Uno studio su cabozantinib e nivolumab con radioterapia per persone con carcinoma a cellule renali che si è diffuso al cervello

Criterio di inclusione:

1. RCC a cellule chiare o non chiare avanzato o metastatico non resecabile; tutte le istologie sono accettabili ad eccezione del RCC cromofobo

2. Sono presenti metastasi cerebrali che soddisfano i seguenti criteri:

   1. Almeno 1 metastasi cerebrale di dimensioni ≥ 0,5 cm in qualsiasi dimensione (è richiesta una malattia misurabile RANO-BM intracranica)
   2. La SRS è indicata per il radioterapista oncologo curante
   3. Non è previsto l'intervento chirurgico per le metastasi cerebrali
3. In grado di sottoporsi a valutazioni MRI cerebrali per la pianificazione delle radiazioni.
4. Disponibilità di un campione tumorale rappresentativo fissato in formalina e incluso in paraffina o di un campione di tessuto fresco congelato che consenta la diagnosi definitiva di RCC, accompagnato da un rapporto patologico associato. I campioni possono essere raccolti mediante resezione chirurgica o biopsia del tumore primario oppure mediante biopsia o resezione di una lesione metastatica.
5. Età ≥18 anni
6. KPS ≥ 80

7. Adeguata funzionalità ematologica e d'organo, definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio:

   1. ANC ≥ 1500 cellule/μL (senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti nelle 2 settimane precedenti il ​​Ciclo 1, Giorno 1)
   2. Conta WBC ≥ 2500/μL
   3. Conta dei linfociti ≥ 500/μL
   4. Conta piastrinica ≥ 100.000/μL (senza trasfusione nelle 2 settimane precedenti il ​​Ciclo 1, Giorno 1)
   5. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL o I pazienti possono essere trasfusi o ricevere un trattamento eritropoietico per soddisfare questo criterio.

8. AST, ALT e fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN, con le seguenti eccezioni:

   1. Pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e/o ALT ≤ 5 x ULN
   2. Pazienti con metastasi epatiche o ossee documentate: fosfatasi alcalina ≤ 5 x ULN
9. Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN
10. Possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che presentano livelli di bilirubina sierica ≤ 3 volte ULN.

11. INR e aPTT ≤ 1,5 x ULN

    UN. Ciò si applica solo ai pazienti che non ricevono terapia anticoagulante; i pazienti che ricevono terapia anticoagulante devono assumere una dose stabile.

12. Creatinina ≤ 1,5 x ULN o clearance calcolata della creatinina ≥ 30 ml/min mediante misurazione standard istituzionale
13. Per le donne che non sono in postmenopausa (12 mesi di amenorrea) o chirurgicamente sterili (assenza di ovaie e/o utero): accordo sull'uso di due metodi contraccettivi adeguati, incluso almeno un metodo con un tasso di fallimento ≥ 1% all'anno
14. Se si sono verificate tossicità di Grado ≥ 1 in relazione al trattamento precedente, i pazienti devono aver recuperato al basale o ≤ Grado 1 a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente insignificanti o stabili con farmaci di supporto, se necessari.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con cabozantinib per RCC

2. Ricezione di qualsiasi inibitore della chinasi a piccole molecole (incluso quello sperimentale) o terapia mirata al VEGF entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio

   o È stato selezionato un periodo di washout di 2 settimane per facilitare il rapido arruolamento e il trattamento dei pazienti nella popolazione target con metastasi cerebrali attive.

3. Pazienti che necessitano di radioterapia dell’intero cervello (WBRT).
4. Qualsiasi precedente radioterapia cerebrale entro 28 giorni prima dell'arruolamento
5. Guarigione incompleta da precedente radioterapia come determinato dal radioterapista curante o dallo sperimentatore curante

6. Diagnosi di una condizione autoimmune che può peggiorare durante il blocco del checkpoint immunitario, con le seguenti eccezioni:

   o Sono ammissibili il diabete di tipo I, la vitiligine, la psoriasi, le malattie ipo o ipertiroidee che non richiedono un trattamento immunosoppressivo.

7. Qualsiasi malattia autoimmune attiva o sospetta che richieda steroidi sistemici > 10 mg al giorno di prednisone (o equivalente) o altra immunosoppressione, ad eccezione di:

   • quelli che non si prevede si ripetano
   • Sostituzione fisiologica cronica di ≤10 mg di prednisone (o equivalente) per il trattamento dell'insufficienza surrenalica
   • Steroidi necessari per le reazioni pre-medicazione
   • È consentito l’uso locale di steroidi (ad es. iniezione intranasale, topica, per inalazione o iniezione locale di steroidi, cioè intra-articolare)
8. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti
9. Ipercalcemia non controllata (calcio ionizzato ≥ 1,5 mmol/l o Ca ≥ 12 mg/dl o calcio sierico corretto ≥ ULN) o ipercalcemia sintomatica che richiede l'uso continuato della terapia con bifosfonati o denosumab
10. Partecipazione a uno studio sperimentale sul farmaco entro 28 giorni dall'iscrizione allo studio
11. Donne in gravidanza e in allattamento
12. Storia di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o altre reazioni di ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione

13. Malattia cardiovascolare significativa, come malattia cardiaca della New York Heart Association (Classe II o superiore), infarto miocardico nei 3 mesi precedenti, aritmie instabili, angina instabile o FE < 50%

    o I pazienti con malattia coronarica nota e insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfano i criteri di cui sopra devono seguire un regime medico stabile ottimizzato secondo il parere del medico curante, in consultazione con un cardiologo, se appropriato.

14. Ipertensione non controllata (>140 mmHg sistolica o >90 mmHg diastolica) nonostante un trattamento antipertensivo ottimale
15. QTcF > 500 msec entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio

16. Intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1 o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso dello studio

    o I pazienti devono aver completato la guarigione della ferita da un intervento chirurgico maggiore o minore prima della prima dose del trattamento in studio

17. Anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti il ​​Ciclo 1, Giorno 1
18. Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) entro 6 mesi prima del Ciclo 1, Giorno 1

19. Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa (in assenza di terapia anticoagulante)

    o Ematuria, ematemesi o emottisi clinicamente significative di >0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso o altra storia di sanguinamento significativo entro 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.

20. Segni o sintomi clinici di ostruzione gastrointestinale o necessità di idratazione parenterale di routine, nutrizione parenterale o alimentazione tramite sonda
21. Evidenza di aria libera addominale non spiegata da paracentesi o recente procedura chirurgica
22. Ferita grave, che non guarisce o deiscente, ulcera attiva o frattura ossea non trattata
23. Anticoagulazione concomitante con agenti cumarinici, inibitori diretti della trombina, betrixaban inibitore del fattore Xa o inibitori piastrinici. Sono ammessi altri anticoagulanti.

24. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.

    o La completa guarigione dell'ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della prima dose del trattamento in studio

25. Lesioni polmonari cavitanti o manifestazione nota di malattia endotracheale o endobronchiale
26. Lesioni che invadono o inglobano i vasi sanguigni principali
27. Ipotiroidismo non compensato o sintomatico
28. Anamnesi di trapianto di organo solido o di cellule staminali allogeniche

29. Infezione attiva clinicamente significativa tra cui HIV, epatite B, epatite C, infezione acuta da COVID-19 o altro

    • Per i pazienti con infezione da HIV, le caratteristiche clinicamente significative/esclusive includono: carica virale rilevabile, conta delle cellule T CD4+ <300 cellule/microL o storia di infezione opportunistica
    • Per i pazienti con infezione da HBV, le caratteristiche clinicamente significative/esclusive includono: positività all'antigene di superficie dell'HBV, DNA dell'HBV rilevabile mediante reazione a catena della polimerasi (PCR). I pazienti con precedente infezione da HBV (HBV core Ab positivi, HBV DNA non rilevabile mediante PCR, antigene di superficie HBV negativo) sono idonei per lo studio se sono già stabili con entecavir o tenofovir
30. Impossibilità di deglutire le compresse
31. Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti del trattamento
32. Tumori maligni che richiedono una terapia diretta antitumorale negli ultimi 3 anni. Le eccezioni includono quei tumori che sono considerati curabili con la terapia locale (ad es. Carcinoma basocellulare, carcinoma a cellule squamose, carcinoma duttale in situ della mammella, della vescica o della cervice) o altri tumori che hanno un basso potenziale maligno e non richiedono terapia sistemica (ad es. Adenocarcinoma prostatico di grado Gleason <6)
33. Pazienti in cui il trattamento con nivolumab non è altrimenti fattibile (ad esempio, per motivi finanziari)