卡博替尼和纳武单抗联合放射治疗治疗已扩散至大脑的肾细胞癌患者的研究

纳入标准：

1. 不可切除的晚期或转移性透明细胞或非透明细胞肾细胞癌；除嫌色肾细胞癌外，所有组织学均可接受

2. 存在脑转移，符合以下标准：

   1. 至少 1 个脑转移瘤任何尺寸≥0.5cm（需要颅内 RANO-BM 可测量疾病）
   2. SRS 是由放射肿瘤科医生进行治疗的
   3. 尚未计划对脑转移进行手术干预
3. 能够接受 MRI 大脑评估以制定放射计划。
4. 提供具有代表性的福尔马林固定、石蜡包埋的肿瘤标本或新鲜冷冻组织标本，以实现 RCC 的明确诊断，并附有相关的病理报告。 可以通过原发性肿瘤的手术切除或活检或转移性病变的活检或切除来收集标本。
5. 年龄≥18岁
6. 关键点≥80

7. 足够的血液学和终末器官功能，由首次研究治疗前 14 天内获得的以下实验室结果定义：

   1. ANC ≥ 1500 个细胞/μL（第 1 周期第 1 天前 2 周内无粒细胞集落刺激因子支持）
   2. 白细胞计数≥2500/μL
   3. 淋巴细胞计数≥500/μL
   4. 血小板计数 ≥100,000/μL（第 1 周期第 1 天前 2 周内未输血）
   5. 血红蛋白 ≥9.0 g/dL o 患者可以接受输血或接受红细胞生成治疗以满足此标准。

8. AST、ALT 和碱性磷酸酶 ≤ 2.5 x ULN，但以下情况除外：

   1. 有肝转移记录的患者：AST 和/或 ALT ≤ 5 x ULN
   2. 有肝或骨转移记录的患者：碱性磷酸酶 ≤ 5 x ULN
9. 血清胆红素 ≤ 1.5 x ULN
10. 血清胆红素水平≤ 3 x ULN 的已知吉尔伯特病患者可以入组。

11. INR 和 aPTT ≤ 1.5 x ULN

    A。 这仅适用于未接受抗凝治疗的患者；接受抗凝治疗的患者应保持稳定的剂量。

12. 肌酐 ≤ 1.5 x ULN 或根据机构标准测量计算出的肌酐清除率 ≥ 30mL/min
13. 对于未绝经后（闭经 12 个月）或未进行手术绝育（无卵巢和/或子宫）的女性：同意使用两种适当的避孕方法，包括至少一种每年失败率 ≥ 1% 的方法
14. 如果与先前治疗相关的任何≥1级毒性发生，患者必须已恢复至基线或≤1级，除非不良事件在临床上不显着或在需要时通过支持性药物稳定。

排除标准：

1. 既往接受卡博替尼治疗肾细胞癌

2. 在首次研究治疗剂量前 2 周内接受过任何小分子激酶抑制剂（包括研究性抑制剂）或 VEGF 靶向治疗

   o 选择 2 周的清除期是为了促进针对活动性脑转移目标人群的患者的快速入组和治疗。

3. 需要全脑放射治疗（WBRT）的患者。
4. 入组前 28 天内接受过任何脑部放射治疗
5. 由治疗放射肿瘤科医生或治疗研究者确定先前放射治疗未完全愈合

6. 诊断在免疫检查点封锁期间可能恶化的自身免疫性疾病，但以下情况除外：

   o 不需要免疫抑制治疗的 I 型糖尿病、白癜风、牛皮癣、甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进疾病均符合资格。

7. 任何活动性或疑似自身免疫性疾病，需要全身类固醇 > 10 mg 每日泼尼松（或等效物）或其他免疫抑制剂，但以下情况除外：

   • 那些预计不会再次发生的事件
   • 慢性生理性替代≤10mg泼尼松（或等效物）治疗肾上腺皮质功能不全
   • 用药前反应所需的类固醇
   • 允许局部使用类固醇（例如 鼻内、局部、吸入或局部类固醇注射，即关节内）
8. 无法控制的胸腔积液、心包积液或需要反复引流的腹水
9. 不受控制的高钙血症（≥ 1.5 mmol/L 离子钙或 Ca ≥ 12 mg/dL 或校正血清钙 ≥ ULN）或需要继续使用双膦酸盐治疗或狄诺塞麦的症状性高钙血症
10. 研究入组后 28 天内参与实验性药物研究
11. 孕妇及哺乳期妇女
12. 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏、过敏或其他超敏反应史

13. 严重心血管疾病，例如纽约心脏协会心脏病（II级或以上）、过去3个月内心肌梗塞、不稳定心律失常、不稳定心绞痛或EF < 50%

    o 患有已知冠状动脉疾病、充血性心力衰竭且不符合上述标准的患者必须采用稳定的医疗方案，该方案根据治疗医生的意见进行优化，并在适当的情况下咨询心脏病专家。

14. 尽管进行了最佳的抗高血压治疗，但高血压仍不受控制（收缩压>140毫米汞柱或舒张压>90毫米汞柱）
15. 首次研究治疗药物前 28 天内 QTcF > 500 毫秒

16. 在第 1 周期第 1 天之前 14 天内进行过重大外科手术或在研究过程中预计需要进行重大外科手术

    o 在接受第一剂研究治疗之前，患者必须完成大或小手术的伤口愈合

17. 第 1 周期第 1 天前 6 个月内有中风或短暂性脑缺血发作史
18. 第 1 周期第 1 天前 6 个月内患有严重血管疾病（例如需要手术修复的主动脉瘤或近期外周动脉血栓形成）

19. 出血素质或明显凝血障碍的证据（在没有抗凝治疗的情况下）

    o 在首次给予研究治疗前 12 周内出现临床显着的血尿、吐血或咯血>0.5 茶匙（2.5 毫升）红血或其他显着出血史。

20. 胃肠道梗阻的临床体征或症状或需要常规肠外补液、肠外营养或管饲
21. 腹腔穿刺术或最近的外科手术无法解释腹部游离空气的证据
22. 严重、不愈合或裂开的伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折
23. 与香豆素类药物、直接凝血酶抑制剂、Xa 因子抑制剂贝曲西班或血小板抑制剂同时抗凝。 允许使用其他抗凝剂。

24. 首次服用研究治疗药物前 6 个月内出现腹瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻或腹内脓肿。

    o 在第一剂研究治疗药物之前必须确认腹内脓肿完全愈合

25. 肺部空洞病变或已知的气管内或支气管内疾病表现
26. 病变侵入或包围主要血管
27. 无代偿性或症状性甲状腺功能减退症
28. 实体器官或同种异体干细胞移植史

29. 具有临床意义的活动性感染，包括 HIV、乙型肝炎、丙型肝炎、急性 COVID-19 感染或其他

    • 对于 HIV 感染患者，临床显着/排除特征包括：可检测到的病毒载量、CD4+ T 细胞计数 <300 个细胞/微升，或机会性感染史
    • 对于 HBV 感染患者，临床上显着/排除的特征包括：HBV 表面抗原阳性、通过聚合酶链反应 (PCR) 可检测到 HBV DNA。 既往患有 HBV 感染的患者（HBV 核心抗体阳性、PCR 检测不到 HBV DNA、HBV 表面抗原阴性）如果恩替卡韦或替诺福韦治疗已稳定，则有资格参加本研究
30. 无法吞咽药片
31. 先前发现对治疗成分过敏或超敏反应
32. 过去 3 年内需要抗癌定向治疗的恶性肿瘤。 例外情况包括那些被认为可以通过局部治疗治愈的癌症（例如癌症）。 基底细胞癌、鳞状细胞癌、乳腺癌、膀胱或子宫颈原位导管癌）或其他恶性潜能较低且不需要全身治疗的癌症（例如，乳腺癌）。 格里森等级 <6 前列腺腺癌）
33. 纳武单抗治疗不可行的患者（例如，出于经济原因）