Próba Lu-177 DOTATATE (Lutathera®) w wskazaniach nielicencjonowanych

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci w wieku ≥18 lat.
2. Uczestnicy zdolni do wyrażenia świadomej zgody
3. Obecność nieresekcyjnych lub przerzutowych, dobrze zróżnicowanych guzów neuroendokrynnych innych niż żołądkowo-jelitowo-trzustkowy, z dodatnim receptorem somatostatyny. Lub w przypadku pacjentów, którzy mają powtarzaną terapię przez 2 cykle, GEP NET > 18 miesięcy od rozpoczęcia poprzedniego PRRT.
4. Pacjenci muszą mieć chorobę postępującą w oparciu o kryteria RECIST, wersja 1.1. Aby dokonać oceny, wymagane są dwa skany CT (lub MRI). Najstarszy skan nie może być starszy niż 3 lata od daty zapisu. Ostatni skan nie może być starszy niż 6 tygodni od daty zapisu.
5. Potwierdzona obecność receptorów somatostatyny na wszystkich zmianach docelowych (definicja zmian docelowych/niedocelowych/mierzalnych patrz Kryteria RECIST, wersja 1.1) udokumentowana tomografią komputerową/MRI na podstawie dodatniego obrazowania PET OctreoScan lub Ga68 Dotatate w ciągu 24 tygodni przed włączeniem do badania Proces sądowy.
6. Wychwyt guza obserwowany w każdej docelowej zmianie (definicja zmian docelowych/niedocelowych/mierzalnych, patrz Kryteria RECIST, wersja 1.1) przy użyciu narzędzia OctreoScan/Tc-99m-SRS powinien wynosić ≥ normalnego wychwytu w wątrobie obserwowanego w obrazowaniu planarnym.
7. Wychwyt guza obserwowany w każdej docelowej zmianie (definicja zmian docelowych/niedocelowych/mierzalnych, patrz Kryteria RECIST, wersja 1.1) przy użyciu PET Ga68 Dotatate powinien być ≥ normalnego wychwytu w wątrobie obserwowanego w obrazowaniu PET.
8. KPS ≥60.
9. Obecność co najmniej 1 mierzalnego miejsca choroby w obrazowaniu przekrojowym.

10. Kobiety w wieku rozrodczym (definiowane jako <2 lata po ostatniej miesiączce i niesterylne chirurgicznie) oraz mężczyźni, którzy nie są sterylni chirurgicznie lub których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą wyrazić chęć stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia (hormonalna lub barierowa metoda antykoncepcji; abstynencja). Metody antykoncepcji, których awaryjność wynosi mniej niż 1% rocznie, jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo, są uważane za wysoce skuteczne metody kontroli urodzeń. Do takich metod należą:

    • złożona (zawierająca estrogen i progestagen) antykoncepcja hormonalna związana z hamowaniem owulacji:

    • doustny
    • dopochwowe

    • przezskórne

      • Antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen, związana z hamowaniem owulacji
    • doustny
    • do wstrzykiwania

    • wszczepialne

      • wkładka wewnątrzmaciczna (IUD)

      • wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS)

      • obustronna okluzja jajowodów

      • partner poddany wazektomii

      • abstynencja seksualna

      • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia). UWAGA: Uczestników uważa się za niezdolnych do zajścia w ciążę, jeśli są sterylni chirurgicznie (tj. przeszli histerektomię, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajowodów) lub są po menopauzie. Kryteria włączenia do kolejnych terapii

1. Zarówno stężenie kreatyniny w surowicy ≤150 μmol/l (≤1,7 mg/dl), jak i obliczony klirens kreatyniny ≥40 ml/min, ostatecznie potwierdzone przez zmierzony klirens kreatyniny (lub zmierzony GFR) przy użyciu izotopowego pomiaru GFR ≥40 ml/min (zmierzony klirens kreatyniny /GFR jest wymagany tylko jako egzamin potwierdzający).

2. Stężenie hemoglobiny ≥5,0 mmol/L (≥8,0 g/dL); WBC ≥2 x109/L (≥2000/mm3); płytki krwi ≥75 x109/l (≥75 x103/mm3).

3. Bilirubina całkowita ≤3x GGN. 4. Albumina surowicy >3,0 g/dl lub albumina surowicy ≤3,0 g/dl, ale prawidłowy czas protrombinowy.

5.KPS ≥60.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy nie będą uprawnieni do udziału w badaniu, jeśli spełnią którekolwiek z kryteriów wykluczenia, lub zostaną przerwani według uznania Badacza, jeśli w trakcie badania rozwiną się którekolwiek z kryteriów wykluczenia.

Kryteria wykluczenia na poziomie wyjściowym

1. Albo kreatynina w surowicy >150 μmol/l (>1,7 mg/dl), albo obliczony klirens kreatyniny <40 ml/min, ostatecznie potwierdzony przez zmierzony klirens kreatyniny (lub zmierzony GFR za pomocą izotopowego pomiaru GFR) <40 ml/min (zmierzona kreatynina dopuszczenie/GFR jest wymagane jedynie w ramach egzaminu potwierdzającego).
2. Stężenie hemoglobiny <5,0 mmol/L (<8,0 g/dL); WBC <2x109/L (2000/mm3); płytki krwi <75 x 109/l (75 x 103/mm3).
3. Całkowita bilirubina >3x górna granica normy (GGN).
4. Albumina w surowicy <3,0 g/dl, chyba że czas protrombinowy mieści się w normalnym zakresie.
5. Ciąża, planowanie ciąży lub laktacji.
6. Jakakolwiek operacja, radioembolizacja, chemoembolizacja, chemioterapia i ablacja prądem o częstotliwości radiowej w ciągu 12 tygodni przed włączeniem do badania.
7. Interferon, ewerolimus (inhibitory mTOR) lub inne terapie ogólnoustrojowe w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania.
8. Pacjenci z przerzutami do mózgu w wywiadzie muszą przed włączeniem do badania wykonać tomografię komputerową głowy z kontrastem, aby udokumentować stabilną chorobę.
9. Niekontrolowana zastoinowa niewydolność serca (NYHA II, III, IV).
10. Niekontrolowana cukrzyca definiowana jako stężenie glukozy we krwi na czczo >2x GGN.
11. Każdy uczestnik otrzymujący leczenie krótko działającym lekiem Octreotide, którego nie można przerwać na 12 godzin przed i 24 godziny po podaniu leku Lutathera, lub każdy uczestnik otrzymujący leczenie lekiem Octreotide LAR lub Lanreotide Autogel, którego nie można przerwać na co najmniej 28 dni przed podawania produktu Lutathera, chyba że wychwyt guza zaobserwowany w zmianach docelowych i niecelowych, ale mierzalnych za pomocą obrazowania PET za pomocą OctreoScan lub Ga68 Dotatate podczas kontynuacji leczenia preparatem Octreotide LAR lub Lanreotide Autogel jest co najmniej tak wysoki, jak normalny wychwyt w wątrobie obserwowany za pomocą obrazowania planarnego (Kwekkeboom, Krenning i in. 2009).
12. Pacjenci z jakimkolwiek innym istotnym stanem medycznym, psychiatrycznym lub chirurgicznym, obecnie niekontrolowanym przez leczenie, który może przeszkodzić w ukończeniu badania.
13. Wcześniejsza radioterapia wiązkami zewnętrznymi obejmująca ponad 25% szpiku kostnego.
14. Aktualne samoistne nietrzymanie moczu.
15. Inne znane współistniejące nowotwory złośliwe, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry i raka in situ szyjki macicy, chyba że zostaną ostatecznie wyleczone i nie potwierdzono dowodów na wznowę przez 5 lat.
16. Pacjenci, którzy nie przedstawili podpisanej karty ICF umożliwiającej udział w badaniu, uzyskanej przed rozpoczęciem jakichkolwiek czynności związanych z protokołem.
17. Pacjent ze stwierdzoną niezgodnością ze skanami CT z kontrastem dożylnym z powodu reakcji alergicznej lub niewydolności nerek. Jeżeli tacy uczestnicy mogą być obrazowani bez użycia środka kontrastowego CT (tj. mogą tolerować skany MRI), tacy uczestnicy nie zostaną wykluczeni.
18. Pacjenci, którzy brali udział w jakimkolwiek terapeutycznym badaniu klinicznym/otrzymywali jakikolwiek badany środek w ciągu ostatnich 30 dni, są wykluczeni z udziału w tym badaniu.
19. Pacjenci z nadwrażliwością na Lutatherę (substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą).
20. Zaangażowany w planowanie lub prowadzenie tego procesu.
21. Nie chce lub jest mało prawdopodobne, że spełni wymagania badania. Kryteria wykluczenia z kolejnych terapii

1. Kryteria wykluczenia dla punktów wyjściowych nr 1, 2, 3, 4 i 10 mają zastosowanie do wszystkich kolejnych terapii, gdy nie można wykluczyć związku z żadnym z badanych leków lub gdy odpowiadająca im toksyczność nie ustąpiła.

2. Ze względu na czynność nerek uczestnicy są wykluczani z dalszej terapii także w przypadku >40% wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy w stosunku do wartości wyjściowych i jednoczesnego zmniejszenia o >40% klirensu kreatyniny obliczonego metodą Cockrofta-Gaulta, ostatecznie potwierdzone przez zmierzony klirens kreatyniny (lub GFR), jeśli nie można wykluczyć związku i odpowiadająca mu toksyczność nie ustąpiła.

3. W przypadku wystąpienia takich zdarzeń stanowiących kryteria wykluczenia uczestnik odroczy wszelkie kolejne leczenie próbne do czasu ustąpienia zdarzenia (normalizacja lub powrót do wartości wyjściowych). Uczestnik pozostaje w badaniu i kontynuuje obserwację w ramach zaplanowanej oceny nowotworu i oceny klinicznej.

4. Wszystkie pozostałe kryteria wykluczenia z kwalifikacji do badania mają zastosowanie do wszystkich kolejnych zabiegów.