Prova di Lu-177 DOTATATE (Lutathera®) in indicazioni senza licenza

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di età ≥18 anni.
2. Partecipanti in grado di dare il consenso informato
3. Presenza di tumori neuroendocrini non gastroenteropancreatici positivi al recettore della somatostatina, non resecabili o metastatici, ben differenziati. Oppure, per coloro che hanno ripetuto 2 cicli di terapia, GEP NET > 18 mesi dall'inizio del precedente PRRT.
4. I pazienti devono avere una malattia progressiva in base ai criteri RECIST, versione 1.1. Per effettuare la valutazione sono necessarie due scansioni TC (o MRI). La scansione più vecchia non deve avere più di 3 anni dalla data di iscrizione. La scansione più recente non deve essere più vecchia di 6 settimane dalla data di registrazione.
5. Presenza confermata di recettori della somatostatina su tutte le lesioni target (per la definizione di lesioni target/non target/misurabili vedere criteri RECIST, versione 1.1) documentata da scansioni TC/MRI, sulla base di immagini PET OctreoScan o Ga68 Dotatate positive entro 24 settimane prima dell'arruolamento nello studio il processo.
6. La captazione del tumore osservata in ciascuna lesione target (per la definizione di lesioni target/non target/misurabili vedere i criteri RECIST, versione 1.1) utilizzando OctreoScan/Tc-99m-SRS deve essere ≥ captazione epatica normale osservata sull'imaging planare.
7. L'assorbimento del tumore osservato in ciascuna lesione target (per la definizione di lesioni target/non target/misurabili vedere i criteri RECIST, versione 1.1) utilizzando Ga68 Dotatate PET deve essere ≥ normale assorbimento epatico osservato sull'imaging PET.
8. KPS ≥60.
9. Presenza di almeno 1 sito di malattia misurabile sull'imaging trasversale.

10. Le donne in età fertile (definite come <2 anni dopo l'ultima mestruazione e non chirurgicamente sterili) e gli uomini che non sono chirurgicamente sterili o con partner femminili in età fertile devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per un minimo di 6 mesi dopo la fine del trattamento (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza). I metodi contraccettivi che possono raggiungere un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se usati in modo coerente e corretto sono considerati metodi contraccettivi altamente efficaci. Tali metodi includono:

    • contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione:

    • orale
    • intravaginale

    • transdermico

      • contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione
    • orale
    • iniettabile

    • impiantabile

      • dispositivo intrauterino (IUD)

      • sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS)

      • occlusione tubarica bilaterale

      • partner vasectomizzato

      • astinenza sessuale

      • Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento). NOTA: i partecipanti sono considerati non potenzialmente fertili se sono chirurgicamente sterili (ovvero hanno subito un'isterectomia, una legatura delle tube bilaterale o un'ovariectomia bilaterale) o sono in postmenopausa. Criteri di inclusione per i trattamenti successivi

1. Sia la creatinina sierica ≤150 μmol/L (≤1,7 mg/dL) che la clearance calcolata della creatinina ≥40 ml/min, eventualmente confermate dalla clearance della creatinina misurata (o dalla GFR misurata) utilizzando la misurazione della GFR isotopica ≥40 ml/min (la clearance della creatinina misurata /GFR è richiesto solo come esame di conferma).

2. Concentrazione di emoglobina ≥ 5,0 mmol/L (≥ 8,0 g/dL); WBC ≥2 x109/L (≥2000/mm3); piastrine ≥75 x109/L (≥75 x103/mm3).

3. Bilirubina totale ≤3x ULN. 4. Albumina sierica > 3,0 g/dL o albumina sierica ≤ 3,0 g/dL, ma tempo di protrombina normale.

5. KPS ≥60.

Criteri di esclusione:

• I partecipanti non saranno idonei alla partecipazione allo studio se soddisfano uno qualsiasi dei criteri di esclusione o verranno interrotti a discrezione dello sperimentatore se sviluppano uno qualsiasi dei criteri di esclusione durante lo studio.

Criteri di esclusione al basale

1. Creatinina sierica >150 μmol/L (>1,7 mg/dL) o clearance calcolata della creatinina <40 ml/min, eventualmente confermata dalla clearance della creatinina misurata (o GFR misurato utilizzando la misurazione della GFR isotopica) <40 ml/min (la creatinina misurata l'autorizzazione/GFR è richiesta solo come esame di conferma).
2. Concentrazione di emoglobina <5,0 mmol/L (<8,0 g/dL); WBC <2x109/L (2000/mm3); piastrine <75 x109/L (75 x103/mm3).
3. Bilirubina totale > 3 volte il limite superiore della norma (ULN).
4. Albumina sierica <3,0 g/dL a meno che il tempo di protrombina non rientri nell'intervallo normale.
5. Gravidanza, pianificazione di una gravidanza o allattamento.
6. Qualsiasi intervento chirurgico, radioembolizzazione, chemioembolizzazione, chemioterapia e ablazione con radiofrequenza nelle 12 settimane precedenti l'arruolamento nello studio.
7. Interferone, Everolimus (inibitori di mTOR) o altre terapie sistemiche nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento nello studio.
8. I pazienti con una storia di metastasi cerebrali devono essere sottoposti a una TC della testa con contrasto per documentare una malattia stabile prima dell'arruolamento nello studio.
9. Insufficienza cardiaca congestizia non controllata (NYHA II, III, IV).
10. Diabete mellito non controllato definito da una glicemia a digiuno > 2x ULN.
11. Qualsiasi partecipante in trattamento con Octreotide a breve durata d'azione, che non può essere interrotto per 12 ore prima e 24 ore dopo la somministrazione di Lutathera, o qualsiasi partecipante in trattamento con Octreotide LAR o Lanreotide Autogel, che non può essere interrotto per almeno 28 giorni prima della somministrazione somministrazione di Lutathera, a meno che la captazione del tumore osservata sulle lesioni target e non target ma misurabili mediante imaging PET con OctreoScan o Ga68 Dotatate durante il trattamento continuato con Octreotide LAR o Lanreotide Autogel sia almeno pari alla normale captazione epatica osservata mediante imaging planare (Kwekkeboom, Krenning et al.2009).
12. Pazienti con qualsiasi altra condizione medica, psichiatrica o chirurgica significativa, attualmente non controllata dal trattamento, che potrebbe interferire con il completamento dello studio.
13. Precedente radioterapia a fasci esterni su più del 25% del midollo osseo.
14. Incontinenza urinaria spontanea attuale.
15. Altri tumori maligni coesistenti noti, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma e del carcinoma in situ della cervice uterina, a meno che non siano trattati in modo definitivo e non sia dimostrata alcuna evidenza di recidiva per 5 anni.
16. Pazienti che non hanno fornito un ICF firmato per partecipare allo studio, ottenuto prima dell'inizio di qualsiasi attività correlata al protocollo.
17. Paziente con nota incompatibilità alle scansioni TC con contrasto IV a causa di reazione allergica o insufficienza renale. Se tali partecipanti potessero essere sottoposti a imaging senza l'uso di materiale di contrasto per TC (cioè, potessero tollerare le scansioni MRI), tali partecipanti non sarebbero esclusi.
18. I pazienti che hanno partecipato a qualsiasi studio clinico terapeutico/hanno ricevuto qualsiasi agente sperimentale negli ultimi 30 giorni sono esclusi dalla partecipazione a questo studio.
19. Pazienti con ipersensibilità a Lutathera (principio attivo o uno qualsiasi degli eccipienti).
20. Coinvolto nella pianificazione o nella conduzione di questo studio.
21. Riluttante o improbabile a conformarsi ai requisiti dello studio. Criteri di esclusione per i trattamenti successivi

1. I criteri di esclusione per il basale n. 1, 2, 3, 4 e 10 si applicano a tutti i trattamenti successivi, quando non è possibile escludere una relazione con i farmaci sperimentali o la tossicità corrispondente non si è risolta.

2. In relazione alla funzionalità renale, i partecipanti sono esclusi da un'ulteriore terapia anche in caso di aumento >40% della creatinina sierica rispetto al basale e con una concomitante diminuzione >40% della clearance della creatinina calcolata secondo il metodo Cockroft-Gault, eventualmente confermato dalla misurazione della clearance della creatinina (o GFR), se una relazione non può essere esclusa e la tossicità corrispondente non si è risolta.

3. Quando si verificano tali eventi legati ai criteri di esclusione, il partecipante posticiperà qualsiasi successivo trattamento di prova fino alla risoluzione dell'evento (normalizzazione o ritorno ai valori basali). Il partecipante rimane nello studio e continua l'osservazione con il tumore programmato e le valutazioni cliniche.

4. Tutti gli altri criteri di esclusione per l'ammissibilità all'iscrizione si applicano a tutti i trattamenti successivi.