Ensaio de Lu-177 DOTATATE (Lutathera®) em indicações não licenciadas

Critério de inclusão:

1. Pacientes ≥18 anos de idade.
2. Participantes capazes de dar consentimento informado
3. Presença de tumores neuroendócrinos não gastroenteropancreáticos, irressecáveis ​​ou metastáticos, bem diferenciados, positivos para receptor de somatostatina. Ou para aqueles que têm 2 ciclos de repetição da terapia, GEP NET > 18 meses desde o início do PRRT anterior.
4. Os pacientes devem ter doença progressiva com base nos critérios RECIST, versão 1.1. Para fazer a avaliação são necessárias duas tomografias computadorizadas (ou ressonância magnética). O exame mais antigo não deve ter mais de 3 anos a partir da data de inscrição. A varredura mais recente não deve ter mais de 6 semanas a partir da data de inscrição.
5. Presença confirmada de receptores de somatostatina em todas as lesões alvo (para definição de lesões alvo/não alvo/mensuráveis, consulte Critérios RECIST, versão 1.1) documentada por tomografia computadorizada/ressonância magnética, com base em imagens PET positivas de OctreoScan ou Ga68 Dotatate dentro de 24 semanas antes da inscrição no o julgamento.
6. A captação tumoral observada em cada lesão-alvo (para definição de lesões alvo/não-alvo/mensuráveis, consulte Critérios RECIST, versão 1.1) usando OctreoScan/Tc-99m-SRS deve ser ≥ captação hepática normal observada em imagens planares.
7. A captação tumoral observada em cada lesão-alvo (para definição de lesões alvo/não-alvo/mensuráveis, consulte Critérios RECIST, versão 1.1) usando Ga68 Dotatate PET deve ser ≥ captação hepática normal observada em imagens PET.
8. KPS ≥60.
9. Presença de pelo menos 1 local mensurável de doença em imagens transversais.

10. Mulheres com potencial para engravidar (definidas como <2 anos após a última menstruação e não cirurgicamente estéreis) e homens que não são cirurgicamente estéreis ou com parceiras com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar um método contraceptivo altamente eficaz durante o tratamento e por um período mínimo de 6 meses após o término do tratamento (método anticoncepcional hormonal ou de barreira; abstinência). Os métodos contraceptivos que podem atingir uma taxa de falha inferior a 1% ao ano, quando usados ​​de forma consistente e correta, são considerados métodos anticoncepcionais altamente eficazes. Esses métodos incluem:

    • contracepção hormonal combinada (contendo estrogénio e progestagénio) associada à inibição da ovulação:

    • oral
    • intravaginal

    • transdérmico

      • contracepção hormonal apenas com progestagénio associada à inibição da ovulação
    • oral
    • injetável

    • implantável

      • dispositivo intrauterino (DIU)

      • sistema de liberação de hormônio intrauterino (SIU)

      • oclusão tubária bilateral

      • parceiro vasectomizado

      • abstinência sexual

      • Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez negativo nos 7 dias anteriores ao início do tratamento). NOTA: Os participantes são considerados sem potencial para engravidar se forem cirurgicamente estéreis (ou seja, foram submetidos a histerectomia, laqueadura tubária bilateral ou ooforectomia bilateral) ou estão na pós-menopausa. Critérios de inclusão para tratamentos subsequentes

1. Tanto a creatinina sérica ≤150 μmol/L (≤1,7 mg/dL) quanto a depuração de creatinina calculada ≥40 mL/min, eventualmente confirmada pela depuração de creatinina medida (ou TFG medida) usando medição isotópica da TFG ≥40 mL/min (a depuração de creatinina medida /TFG é necessária apenas como exame confirmatório).

2. Concentração de hemoglobina ≥5,0 mmol/L (≥8,0 g/dL); leucócitos ≥2 x109/L (≥2.000/mm3); plaquetas ≥75 x109/L (≥75 x103/mm3).

3. Bilirrubina total ≤3x LSN. 4. Albumina sérica >3,0 g/dL ou albumina sérica ≤3,0 g/dL, mas tempo de protrombina normal.

5. KPS ≥60.

Critério de exclusão:

• Os participantes não serão elegíveis para participação no estudo se atenderem a algum dos critérios de exclusão, ou serão descontinuados a critério do Investigador se desenvolverem algum dos critérios de exclusão durante o estudo.

Critérios de exclusão na linha de base

1. Creatinina sérica >150 μmol/L (>1,7 mg/dL) ou depuração de creatinina calculada <40 mL/min, eventualmente confirmada pela depuração de creatinina medida (ou TFG medida usando medição isotópica da TFG) <40 mL/min (a creatinina medida a autorização/TFG é necessária apenas como exame confirmatório).
2. Concentração de hemoglobina <5,0 mmol/L (<8,0 g/dL); leucócitos <2 x109/L (2.000/mm3); plaquetas <75 x109/L (75 x103/mm3).
3. Bilirrubina total >3x limite superior do normal (LSN).
4. Albumina sérica <3,0 g/dL, a menos que o tempo de protrombina esteja dentro da faixa normal.
5. Gravidez, planejamento de gravidez ou lactação.
6. Qualquer cirurgia, radioembolização, quimioembolização, quimioterapia e ablação por radiofrequência nas 12 semanas anteriores à inscrição no estudo.
7. Interferon, Everolimus (inibidores de mTOR) ou outras terapias sistêmicas nas 4 semanas anteriores à inscrição no estudo.
8. Pacientes com histórico de metástases cerebrais devem fazer uma tomografia computadorizada de crânio com contraste para documentar doença estável antes da inscrição no estudo.
9. Insuficiência cardíaca congestiva não controlada (NYHA II, III, IV).
10. Diabetes mellitus não controlado, definido por glicemia em jejum> 2x LSN.
11. Qualquer participante recebendo tratamento com Octreotide de ação curta, que não pode ser interrompido por 12 horas antes e 24 horas após a administração de Lutathera, ou qualquer participante recebendo tratamento com Octreotide LAR ou Lanreotide Autogel, que não pode ser interrompido por pelo menos 28 dias antes do administração de Lutathera, a menos que a captação tumoral observada em lesões alvo e não-alvo, mas mensuráveis ​​por imagens PET OctreoScan ou Ga68 Dotatate durante o tratamento continuado com Octreotide LAR ou Lanreotide Autogel, seja pelo menos tão alta quanto a captação hepática normal observada por imagens planares (Kwekkeboom, Krenning e outros 2009).
12. Pacientes com qualquer outra condição médica, psiquiátrica ou cirúrgica significativa, atualmente não controlada pelo tratamento, que possa interferir na conclusão do estudo.
13. Radioterapia prévia por feixe externo em mais de 25% da medula óssea.
14. Incontinência urinária espontânea atual.
15. Outras doenças malignas coexistentes conhecidas, exceto câncer de pele não melanoma e carcinoma in situ do colo uterino, a menos que sejam tratadas definitivamente e não haja evidência de recorrência comprovada por 5 anos.
16. Pacientes que não forneceram um TCLE assinado para participar do estudo, obtido antes do início de qualquer atividade relacionada ao protocolo.
17. Paciente com incompatibilidade conhecida com tomografia computadorizada com contraste IV devido a reação alérgica ou insuficiência renal. Se tais participantes pudessem ser fotografados sem o uso de material de contraste de TC (ou seja, pudessem tolerar exames de ressonância magnética), tais participantes não seriam excluídos.
18. Pacientes que participaram de qualquer ensaio clínico terapêutico/receberam qualquer agente experimental nos últimos 30 dias estão excluídos da participação neste ensaio.
19. Pacientes com hipersensibilidade ao Lutathera (princípio ativo ou a qualquer um dos excipientes).
20. Envolvido no planejamento ou condução deste ensaio.
21. Não deseja ou é improvável que cumpra os requisitos do ensaio. Critérios de exclusão para tratamentos subsequentes

1. Os critérios de exclusão para as linhas de base nº 1, 2, 3, 4 e 10 aplicam-se a todos os tratamentos subsequentes, quando uma relação não pode ser excluída com os medicamentos em estudo ou a toxicidade correspondente não foi resolvida.

2. Em relação à função renal, os participantes também são excluídos de terapia adicional em caso de aumento >40% da creatinina sérica em relação ao valor basal e com uma diminuição concomitante de >40% na depuração da creatinina, conforme calculado de acordo com o método Cockroft-Gault, eventualmente confirmado pela medição da depuração da creatinina (ou TFG), se uma relação não puder ser excluída e a toxicidade correspondente não tiver sido resolvida.

3. Quando ocorrerem tais eventos de critérios de exclusão, o participante irá adiar qualquer tratamento experimental subsequente até a resolução do evento (normalização ou retorno aos valores iniciais). O participante permanece no ensaio e continua a observação com o tumor programado e avaliações clínicas.

4. Todos os outros critérios de exclusão para elegibilidade de inscrição aplicam-se a todos os tratamentos subsequentes.