Zkouška Lu-177 DOTATATE (Lutathera®) v nelicencovaných indikacích

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti ve věku ≥ 18 let.
2. Účastníci schopní dát informovaný souhlas
3. Přítomnost neresekabilních nebo metastatických, dobře diferencovaných, negastroenteropankreatických neuroendokrinních nádorů pozitivních na somatostatinový receptor. Nebo pro ty, kteří mají 2 cykly, opakujte léčbu, GEP NET > 18 měsíců od začátku předchozí PRRT.
4. Pacienti musí mít progresivní onemocnění na základě kritérií RECIST, verze 1.1. Aby bylo možné provést hodnocení, jsou zapotřebí dvě CT (nebo MRI) skenování. Nejstarší sken nesmí být starší než 3 roky od data přihlášení. Nejnovější sken nesmí být starší než 6 týdnů od data přihlášení.
5. Potvrzená přítomnost somatostatinových receptorů na všech cílových lézích (definice cílových/necílových/měřitelných lézí viz kritéria RECIST, verze 1.1) dokumentovaná CT/MRI skeny, na základě pozitivního zobrazení OctreoScan nebo Ga68 Dotatate PET během 24 týdnů před zařazením do zkouška.
6. Vychytávání nádorem pozorované u každé cílové léze (definice cílových/necílových/měřitelných lézí viz kritéria RECIST, verze 1.1) pomocí OctreoScan/Tc-99m-SRS by mělo být ≥ normální jaterní vychytávání pozorované při planárním zobrazení.
7. Vychytávání nádorem pozorované u každé cílové léze (definice cílových/necílových/měřitelných lézí viz kritéria RECIST, verze 1.1) pomocí Ga68 Dotatate PET by mělo být ≥ normální jaterní vychytávání pozorované při zobrazování PET.
8. KPS ≥60.
9. Přítomnost alespoň 1 měřitelného místa onemocnění na zobrazení průřezu.

10. Ženy ve fertilním věku (definované jako < 2 roky po poslední menstruaci a nejsou chirurgicky sterilní) a muži, kteří nejsou chirurgicky sterilní nebo s partnerkami ve fertilním věku, musí být ochotni používat vysoce účinnou metodu antikoncepce během léčby a po minimální 6 měsíců po ukončení léčby (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence). Antikoncepční metody, které mohou při důsledném a správném používání dosáhnout míry selhání nižší než 1 % ročně, jsou považovány za vysoce účinné metody kontroly porodnosti. Mezi takové metody patří:

    • kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace:

    • ústní
    • intravaginální

    • transdermální

      • hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace
    • ústní
    • injekční

    • implantovatelný

      • nitroděložní tělísko (IUD)

      • intrauterinní hormonální systém (IUS)

      • bilaterální tubární okluze

      • partner po vasektomii

      • sexuální abstinence

      • Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů před zahájením léčby. POZNÁMKA: Účastníci jsou považováni za osoby, které nemohou otěhotnět, pokud jsou chirurgicky sterilní (tj. podstoupily hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo jsou postmenopauzální. Kritéria zahrnutí pro následnou léčbu

1. Jak sérový kreatinin ≤150 μmol/l (≤1,7 mg/dl), tak vypočtená clearance kreatininu ≥40 ml/min, případně potvrzené naměřenou clearance kreatininu (nebo naměřenou GFR) pomocí izotopového měření GFR ≥40 ml/min (naměřená clearance kreatininu /GFR je vyžadována pouze jako potvrzující zkouška).

2. Koncentrace hemoglobinu ≥5,0 mmol/L (≥8,0 g/dl); WBC ≥2 x109/L (≥2000/mm3); krevní destičky ≥75 x109/L (≥75 x103/mm3).

3. Celkový bilirubin ≤3x ULN. 4. Sérový albumin >3,0 g/dl nebo sérový albumin ≤3,0 g/dl, ale normální protrombinový čas.

5. KPS ≥60.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci nebudou mít nárok na účast ve studii, pokud splní kterékoli z vylučovacích kritérií, nebo budou podle uvážení zkoušejícího přerušeni, pokud během studie rozvinou některé z vylučovacích kritérií.

Kritéria vyloučení na základní linii

1. Buď sérový kreatinin >150 μmol/L (>1,7 mg/dl), nebo vypočtená clearance kreatininu <40 ml/min, případně potvrzená naměřenou clearance kreatininu (nebo naměřená GFR pomocí izotopového měření GFR) <40 ml/min (naměřený kreatinin povolení/GFR je vyžadováno pouze jako potvrzující zkouška).
2. Koncentrace hemoglobinu <5,0 mmol/L (<8,0 g/dl); WBC <2 x109/L (2000/mm3); krevní destičky <75 x109/L (75 x103/mm3).
3. Celkový bilirubin >3x horní hranice normy (ULN).
4. Sérový albumin <3,0 g/dl, pokud není protrombinový čas v normálním rozmezí.
5. Těhotenství, plánování těhotenství nebo kojení.
6. Jakákoli operace, radioembolizace, chemoembolizace, chemoterapie a radiofrekvenční ablace během 12 týdnů před zařazením do studie.
7. Interferon, everolimus (inhibitory mTOR) nebo jiné systémové terapie během 4 týdnů před zařazením do studie.
8. Pacienti s mozkovými metastázami v anamnéze musí mít před zařazením do studie CT hlavy s kontrastem k dokumentovanému stabilnímu onemocnění.
9. Nekontrolované městnavé srdeční selhání (NYHA II, III, IV).
10. Nekontrolovaný diabetes mellitus definovaný glykémií nalačno > 2x ULN.
11. Jakýkoli účastník, který dostává léčbu krátkodobě působícím oktreotidem, která nemůže být přerušena po dobu 12 hodin před a 24 hodin po podání Lutathery, nebo jakýkoli účastník léčený Octreotide LAR nebo Lanreotide Autogel, kterou nelze přerušit alespoň 28 dní před podáním podání Lutathery, pokud není absorpce tumoru pozorovaná na cílových a necílových, ale měřitelných lézích zobrazovacími metodami OctreoScan nebo Ga68 Dotatate PET během pokračující léčby Octreotide LAR nebo Lanreotide Autogel alespoň tak vysoká jako normální vychytávání jater pozorované planárním zobrazováním (Kwekkeboom, Krenning a kol., 2009).
12. Pacienti s jakýmkoli jiným závažným zdravotním, psychiatrickým nebo chirurgickým stavem, v současnosti nekontrolovaným léčbou, který může narušovat dokončení studie.
13. Předcházející zevní radiační terapie na více než 25 % kostní dřeně.
14. Současná spontánní inkontinence moči.
15. Jiné známé koexistující malignity kromě nemelanomového kožního karcinomu a karcinomu in situ děložního čípku, pokud nejsou definitivně léčeny a není prokázána recidiva po dobu 5 let.
16. Pacienti, kteří neposkytli podepsaný ICF k účasti ve studii, získaní před zahájením jakýchkoli činností souvisejících s protokolem.
17. Pacient se známou inkompatibilitou s CT vyšetřeními s IV kontrastem v důsledku alergické reakce nebo renální insuficience. Pokud lze takové účastníky zobrazit bez použití CT kontrastního materiálu (tj. mohou tolerovat vyšetření magnetickou rezonancí), takoví účastníci nebudou vyloučeni.
18. Pacienti, kteří se zúčastnili jakéhokoli terapeutického klinického hodnocení/obdrželi jakékoli hodnocené činidlo během posledních 30 dnů, jsou vyloučeni z účasti v tomto hodnocení.
19. Pacienti s přecitlivělostí na přípravek Lutathera (léčivá látka nebo na kteroukoli pomocnou látku).
20. Podílí se na plánování nebo vedení tohoto soudu.
21. Neochotný nebo nepravděpodobný dodržení požadavků zkoušky. Kritéria vyloučení pro následnou léčbu

1. Kritéria vyloučení pro výchozí stav č. 1, 2, 3, 4 a 10 se vztahují na všechny následné léčby, pokud nelze vyloučit vztah s některým ze zkušebních léků nebo pokud se odpovídající toxicita nevyřešila.

2. Ve vztahu k renálním funkcím jsou účastníci rovněž vyloučeni z další terapie v případě >40% zvýšení sérového kreatininu nad výchozí hodnotu a při současném poklesu clearance kreatininu o >40% vypočtené podle Cockroft-Gaultovy metody, případně potvrzeno naměřenou clearance kreatininu (nebo GFR), pokud nelze vztah vyloučit a odpovídající toxicita se nevyřešila.

3. Když se takové události vylučovacích kritérií vyskytnou, účastník odloží jakoukoli následnou zkušební léčbu až do vyřešení události (normalizace nebo návrat k výchozím hodnotám). Účastník zůstává ve studii a pokračuje v pozorování s plánovaným vyšetřením nádoru a klinickým hodnocením.

4. Všechna ostatní vylučovací kritéria pro způsobilost k zápisu se vztahují na všechny následné léčby.