficiencia cardíaca congestiva no controlada (NYHA II, III, IV).
10. Diabetes mellitus no controlada definida por un nivel de glucosa en sangre en ayunas >2x LSN.
11. Cualquier participante que reciba tratamiento con Octreotida de acción corta, que no pueda interrumpirse durante 12 horas antes y 24 horas después de la administración de Lutathera, o cualquier participante que reciba tratamiento con Octreotida LAR o Lanreotida Autogel, que no pueda interrumpirse durante al menos 28 días antes de la administración de Lutathera, a menos que la captación del tumor observada en lesiones diana y no diana pero medibles mediante imágenes PET con OctreoScan o Ga68 Dotatate durante el tratamiento continuo con Octreotide LAR o Lanreotide Autogel sea al menos tan alta como la captación hepática normal observada mediante imágenes planas (Kwekkeboom, Krenning et al. 2009).
12. Pacientes con cualquier otra afección médica, psiquiátrica o quirúrgica importante, actualmente no controlada por el tratamiento, que pueda interferir con la finalización del ensayo.
13. Radioterapia de haz externo previa a más del 25% de la médula ósea.
14. Incontinencia urinaria espontánea actual.
15. Otras neoplasias malignas coexistentes conocidas, excepto el cáncer de piel no melanoma y el carcinoma in situ del cuello uterino, a menos que se traten definitivamente y no se demuestre que hay evidencia de recurrencia durante 5 años.
16. Pacientes que no hayan proporcionado un ICF firmado para participar en el ensayo, obtenido antes del inicio de cualquier actividad relacionada con el protocolo.
17. Paciente con incompatibilidad conocida para tomografías computarizadas con contraste intravenoso debido a reacción alérgica o insuficiencia renal. Si se pueden obtener imágenes de dichos participantes sin el uso de material de contraste para TC (es decir, pueden tolerar exploraciones por resonancia magnética), dichos participantes no serían excluidos.
18. Los pacientes que hayan participado en cualquier ensayo clínico terapéutico o hayan recibido algún agente en investigación dentro de los últimos 30 días están excluidos de participar en este ensayo.
19. Pacientes con hipersensibilidad a Lutathera (principio activo o alguno de los excipientes).
20. Involucrado en la planificación o realización de este ensayo.
21. No está dispuesto o es poco probable que cumpla con los requisitos del ensayo. Criterios de exclusión para tratamientos posteriores

1. Los criterios de exclusión para la línea de base # 1, 2, 3, 4 y 10 se aplican a todos los tratamientos posteriores, cuando no se puede excluir una relación con ninguno de los medicamentos del ensayo o la toxicidad correspondiente no se ha resuelto.

2. En relación con la función renal, los participantes también están excluidos de terapia adicional en caso de un aumento >40% de la creatinina sérica con respecto al valor inicial y con una disminución concomitante de >40% en el aclaramiento de creatinina calculado según el método de Cockroft-Gault. eventualmente se confirma mediante la medición del aclaramiento de creatinina (o TFG), si no se puede excluir una relación y la toxicidad correspondiente no se ha resuelto.

3. Cuando se produzcan eventos de criterios de exclusión, el participante pospondrá cualquier tratamiento de prueba posterior hasta la resolución del evento (normalización o retorno a los valores iniciales). El participante permanece en el ensayo y continúa en observación con las evaluaciones clínicas y tumorales programadas.

4. Todos los demás criterios de exclusión para la elegibilidad de inscripción se aplican a todos los tratamientos posteriores.